一种基于碳-氢键活化的制备四取代呋喃类化合物的方法与流程

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种基于碳-氢键活化的制备四取代呋喃类化合物的方法。
背景技术：
呋喃是一类很重要的五元杂环化合物，很多呋喃环衍生物都具有生物活性和药理活性，广泛应用于医药、农药及生物化学等方面。而多取代呋喃作为呋喃的衍生物，不仅是天然产物、重要药物的结构单元，而且是有机合成的重要中间体[(a)dean,f.m.naturallyoccurringoxygenringcompounds,butterworths,london,1963,pp.1～28.(b)donnelly,d.m.x.；meegan,m.j.incomprehensivehetero-cyclicchemistry,vol.4,ed.:katrizky,a.r.,pergamonpress,newyork,1984,pp.657～712.(c)landquist,j.k.incomprehensiveheterocyclicchemistry,vol.1,ed.:katrizky,a.r.,pergamonpress,newyork,1984,pp.144～184.(d)cacchi,s.j.organomet.chem.1999,576,42.(e)lipshutz,b.h.chem.rev.1986,86,795.(f)wong,h.n.c.；yang,y.tetrahedron1994,50,9583.(g)lee,h.-k.,chan,k.-f.,hui,c.-w.,yim,h.-k.,wu,x.-w.,wong,h.n.c.pureappl.chem.2005,77,139.(h)reichsteina.,vorthermss.,bannwitzs.,tentropj.,prinzh.,müllerk.journalofmedicinalchemistry201255(16),7273-7284.(i)schulteg.,scheuerj.-p.,mcconnellj.-o.helv.chim.acta.1980,63:2159-2167.]。对于四取代呋喃的合成主要有两种途径，一是由非环化合物进行成环反应得到呋喃结构单元；二是对已存在的呋喃环进一步反应得到呋喃衍生物，涉及到的底物主要有以下几类：炔酮、炔醇、烯炔酮、烯炔醇、联烯酮、炔基环氧化物等[(a)melanies.b.wills,rickl.danheiserj.am.chem.soc.1998,120,9378-9379.(b)yoshiakinishibayashi,masatoyoshikawa,youichiinada,marilyndaisymilton,masanobuhidai,sakaeuemura.angew.chem.int.ed.,2003,42,2681-2684.(c)suhreh.m.,reifm.,kirschf.s.org.lett.2005,7,3925-3927.(d)sydnesk.l.,holmelidb.,sengeem.,hansteinm.j.org.chem.2009,74,3430-3443.(e)huj.,weiy.b.,tongx.f.org.lett.2011,13,3068-3071.(f)srinivasareddymothe,shermanjunlianglauw,prasathkothandaraman,philipwaihongchan.j.org.chem.2012,77,6937-6947.(g)masahiroyoshida,shokoohno,andkozoshishido.chem.eur.j.2012,18:1604-1607.(h)liw.b.,zhangj.l..chem.commun.2010,46:8839-8841.(i)zhangx.b.,luz.,fuc.l.,mas.m.j.org.chem.2010,75:2589-2598.(j)yaot.l.,zhangx.x.,larock.c.l.j.am.chem.soc.2004,126:11164-11165.(k)mas.m.,yuz.q.angew.chem.int.ed.2002,41,1775-1778.(l)mas.m.,lul.h.,zhangj.l.j.am.chem.soc.2004,126,9645-9660.]。以上方法通常需要使用贵金属，价格较高且污染严重，因而限制了其应用，因此，发展新的催化体系，来简便、高效地构建四取代呋喃类化合物具有十分重要的意义。技术实现要素：本发明的目的是提供一种基于碳-氢键活化的铜催化的β-酮酸酯和炔丙基类化合物通过[3+2]环加成反应制备四取代呋喃类化合物的方法。本发明具有原料易得，操作简单，反应条件易实现，反应活性高等特点。本发明提供了一种基于碳-氢键活化的制备四取代呋喃类化合物的方法，在氧化剂的存在下，铜催化剂在反应介质中催化β-酮酸酯类化合物和炔丙基类化合物通过[3+2]环加成反应制备四取代呋喃类化合物。具体步骤为：(1)铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与1,10-二氮杂菲类配体按摩尔比1:0.1～10在反应介质中搅拌0.5～2小时制得铜催化剂；(2)四取代呋喃类化合物的制备：将β-酮酸酯类化合物和炔丙基类化合物和氧化剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的铜催化剂的溶液中，回流搅拌反应1～24小时，然后加入酸或碱继续回流反应0.5～8h；反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得到目标产物；所述铜催化剂与β-酮酸酯类化合物的摩尔比为0.01～100％:1；所述碱添加剂与β-酮酸酯类化合物的摩尔比为0.5～10:1；所述氧化剂与β-酮酸酯类化合物的摩尔比为0～10:1；所述β-酮酸酯类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1:1～4。