本发明属于化学药物合成技术领域，涉及(z)-3-(((4-(n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-6-羧酸甲酯乙磺酸盐的制备方法。
背景技术：
尼达尼布是三重酪氨酸激酶抑制剂及生长因子拮抗药，属于羟吲哚衍生物，同时阻断血管内皮生长因子受体(vegfr1-3)、血小板源性生长因子受体(pdgfrα和β)和成纤维细胞生长因子受体(fgfr1-3),用于治疗特发性肺纤维化(ipf)，是首个可使ipf患者肺功能衰竭缓解50％的靶向治疗药物。
尼达尼布乙磺酸(nintedanibesylate)属于半水结晶化合物，结构式为：
pct专利wo2012068441a2中提到制备尼达尼布的工艺路线如下：
该工艺是以2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯为起始原料经过取代、缩合、脱保护、还原等步骤制备尼达尼布；合成过程中不仅多次使用酰氯而且需要金属催化剂且合成步骤长，缩合过程中反应温度高，温度低则反应时间长。
专利cn200880119069.9的制备工艺与上述方法类似，而且上述两种方法均无报道尼达尼布乙磺酸的相关质量。
技术实现要素：
针对现有技术中上述制备方法的不足，本发明的目的在于提供一种改进的尼达尼布乙磺酸盐的合成制备方法，该方法步骤短，易处理，无需精制便获得高质量尼达尼布乙磺酸盐结晶产物。
本发明提供的技术方案如下：
改进后的尼达尼布乙磺酸盐的制备方法如下：
步骤一：化合物a(2-氧化吲哚-6-羧酸甲酯)在105-110℃与醋酐反应1h；自然降温至70-110℃加入原苯甲酸三乙酯保温搅拌5-10h；反应结束减压蒸馏除去过量醋酐，残留物加入逼晶溶剂常温打浆2次，抽滤烘干，即得化合物c。
步骤二：在氮气保护体系下，上述化合物c与原料化合物d(n-(4-氨基苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺)在反应溶剂(甲醇)中搅拌加热至回流(回流温度为65-67℃)，经缩合得化合物e(过渡产物)，在该反应溶剂(甲醇)中化合物e可自行脱保护得尼达尼布f，进而实现无需单独对化合物e脱保护操作。
步骤三：在氮气保护下，上述化合物f与成盐溶剂(甲醇)混合后搅拌，升温至40-50℃，与加入的乙基磺酸溶液成盐，溶清后加入活性炭回流脱色，过滤后的滤液加热溶清，再冷却析晶制得尼达尼布乙磺酸盐g。
进一步地，在步骤一中：原料投放比例(质量比)如下：化合物a:醋酐：原苯甲酸三乙酯为1:1:2.5-1:1:5.7，优选的是1:1:3.37。第一阶段上保护乙酰基反应的温度为105-110℃，时间控制在1h；第二阶段取代反应的温度控制70-110℃，优选78-82℃左右；时间5-10h，优选7-8h。反应结束逼晶溶剂从环己烷、石油醚和甲基叔丁基醚等中选择，优选甲基叔丁基醚。
进一步地，在步骤二中：化合物c与原料d的投放比例(摩尔比)＝1:1-1:1.05，优选的是1:1.02。反应溶剂可选用dmf、乙腈、甲醇、1，4-二氧六环或无水乙醇，优选甲醇，可直接将化合物c和d的缩合产物由e形成f，反应溶剂甲醇的用量为8-10v(即总投料量的体积，例如投1g物料，甲醇用8-10ml)。此外，添加无机碱有助于脱保护，无机碱可以选用碳酸钠、碳酸钾、氨水或三乙胺，优选氨水，氨水的用量为投料量总重量的10％。
进一步地，在步骤三中：成盐溶剂从甲醇、无水乙醇和异丙醇中选取，优选甲醇，成盐溶剂的体积为8-9v(即总投料量的体积，例投1g物料，甲醇用8-9ml)；反应的温度40-50℃；乙磺酸溶液的浓度(质量百分数)为10％、50％、70％或100％，优选70％；物料f与乙磺酸溶液的投放比例(摩尔比)为1:1-1:1.3，优选1:1-1:1.05；成盐析晶的反相溶剂选择甲基叔丁基醚，析晶的温度为3-15℃。
本发明具有如下的有益效果如下：
首先，分阶段控制2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯的取代温度(分阶段是因为有2个位置取代：第一阶段乙酰基保护基团，取代温度高会反应快，控制时间能控制副产物；第二阶段取代降低温度，其一能保证保护基团取代继续进行，其二保证与原苯甲酸三乙酯的缩合)。然后筛选缩合反应溶剂，选用甲醇为缩合溶剂，最终使用甲醇顺利将缩合和脱保护两步反应合为一步，并且得到的产物纯度较高；加入少量无机碱能加快脱保护时间，所得产物无需单独纯化即可与乙磺酸溶液成盐，并获得高纯度尼达尼布乙磺酸盐。
本发明的第一步替换掉酰氯，可减少对环境污染，反应温度降低至80℃左右，第一步的产物纯度大于95％，摩尔收率为70％-77％，与现有相关报道相比，本发明摩尔收率提高10％以上。
