本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种艾乐替尼中间体的制备方法。
背景技术：
新型间变性淋巴瘤激酶(alk)抑制剂艾乐替尼(alectinib)的化学名为9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5h-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其化学结构式为：
艾乐替尼是罗氏制药公司的分公司chugaipharmaceutical发明的创新药物，已经获得了美国fda突破性治疗药物资格认定，加速审批作为口服抗肺癌新药，用于治疗alk基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(nsclc)，或对克里唑替尼耐受的患者的治疗。
专利us20130143877和wo2012023597a1公开的一种制备艾乐替尼的合成路线：以7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮为起始原料，通过双甲基化和溴化反应，然后与苯肼的fischer吲哚合成法进行环合反应，接着经过氧化引入11-羰基，再通过甲氧基水解得到的羟基进行三氟甲磺酸酯化，与4-(4-哌啶基)吗啉缩合，最后9-溴基被乙炔基取代，再经还原反应得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：
由于整个合成路线步骤较长，操作繁琐，成本较高，不利于放大生产和产业化推广。
专利us20120083488公开的艾乐替尼的合成路线，以丙二酸单叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯为起始原料，经过缩合、环合、与4-(4-哌啶基)吗啉的缩合，最后环合，得到艾乐替尼，工艺路线如下所示：
专利cn104402862a公开的艾乐替尼的合成路线如下所示，其中需要用到吲哚母核化合物作为起始物原料：
以上两组合成路线的起始原料均比较昂贵，不易获得，因而需要合成制备；由于两组合成路线的中间体产物和最终产品含杂质和副产物较多，因而纯化需要使用大量溶剂，操作繁琐，收率较低，不利于产业化生产推广，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产的艾乐替尼的合成方法。
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本申请人曾提出过一份专利申请，该专利申请公开了一种艾乐替尼的合成方法(申请号201610206224.7)，其中涉及的关键中间体是1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，其工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产，公开的合成路线为：
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种艾乐替尼中间体的制备方法。所述艾乐替尼中间体的化学名称为1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，化学结构式如式(i)所示：
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
所述艾乐替尼中间体的制备方法包括如下步骤：
(1)制备6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮：将6-溴-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮在用于硼酸化反应的溶剂中，先与正丁基锂反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，得到7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸，再将7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸和溴乙烷在金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂和水构成的体系中进行催化偶联反应，得到6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮，反应式为：
(2)制备6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮在氢溴酸水溶液中进行水解反应，得到6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮，反应式为：
(3)制备6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯：将6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯，反应式为：
(4)制备6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，反应式为：
(5)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：将6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，反应式为：
优选地，步骤(1)所述的用于硼酸化反应的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述的有机硼试剂为联硼酸频那醇酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯；所述的金属催化剂为四(三苯基磷)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或二(三苯基膦)二氯化钯；所述的无机盐为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氯化锂、溴化钠、溴化钾、醋酸钾、碘化钾或氯化钾；所述的用于催化偶联反应的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，6-溴-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮、正丁基锂、有机硼试剂、溴乙烷、金属催化剂、无机盐之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.3)∶(1.25～1.75)∶(0.9～1.1)∶(0.045～0.075)∶(1.45～2.00)，用于硼酸化反应的溶剂、用于催化偶联反应的溶剂、水为反应的媒介、不参与反应，不需限定其与反应物和试剂的摩尔比例。
优选地，步骤(2)所述氢溴酸水溶液的质量百分比浓度为48％，其中，6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮和氢溴酸水溶液的摩尔比为1.0∶(5.0～15.0)。
优选地，步骤(3)所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、2,6-二甲基吡啶或n-甲基吗啉；其中，6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮、三氟甲基磺酸酐、缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.2～1.5)∶(1.5～2.5)。