所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或n，n-二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为甲醇、乙醇或四氢呋喃中的至少一种。所述四取代呋喃类化合物具有以下结构：式中：式中：r1，r2，r3为c1-c40的烷基、c3-c12的环烷基、带有取代基的c3-c12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团或酯基中的一种或两种以上；c3-c12环烷基上的取代基、苯基上的取代基和苄基上的取代基为c1-c40烷基、c1-c40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或两种以上。所述β-酮酸酯类化合物具有以下结构：式中：r1，r2为与上述结构式i中r1，r2相同的基团。所述炔丙基类化合物具有以下结构：式中：r3为与上述结构式i中r3相同的基团。所述铜盐为cu(oac)2·h2o、cuso4·h2o、cu(oac)2、cuso4、cu(otf)2、cucl2、cuoac、cucl、cubr、cui、cuclo4、cuotf·0.5c6h6、cu(ch3cn)4bf4或cu(ch3cn)4clo4。优选cubr2、cucl2、cubr、cui中的至少一种。所述1,10-二氮杂菲类配体的结构式为：式中：r4，r5为h，c1～c10内的烷基、c3～c8内的环烷基、苯基及取代苯基或苄基及取代苄基；取代苯基或取代苄基上的取代基为c1～c40烷基、c1～c40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上。所述碱添加剂为各种无机碱或有机碱，优选为dbu。所述催化反应条件优选为：温度：80℃；反应介质：乙醇；压力：常压；时间：24小时。所述铜催化剂与β-酮酸酯类化合物的摩尔比优选为1-10％:1；所述碱添加剂与β-酮酸酯类化合物的摩尔比优选为1.2:1；所述氧化剂与β-酮酸酯类化合物的摩尔比优选为1.2:1；所述β-酮酸酯类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1:2.2。本发明的反应方程式为：本发明具有以下优点：1、起始原料廉价易得。2、催化剂廉价易得，用量少。3、反应活性好，反应条件易实现。4、与传统方法相比较，该方法可以更便捷地合成四取代呋喃类化合物。附图说明图1为实施例1制备的5-甲基-2,4-二苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-1的核磁共振氢谱；图2为实施例1制备的5-甲基-2,4-二苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-1的核磁共振碳谱；图3为实施例12制备的2-(3-氯苯基)-5-甲基-4-苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-2的核磁共振氢谱；图4为实施例12制备的2-(3-氯苯基)-5-甲基-4-苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-2的核磁共振碳谱；图5为实施例13制备的2-(4-甲基苯基)-5-甲基-4-苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-3的核磁共振氢谱；图6为实施例13制备的2-(4-甲基苯基)-5-甲基-4-苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-3的核磁共振碳谱；图7为实施例14制备的5-甲基-2,4-二苯基呋喃-3-羧酸甲酯ⅰ-4的核磁共振氢谱；图8为实施例14制备的5-甲基-2,4-二苯基呋喃-3-羧酸甲酯ⅰ-4的核磁共振碳谱；图9为实施例15制备的4-(3-氟苯基)-5-甲基-2-苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-5的核磁共振氢谱；图10为实施例15制备的4-(3-氟苯基)-5-甲基-2-苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-5的核磁共振碳谱；图11为实施例16制备的4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-6的核磁共振氢谱；图12为实施例16制备的4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-6的核磁共振碳谱；具体实施方式下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过bruker核磁共振仪测定。实施例1cu(otf)2和l-1络合作为催化剂催化反应，生成四取代呋喃类加成产物5-甲基-2,4-二苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-1。在反应瓶中加入金属前体cu(otf)2(0.01mmol，5mol％)及一水邻菲罗啉配体l-1(0.011mmol，5.5mol％)，氮气保护下加入1.0ml无水二氯甲烷，室温搅拌1小时。