本发明属于医药技术和有机合成技术领域，具体涉及一种抗癫痫和抗帕金森病药物唑尼沙胺的绿色环保合成方法。
背景技术：
唑尼沙胺(Zonisamide)的化学名为1,2-苯并异噁唑-3-甲烷磺酰胺，是大日本制药公司研制开发的新型广谱抗癫痫药物，1989年以商品名Zonegran在日本首次获准上市，2000年在美国上市，临床用于癫痫大发作、小发作、局限性发作、癫痫持续状态及精神运动性发作的治疗，副作用小。2009年1月获准大日本住友制药的唑尼沙胺片新的适应证，用于治疗其它抗帕金森病药物不能控制症状的进行性帕金森氏病患者。在临床实践中发现，唑尼沙胺治疗帕金森氏病患者惊厥发作时不仅能使惊厥发作现象消失，而且他们的帕金森氏病症状也同时获得了缓解。
唑尼沙胺除了在治疗癫痫和抗帕金森病得到广泛应用外，还具有减肥、治疗神经性疼痛和治疗或预防或诊断阻塞性睡眠呼吸暂停等功效。如WO2003097046介绍，唑尼沙胺与安非他酮的组合治疗具有非常好的减肥功效。WO2003092682介绍，单独使用唑尼沙胺进行治疗也具有肥胖作用。WO2006077362还介绍，唑尼沙胺能用于治疗或预防或诊断阻塞性睡眠呼吸暂停，阻塞性睡眠呼吸暂停包括打鼾、睡眠性呼吸性暂停和睡眠障碍性呼吸的其它形式。US4689350专利介绍，唑尼沙胺还是治疗神经性疼痛的药物。
目前唑尼沙胺的化学合成技术都是以中间体1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠盐或其铵盐起始原料，先制得1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸酰氯，然后与氨反应来合成唑尼沙胺。如式一所示。
GB2025931和US2006009644专利介绍了一种以1,2-苯并异噁唑-3-乙酸为起始原料，经溴代、酸性条件下脱羧得到3-溴甲基-1,2-苯并异噁唑，再与亚硫酸钠反应生成1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠，然后与三氯氧磷反应生成1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酰氯，最后与氨水反应生成唑尼沙胺，该路线是合成唑尼沙胺的经典路线。但由于中间体1,2-苯并异噁唑-3-甲基溴代物(Ⅴ)是一种非常强的催泪物质，因此不利于工业化大生产，如式二所示。
还有，这条合成路线使用了剧毒的三氯氧磷来制备中间体酰氯Ⅶ及高腐蚀性的溴素来制备中间体Ⅳ制，这会给规模化工业生产带来许多不利因素，如影响工人健康、对设备和车间的防腐等。且收率也只有30-35％。
为了解决中间体1,2-苯并异噁唑-3-甲基溴代物(Ⅴ)给工业生产带来的困惑，1、WO2003020708公开了一种以1,2-苯并异噁唑-3-乙酸和乙酸酐和硫酸反应原料在乙酸乙酯中进行磺化反应生成1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠，如式三所示；2、US2006084814公开了一种以1,2-苯并异噁唑-3-乙酸与氯磺酸为反应原料在二氧六环溶剂中进行磺化反应生成1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠的方法，如式四所示。通常对酸酸、磺酸及其盐进行酰氯化所采用的试剂有三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、草酰氯等。
同样，为了解决以前专利的不足，规避危险试剂如溴素、氯磺酸、浓硫，世界专利WO2005030738公开了一种以水杨酸甲酯为起始原料来制备中间体1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠和唑尼沙胺全新的合成方法，该方法所需起始原料便宜、商业易得，但还是使用了不安全试剂如氢化钠、甲磺酰氯、三氯氧磷等。如式五所示。
为了解决在制备唑尼沙胺磺酰氯(Ⅶ)时使用剧毒试剂三氯氧磷带来的风险，世界专利WO2003072552公开了一种在二甲基甲酰胺即DMF催化下用二氯亚砜完成1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠酰氯化合成的方法，该方法对于改善唑尼沙胺的生产环境和降低对人体健康的危害具体重要意义，但仍有许多不足之处：1、使用二氯亚砜会带来大量的废气和废酸如氯化氢和二氧化硫、盐酸和亚硫酸；2、由于大量的废酸存在，给下一步酰胺化带来诸多困难如大量的无机铵盐产生给搅拌、过滤等操作带来不便；3、有强烈刺激气味和腐蚀性势必对设备和生产安全提出高要求。
由于唑尼沙胺的市场需越来越大，因此、研发出一条绿色环保、安全可靠、价廉物美能进行大生产的工艺具有重大意义。