优选地，步骤(4)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；其中，6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯、4-(4-哌啶基)吗啉、缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.0～3.0)，溶剂为反应的媒介、不参与反应，不需限定其与反应物和试剂的摩尔比例。
优选地，步骤(5)所述的碱试剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或异丙醇钠；所述的溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；其中，6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮、碘甲烷、碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.8～3.0)∶(1.8～3.0)，溶剂为反应的媒介、不参与反应，不需限定其与反应物和试剂的摩尔比例。
优选地，步骤(1)所述的硼酸化反应的温度为-78℃，然后20～25℃，反应时间为1～3小时；所述的催化偶联反应的温度为90～120℃，反应时间为12～24小时；步骤(2)所述的所述的水解反应的温度为95～105℃，反应时间为20～30小时；步骤(3)所述的三氟甲磺酸酯化反应的温度为-5～25℃，反应时间为0.5～3小时；步骤(4)所述的取代反应的温度为90～110℃，反应时间为6～18小时；步骤(5)所述的双甲基化反应的温度为60～80℃，反应时间为2～6小时。
本发明提供的技术方案具有以下技术效果：其一，由于各步反应完成之后只作常规性的后处理和纯化而不需要层析柱纯化，杂质较少、可控，可直接进行下一步反应，因此简化了操作，同时每一步都能获得较高的收率；其二，本发明的工艺路线起始原料和所用的试剂易得，合成反应的技术方案合理，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产；其三，由于在制备过程中不会产生污染物，因而可以体现绿色环保效果。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步阐述，显然，本发明的保护范围并不限于实施例，本领域技术人员所做的本发明的其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
a)制备6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮：
6-溴-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮(10.0g,39.2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(40ml)，冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(47.0mmol)的thf溶液(40ml)，反应混合物-78℃搅拌反应2小时，缓慢加入联硼酸频那醇酯(15.0g,59.1mmol)，反应混合物-78℃搅拌反应1小时，自然升至20℃搅拌10小时，缓慢加入甲醇(16ml)，反应液旋蒸浓缩至干，得到7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸，加入溴乙烷(4.0g,36.7mmol)、四(三苯基磷)钯(2.2g,1.9mmol)、碳酸钾(8.0g,57.9mmol)、n,n-二甲基甲酰胺(40ml)和水(25ml)，反应混合物加热至95℃反应14小时，tlc点板确定反应完毕，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(6.4g)，收率80％。
b)制备6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮(3.0g,14.7mmol)和质量百分比浓度48％氢溴酸水溶液(21.8g,129.3mmol)加入反应瓶中，反应混合物加入至100℃，回流搅拌反应24小时，tlc点板确定反应完毕，反应液降至0-5℃，缓慢加入50％氢氧化钠溶液调节ph值为2，在0-5℃下析晶3h，过滤，滤饼用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(2.7g)，收率97％。
c)制备6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯：
6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮(2.5g,13.1mmol)溶于三乙胺(2.7g,26.3mmol)，缓慢滴加三氟甲基磺酸酐(4.8g,17.0mmol)，20℃搅拌反应2小时，tlc点板确定反应完毕，经过后处理和纯化，得到6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯，浅黄色固体(3.5g)，收率83％。
d)制备6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯(3.5g,10.9mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)，加入4-(4-哌啶基)吗啉(3.7g,21.7mmol)、甲醇钠(1.5g,27.8mmol)，反应混合物100℃搅拌反应8小时，tlc点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入水(4ml)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，得6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，白色固体(3.4g)，收率91％。
e)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮(3.4g,9.9mmol)溶于甲醇(10ml)，缓慢加入甲醇钠(1.1g,20.4mmol)，冷却至-10℃左右，滴加碘甲烷(2.8g,19.7mmol)，反应混合物65℃搅拌反应4小时，tlc点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入稀盐酸调节至中性，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(3.1g)，收率85％。
实施例2
a)制备6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮：