然后将苯丙炔ⅲ-1(0.44mmol，2.2equiv)，苯甲酰基乙酸乙酯ⅱ-1(0.2mmol，1.0equiv)、et3n(0.24mmol，1.2equiv)及ag2co3(0.24mmol，1.2equiv)溶于2.0ml无水二氯甲烷中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的催化剂的溶液中，40℃搅拌反应24h；然后加入dbu(0.24mmol，1.2equiv)，继续于40℃下加热回流，tlc监测反应。反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥得浅黄色油状物ⅰ-1，73％收率。产物ⅰ-1的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图1、图2所示：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.85–7.82(m,2h),7.43–7.29(m,8h),4.09(q,j＝7.1hz,2h),2.32(s,3h),0.97(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ164.7,154.0,148.5,133.0,130.1,129.6,128.8,128.2,128.0,127.6,127.0,123.0,114.8,60.5,13.7,12.1.ⅱ-1,ⅲ-1,ⅰ-1,l-1的结构式如下：实施例2l-2作为配体反应生成产物5-甲基-2,4-二苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-1。将实施例1中的配体l-1用配体l-2代替，其余同实施例1。反应得到化合物ⅰ-1，41％收率。l-2的结构式如下：实施例3l-3作为配体反应生成产物5-甲基-2,4-二苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-1。将实施例1中的配体l-1用配体l-3代替，其余同实施例1。反应得到化合物ⅰ-1，64％收率。l-3的结构式如下：实施例4l-4作为配体反应生成产物5-甲基-2,4-二苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-1。将实施例1中的配体l-1用配体l-4代替，其余同实施例1。反应得到化合物ⅰ-1，42％收率。实施例5l-5作为配体反应生成产物5-甲基-2,4-二苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-1。将实施例1中的配体l-1用配体l-5代替，其余同实施例1。反应得到化合物ⅰ-1，74％收率。实施例6cu(oac)2·h2o和l-1催化反应生成产物5-甲基-2,4-二苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-1。将实施例1中cu(otf)2用cu(oac)2·h2o代替，其余同实施例1。反应得到化合物ⅰ-1，64％收率。实施例7cui和l-1催化反应生成产物5-甲基-2,4-二苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-1。将实施例1中的cu(otf)2用cui代替，其余同实施例1，得到化合物ⅰ-1，88％收率。实施例8甲苯作为溶剂反应生成5-甲基-2,4-二苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-1。将实施例1中的二氯甲烷溶剂替换为甲苯，cu(otf)2用cui代替，反应温度为110℃，其余同实施例1，得到化合物ⅰ-1，54％收率。实施例9乙醇作为溶剂反应生成产物5-甲基-2,4-二苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-1。将实施例1中的二氯甲烷溶剂替换为乙醇溶剂，cu(otf)2用cui代替，反应温度为80℃，其余同实施例1，得到化合物ⅰ-1，91％收率。实施例10n,n-二异丙基乙胺作为碱添加剂反应生成产物5-甲基-2,4-二苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-1。将实施例1中的二氯甲烷溶剂替换为乙醇溶剂，cu(otf)2用cui代替，反应温度为80℃，n,n-二异丙基乙胺作为碱添加剂得到化合物ⅰ-1，93％收率。实施例11无碱添加剂反应生成产物5-甲基-2,4-二苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-1。将实施例1中的二氯甲烷溶剂替换为乙醇溶剂，cu(otf)2用cui代替，反应温度为80℃，无碱添加剂得到化合物ⅰ-1，93％收率。实施例12间氯苯甲酰基乙酸乙酯ⅱ-2作为底物反应生成产物2-(3-氯苯基)-5-甲基-4-苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-2将实施例11中的苯甲酰基乙酸乙酯ⅱ-1替换为ⅱ-2，其余同实施例11，得到化合物ⅰ-2，91％收率。产物ⅰ-2的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图3、图4所示：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.86–7.85(m,1h),7.77–7.74(m,1h),7.41–7.24(m,8h),4.11(q,j＝7.1hz,2h),2.32(s,3h),1.00(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ164.4,152.2,149.0,134.2,132.7,131.7,129.6,129.5,128.7,128.1,127.5,127.2,125.6,123.3,115.7,60.7,13.6,12.1.