固体光气也叫三光气，化学名为二(三氯甲基)碳酸酯，CAS＝32315-10-9，熔沸点高，挥发性低，毒性低即使在沸点也公有少量分解，在工业上仅把它当一般毒性物质处理，因此运输储存安全、使有方便、价格相当便宜，目前在医药、农药、高分子材料正得到广泛应用。
技术实现要素：
基于此，为了克服上述现有技术的缺陷，本发明提供了一种新的唑尼沙胺的合成方法。
为了实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：
一种唑尼沙胺的绿色环保合成方法，包括以下步骤：
1)、1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠/铵或其酸加入至甲苯中，加热回流至反应体系水份小于0.1％，然后降温到10-35℃，加入固体光气和催化剂，完毕、升温到0-60℃，搅拌反应3-5小时后，结束反应；所述甲苯与1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠/铵或其酸的重量比为2～15：1；所述固体光气与1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠/铵或其酸的摩尔比为0.15～1：1；所述催化剂与固体光气的重量比为0.1～1：1；
2)、真空抽气0.5-1.0小时以除去多余的未反应的光气，然后控制温度在10-15℃下通入无水氨气至pH＝9-10，同温反应1小时后再测pH，维持pH＝9-10；
3)、在10-15℃下离心出固体，并用甲苯淋洗固体，固体加入一定量水在20-25℃下搅拌1-2小时，离心、干燥，将干燥后的固体用6-8倍量的甲醇进行重结晶，即得唑尼沙胺结晶。
在其中一些实施例中，步骤1)中所述甲苯与1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠/铵或其酸的重量比为4～10：1。
在其中一些实施例中，所述甲苯与1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠/铵或其酸的重量比为6～8：1。
在其中一些实施例中，步骤1)中所述固体光气与1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠/铵或其酸的摩尔比为0.3～0.5：1。
在其中一些实施例中，所述固体光气与1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠/铵或其酸的摩尔比为0.35～0.4：1。
在其中一些实施例中，步骤1)中催化剂与固体光气的重量比为0.15～0.6：1。
在其中一些实施例中，所述催化剂与固体光气的重量比为0.2～0.3：1。
在其中一些实施例中，步骤1)中所述催化剂为吡啶、三乙胺、二甲基甲酰胺DMF、二甲基乙酰胺，4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。
在其中一些实施例中，所述催化剂为吡啶、三乙胺、二甲基甲酰胺中的一种或几种。
在其中一些实施例中，所述催化剂为二甲基甲酰胺。
本发明的唑尼沙胺的合成方法是将1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠/铵或其酸进行酰氯化的绿色环保方法，具体是利用三光气即固体光气在催化剂催化下一步操作(即一锅法)将1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠/铵或其酸氯化成酰氯以达到绿化环保制备唑尼沙胺的目的。固体光气也叫三光气，化学名为二(三氯甲基)碳酸酯，CAS＝32315-10-9，熔沸点高，挥发性低，毒性低即使在沸点也公有少量分解，在工业上仅把它当一般毒性物质处理，因此运输储存安全、使有方便、价格相当便宜，目前在医药、农药、高分子材料正得到广泛应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的唑尼沙胺的合成方法安全可靠、绿色环保，原料易得、收率高、成本低、后处理简单，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步叙述本发明，本发明未述及之处适用于现有技术。下面给出本发明的具体实施例，但实施例仅是为了进一步详细叙述本发明，并不限制本发明的权利要求。
以下实施例中所使用的原料，均来源于市售。
以下实施例中的唑尼沙胺的制备方法反应式如下：
实施例1一种唑尼沙胺的绿色环保合成方法
本实施例的唑尼沙胺的绿色环保合成方法合成反应式如下，包括以下步骤：