6-溴-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮(10.0g,39.2mmol)溶于四氢呋喃(40ml)，冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(50.5mmol)的thf溶液(40ml)，反应混合物-78℃搅拌反应1.5小时，缓慢加入硼酸三甲酯(6.8g,65.4mmol)，反应混合物-78℃搅拌反应1小时，自然升至20℃搅拌10小时，缓慢加入甲醇(15ml)，反应液旋蒸浓缩至干，得到7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸，加入溴乙烷(4.5g,41.3mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.0g,2.9mmol)、碳酸钠(8.3g,78.3mmol)、n,n-二甲基甲酰胺(45ml)和水(30ml)，反应混合物加热至100℃反应24小时，tlc点板确定反应完毕，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(6.8g)，收率85％。
b)制备6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮(3.0g,14.7mmol)和质量百分比浓度48％氢溴酸水溶液(33.7g,199.9mmol)加入反应瓶中，反应混合物加入至105℃，回流搅拌反应20小时，tlc点板确定反应完毕，反应液降至0-5℃，缓慢加入50％氢氧化钠溶液调节ph值为2，在0-5℃下析晶4h，过滤，滤饼用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(2.6g)，收率93％。
c)制备6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯：
6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮(2.5g,13.1mmol)溶于n,n-二异丙基乙胺(4.2g,32.5mmol)，缓慢滴加三氟甲基磺酸酐(5.5g,19.5mmol)，25℃搅拌反应1小时，tlc点板确定反应完毕，经过后处理和纯化，得到6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯，浅黄色固体(3.6g)，收率85％。
d)制备6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯(3.5g,10.9mmol)溶于甲苯(12ml)，加入4-(4-哌啶基)吗啉(5.0g,29.4mmol)、乙醇钠(2.2g,32.3mmol)，反应混合物110℃搅拌反应6小时，tlc点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入水(5ml)，冷却至-10℃析晶4小时，过滤，得6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，白色固体(3.4g)，收率91％。
e)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮(3.4g,9.9mmol)溶于乙醇(15ml)，缓慢加入乙醇钠(2.0g,29.4mmol)，冷却至-10℃左右，滴加碘甲烷(4.1g,28.9mmol)，反应混合物60℃搅拌反应6小时，tlc点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入稀盐酸调节至中性，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(3.0g)，收率82％。
实施例3
a)制备6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮：
6-溴-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮(10.0g,39.2mmol)溶于甲苯(50ml)，冷却至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(43.3mmol)的thf溶液(40ml)，反应混合物-78℃搅拌反应1小时，缓慢加入硼酸三异丙酯(9.3g,49.4mmol)，反应混合物-78℃搅拌反应1小时，自然升至20℃搅拌12小时，缓慢加入甲醇(15ml)，反应液旋蒸浓缩至干，得到7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸，加入溴乙烷(4.3g,39.5mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(1.3g,1.9mmol)、氯化锂(2.5g,59.0mmol)、n,n-二甲基甲酰胺(40ml)和水(30ml)，反应混合物加热至95℃反应14小时，tlc点板确定反应完毕，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(6.8g)，收率85％。
b)制备6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮(3.0g,14.7mmol)和质量百分比浓度48％氢溴酸水溶液(13.6g,80.7mmol)加入反应瓶中，反应混合物加入至95℃，回流搅拌反应30小时，tlc点板确定反应完毕，反应液降至0-5℃，缓慢加入50％氢氧化钠溶液调节ph值为2-3，在0-5℃下析晶5h，过滤，滤饼用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(2.5g)，收率89％。
c)制备6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯：
6-乙基-7-羟基-3,4-二氢-2-萘酮(2.5g,13.1mmol)溶于吡啶(1.6g,20.2mmol)，缓慢滴加三氟甲基磺酸酐(4.5g,16.0mmol)，0℃搅拌反应3小时，tlc点板确定反应完毕，经过后处理和纯化，得到6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯，浅黄色固体(3.5g)，收率83％。
d)制备6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-1,2,3,4-四氢-2-氧代-7-萘基三氟甲磺酸酯(3.5g,10.9mmol)溶于1,4-二氧六环(15ml)，加入4-(4-哌啶基)吗啉(3.4g,20.0mmol)、叔丁醇钠(2.1g,21.9mmol)，反应混合物90℃搅拌反应18小时，tlc点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入水(5ml)，冷却至-10℃析晶4小时，过滤，得6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，白色固体(3.4g)，收率91％。
e)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮：
6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮(3.4g,9.9mmol)溶于异丙醇(15ml)，缓慢加入异丙醇钠(1.5g,18.3mmol)，冷却至-10℃左右，滴加碘甲烷(2.6g,18.3mmol)，反应混合物80℃搅拌反应2小时，tlc点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入稀盐酸调节至中性，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮，类白色固体(3.2g)，收率87％。