ⅱ-2,ⅰ-2的结构式如下：实施例13对甲基苯甲酰基乙酸乙酯ⅱ-3作为底物反应生成产物2-(4-甲基苯基)-5-甲基-4-苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-3将实施例11中的苯甲酰基乙酸乙酯ⅱ-1替换为ⅱ-3，其余同实施例11，得到化合物ⅰ-3，94％收率。产物ⅰ-3的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图5、图6所示：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.74–7.72(m,2h),7.40–7.36(m,2h),7.3–7.28(m,3h),7.23–7.21(m,2h),4.08(q,j＝7.1hz,2h),2.38(s,3h),2.31(s,3h),0.98(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ164.7,154.4,148.1,138.8,133.2,129.6,128.9,128.0,127.6,127.4,127.0,122.9,114.3,60.4,21.4,13.7,12.1.ⅱ-3，ⅰ-3的结构式如下：实施例14苯甲酰乙酸甲酯ⅱ-4作为底物反应生成产物5-甲基-2,4-二苯基呋喃-3-羧酸甲酯ⅰ-4将实施例11中的苯甲酰基乙酸乙酯ⅱ-1替换为ⅱ-4，其余同实施例11，得到化合物ⅰ-4，91％收率。产物ⅰ-4的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图7、图8所示：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.73-7.71(m,2h),7.34-7.28(m,5h),7.25-7.21(m,3h),3.52(s,3h),2.25(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.2,154.1,148.6,132.9,130.1,129.5,128.8,128.3,128.1,127.6,127.1,122.9,114.5,51.5,12.1.ⅱ-4，ⅰ-4的结构式如下：实施例153-氟苯丙炔ⅲ-2作为底物反应生成产物4-(3-氟苯基)-5-甲基-2-苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-5将实施例11中的苯丙炔ⅲ-1替换为ⅲ-2，其余同实施例11，得到化合物ⅰ-5，94％收率。产物ⅰ-5的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图9、图10所示：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.85–7.82(m,2h),7.44–7.32(m,4h),7.09–7.00(m,3h),4.11(q,j＝7.1hz,2h),2.32(s,3h),1.01(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ164.3,162.5(d,j＝245.2hz),154.4,148.7,135.3(d,j＝8.4hz),129.9,129.4(d,j＝8.5hz),129.0,128.2,127.7,125.4(d,j＝2.8hz),122.0,116.7(d,j＝21.7hz),114.5,113.9(d,j＝21.0hz),60.6,13.6,12.1.ⅲ-2，ⅰ-5的结构式如下：实施例164-氟苯丙炔ⅲ-3作为底物反应生成产物4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-苯基呋喃-3-羧酸乙酯ⅰ-6将实施例11中的苯丙炔ⅲ-1替换为ⅲ-3，其余同实施例11，得到化合物ⅰ-6，96％收率。产物ⅰ-6的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图11、图12所示：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.83–7.81(m,2h),7.44–7.36(m,3h),7.29–7.24(m,3h),7.10–7.06(m,2h),4.10(q,j＝7.2hz,2h),2.29(s,3h),1.01(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ164.4,162.0(d,j＝246.0hz),154.4,148.6,131.3(d,j＝8.0hz),130.0,129.0(d,j＝3.4hz),129.0,128.2,127.8,122.0,114.9(d,j＝21.4hz),114.6,60.5,13.7,12.0.ⅲ-3，ⅰ-6的结构式如下：实施例17-34反应底物适用性本发明具有广泛的底物适用性，按照实施例11中的反应条件，许多底物能参与该反应，高收率地获得四取代呋喃类化合物，见表1：表1实施例r1r2r3产率(％)11phetph93172-clc6h4etph53184-clc6h4etph90194-fc6h4etph89204-brc6h4etph82214-meoc6h4etph88222-naphthyletph89232-thienyletph9424meetph9225ipretph8126phet2-fc6h48627phet4-clc6h43428phet4-brc6h44929phet4-mec6h45530phet4-meoc6h47231phet4-cf3c6h45332phet2-naphthyl4233phet2-thienyl4034phetphch2ch260当前第1页12