1)、在带有温度计、机械搅拌和回流分水器的三口瓶中加入235.20克(1.0MOL)1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠和1500克甲苯，加热回流分水2小时后，取样检测反应液水份，当反应液水份小于0.1％后，将反应液降温到25-30℃，加入固体光气105克(0.354MOL)和25克DMF，完毕、升温到35℃并在此温度下搅拌反应4小时后，当1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠原料剩余小于1.0％后，结束反应；
2)、真空抽气0.5小时以除去多余的未反应的光气，然后控制温度在10-15℃下通入无水氨气，当pH＝9-10时结束通氨气，同温反应1小时后再测pH，维持pH＝9-10，否则补加氨气；
3)、在10-15℃下离心出固体，并用200克甲苯淋洗固体，湿固体加入600克水在20-25℃下搅拌1小时，离心、干燥后得粗品唑尼沙胺250.5克(HPLC纯度为96.70％)，将干燥后的固体用1500克甲醇进行重结晶，得到合格的唑尼沙胺结晶178.80克，纯度大于99.63％，最大单杂为0.05％，两步总收率为84.30％。
1H-NMR：(400MHZ，DMSO-d6)：4.86(s，2H,)，7.32(s，2H,)，7.54(m，1H)，7.77(m，1H)，7.87(d，1H)，7.98(d，1H)。
实施例2一种唑尼沙胺的绿色环保合成方法
本实施例的唑尼沙胺的绿色环保合成方法合成反应式如下，包括以下步骤：
1)、在带有温度计、机械搅拌和回流分水器的三口瓶中加入228.20克(1.0MOL)1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸铵和1500克甲苯，加热回流分水2小时后，取样检测反应液水份，当反应液水份小于0.1％后，将反应液降温到25-30℃，加入固体光气105克(0.354MOL)和25克DMF，完毕、升温到35℃并在此温度下搅拌反应4小时后，当1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠原料剩余小于1.0％后，结束反应；
2)、真空抽气0.5小时以除去多余的未反应的光气，然后控制温度在10-15℃下通入无水氨气，当pH＝9-10时结束通氨气，同温反应1小时后再测pH，维持pH＝9-10，否则补加氨气；
3)、在10-15℃下离心出固体，并用200克甲苯淋洗固体，湿固体加入600克水在20-25℃下搅拌1小时，离心、干燥后得粗品唑尼沙胺265.5克(HPLC纯度为97.80％)，将干燥后的固体用1500克甲醇进行重结晶，得到合格的唑尼沙胺结晶180.70克，纯度大于99.73％，最大单杂为0.04％，两步总收率为85.0％。
1H-NMR：(400MHZ，DMSO-d6)：4.86(s，2H,)，7.32(s，2H,)，7.54(m，1H)，7.77(m，1H)，7.87(d，1H)，7.98(d，1H)。
实施例3一种唑尼沙胺的绿色环保合成方法
本实施例的唑尼沙胺的绿色环保合成方法合成反应式如下，包括以下步骤：
1)、在带有温度计、机械搅拌和回流分水器的三口瓶中加入235.20克(1.0MOL)1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠和1500克甲苯，加热回流分水2小时后，取样检测反应液水份，当反应液水份小于0.1％后，将反应液降温到25-30℃，加入固体光气105克(0.354MOL)和25克三乙胺，完毕、升温到35℃并在此温度下搅拌反应4小时后，当1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠原料剩余小于1.0％后，结束反应；
2)、真空抽气0.5小时以除去多余的未反应的光气，然后控制温度在10-15℃下通入无水氨气，当pH＝9-10时结束通氨气，同温反应1小时后再测pH，维持pH＝9-10，否则补加氨气；
3)、在10-15℃下离心出固体，并用200克甲苯淋洗固体，湿固体加入600克水在20-25℃下搅拌1小时，离心、干燥后得粗品唑尼沙胺240.3克(HPLC纯度为94.60％)，将干燥后的固体用1500克甲醇进行重结晶，得到合格的唑尼沙胺结晶170.40克，纯度大于99.60％，最大单杂为0.06％，两步总收率为80.30％。
1H-NMR：(400MHZ，DMSO-d6)：4.86(s，2H,)，7.32(s，2H,)，7.54(m，1H)，7.77(m，1H)，7.87(d，1H)，7.98(d，1H)。
实施例4一种唑尼沙胺的绿色环保合成方法
本实施例的唑尼沙胺的绿色环保合成方法合成反应式如下，包括以下步骤：