现有技术中第二步的缩合反应的溶剂选用dmf、丙酮等溶剂，缩合后需要对化合物e再进行脱保护得尼达尼布f，而且缩合和脱保护反应总收率不到85％；而本发明换用甲醇后，化合物e能在缩合反应同时脱去保护基，产物无需纯化纯度达98％以上，且最单个杂质小于0.1％，摩尔收率为87-91％；本发明可减少过多的后处理操作，提高生产效率，并保证产物质量。
总之，本发明方法反应条件温和，化繁为简，无需金属催化剂，而且该方法替换掉酰氯，并在后续反应过程中选用合适的反应溶剂(甲醇)来减少反应步骤，并且统一后续反应溶剂(甲基叔丁基醚)来减少溶剂种类的引入，减少工艺上的操作。
具体实施方式
以下通过具体实施例来对本发明做进一步地说明。
实施例1：
化合物c的制备：1l圆底烧瓶投入100g2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯和100g醋酐，搅拌升温至110℃，保温1h；降温至76℃，加入340ml原苯甲酸三乙酯，保温搅拌8h；关闭加热，减压蒸馏除去过量醋酐，析出大量红棕色固体，待残留物冷却到常温加入1.6l甲基叔丁基醚室温(30℃)打浆1h，过滤后再以1l甲基叔丁基醚重复打浆一次，充分抽干80℃鼓风干燥4h得139.5g红褐色固体。化合物c的纯度为96％，摩尔收率为70.4％。
尼达尼布游离碱(化合物f)的制备：反应瓶中加入130g化合物c和89.9g物料d(换算成摩尔比符合投放比例，化合物c经过折纯)及1.8l甲醇，氮气保护下，搅拌升温至回流，1.5-2h后反应液溶清，搅拌9-10h，取样液进行tlc，未观察到化合物c，稍冷向反应体系加入22g25％氨水(质量百分数)，继续升温至回流搅拌2h，有明显黄色颗粒固体析出，每2h取样进行hplc，检测至化合物e残留小于0.1％；反应结束调慢搅拌转速冷却至室温(15-20℃)，过滤，1.2l水洗涤滤饼，充分抽干得暗黄色粉末固体，60℃鼓风干燥得化合物f170.5g暗棕黄色粉末晶体。尼达尼布游离碱(化合物f)的摩尔收率为89％，纯度为99.8％，最大单个杂质小于0.1％。
尼达尼布乙磺酸盐(化合物g)制备：反应瓶中加入165g化合物f，1.2l甲醇，氮气保护下搅拌升温50℃；滴加50.5g70％的乙磺酸溶液(质量百分数)，溶液快速变黄褐色又变棕黄色澄清，加完保温搅拌15min，加入8.3g活性炭回流脱色30min，趁热过滤，滤液返回干燥洁净反应瓶升温溶清再降温，降低搅拌转速，在晶体析出之前快速滴加580ml甲基叔丁基醚，缓慢降温至10℃保温搅拌5h，析出大量亮黄色晶体，过滤，滤饼300ml甲基叔丁基醚洗涤，充分抽干，于60℃真空干燥5h，得183.3g亮黄色晶体粉末。取样测定水分(1.9％)，全检，尼达尼布乙磺酸盐(化合物g)的纯度为99％，最单个杂质小于0.1％，摩尔收率为91％，熔点为307.30℃。
上述液相条件如下：
设备：waters2695液相色谱仪2996pda检测器
流动相：b：0.01mol/l乙酸铵d:甲醇
空白：甲醇：0.01mol/l乙酸铵＝55：45
色谱柱：inertsutainc184.6x150mm5um柱温：35℃
检测器波长：提取230nm流速：1.0ml/min
梯度表如下：
实施例2：
化合物c的制备反应与实施例1一致，此处不再赘述。
化合物f的制备：2组250ml反应装置中均加入化合物c10.0g和7.2g化合物d，一组加入8v甲醇(即138ml的甲醇)，另一组10v甲醇(即170ml的甲醇)；氮气保护后，第一组搅拌稍困难但可以发生反应，第二组搅拌正常，升温至回流温度67℃，5h后分别对反应料液进行hplc检测，原料分别剩余47.1％和48.2％。反应结束后，尼达尼布游离碱(化合物f)的摩尔收率分别为87.3％，纯度为99.7％，最大单个杂质小于0.1％。
尼达尼布乙磺酸盐(化合物g)制备：与实施例1一致，此处不再赘述；得13.3g亮黄色晶体粉末。取样测定水分(1.7％)，全检，尼达尼布乙磺酸盐(化合物g)的纯度为99％，最单个杂质小于0.1％，摩尔收率为89％。
实施例3：
化合物c的制备反应与实施例1一致，此处不再赘述。
化合物f的制备：250ml反应装置中加入10.0g化合物c、7.2g化合物d和170ml甲醇，氮气保护搅拌升温回流反应7.5h后取料液hplc检测，含化合物f76.5％，化合物c仅有15.2％。
同样条件但是溶剂换成dmf、乙醇或1，4-二氧六环作溶剂，均升温至75-77℃反应,分别于7.5h和9.5h取样检测，产物化合物f在7.5h和9.5h分别为：(3.2％，4.5％)，(4.7％，6.3％)，(7.5％，8.6％)，其余主要是化合物e。
实施例2和3主要是为了说明化合物f的制备步骤中使用溶剂甲醇能将化合物c和d直接一步反应到化合物f，其他溶剂则需要先反应成e再经一步脱保护到f。