1)、在带有温度计、机械搅拌和回流分水器的三口瓶中加入235.20克(1.0MOL)1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠和1500克甲苯，加热回流分水2小时后，取样检测反应液水份，当反应液水份小于0.1％后，将反应液降温到25-30℃，加入固体光气119.0克(0.40MOL)和25克DMF，完毕、升温到35℃并在此温度下搅拌反应4小时后，当1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠原料剩余小于1.0％后，结束反应；
2)、真空抽气0.5小时以除去多余的未反应的光气，然后控制温度在10-15℃下通入无水氨气，当pH＝9-10时结束通氨气，同温反应1小时后再测pH，维持pH＝9-10，否则补加氨气；
3)、在10-15℃下离心出固体，并用200克甲苯淋洗固体，湿固体加入600克水在20-25℃下搅拌1小时，离心、干燥后得粗品唑尼沙胺240.3克(HPLC纯度为94.60％)，将干燥后的固体用1500克甲醇进行重结晶，得到合格的唑尼沙胺结晶181.40克，纯度大于99.70％，最大单杂为0.04％，两步总收率为85.50％。
1H-NMR：(400MHZ，DMSO-d6)：4.86(s，2H,)，7.32(s，2H,)，7.54(m，1H)，7.77(m，1H)，7.87(d，1H)，7.98(d，1H)。
实施例5一种唑尼沙胺的绿色环保合成方法
本实施例的唑尼沙胺的绿色环保合成方法合成反应式如下，包括以下步骤：
1)、在带有温度计、机械搅拌和回流分水器的三口瓶中加入235.20克(1.0MOL)1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠和1500克甲苯，加热回流分水2小时后，取样检测反应液水份，当反应液水份小于0.1％后，将反应液降温到25-30℃，加入固体光气178.0克(0.60MOL)和25克DMF，完毕、升温到35℃并在此温度下搅拌反应4小时后，当1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠原料剩余小于1.0％后，结束反应；
2)、真空抽气0.5小时以除去多余的未反应的光气，然后控制温度在10-15℃下通入无水氨气，当pH＝9-10时结束通氨气，同温反应1小时后再测pH，维持pH＝9-10，否则补加氨气；
3)、在10-15℃下离心出固体，并用200克甲苯淋洗固体，湿固体加入600克水在20-25℃下搅拌1小时，离心、干燥后得粗品唑尼沙胺240.3克(HPLC纯度为94.60％)，将干燥后的固体用1500克甲醇进行重结晶，得到合格的唑尼沙胺结晶168.50克，纯度大于99.46％，最大单杂为0.08％，两步总收率为79.40％。
1H-NMR：(400MHZ，DMSO-d6)：4.86(s，2H,)，7.32(s，2H,)，7.54(m，1H)，7.77(m，1H)，7.87(d，1H)，7.98(d，1H)。
实施例6一种唑尼沙胺的绿色环保合成方法
本实施例的唑尼沙胺的绿色环保合成方法合成反应式如下，包括以下步骤：
1)、在带有温度计、机械搅拌和回流分水器的三口瓶中加入235.20克(1.0MOL)1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠和1500克甲苯，加热回流分水2小时后，取样检测反应液水份，当反应液水份小于0.1％后，将反应液降温到25-30℃，加入固体光气75.0克(0.253MOL)和25克DMF，完毕、升温到35℃并在此温度下搅拌反应4小时后，当1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠原料剩余小于1.0％后，结束反应；
2)、真空抽气0.5小时以除去多余的未反应的光气，然后控制温度在10-15℃下通入无水氨气，当pH＝9-10时结束通氨气，同温反应1小时后再测pH，维持pH＝9-10，否则补加氨气；
3)、在10-15℃下离心出固体，并用200克甲苯淋洗固体，湿固体加入600克水在20-25℃下搅拌1小时，离心、干燥后得粗品唑尼沙胺240.3克(HPLC纯度为94.60％)，将干燥后的固体用1500克甲醇进行重结晶，得到合格的唑尼沙胺结晶108.60克，纯度大于99.26％，最大单杂为0.06％，两步总收率为51.20％。
1H-NMR：(400MHZ，DMSO-d6)：4.86(s，2H,)，7.32(s，2H,)，7.54(m，1H)，7.77(m，1H)，7.87(d，1H)，7.98(d，1H)。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。