本发明涉及一种盐酸黄酮哌酯偶联杂质及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
盐酸黄酮哌酯是由意大利利康化工及制药有限公司研发的平滑肌解禁药，1979年首次在日本上市。盐酸黄酮哌酯片适用于以下疾病引起的尿频、尿急、尿痛、排尿困难及尿失禁等症状：1.下尿路感染性疾病(前列腺炎、膀胱炎、尿道炎等)；2.下尿路梗阻性疾病(早、中期前列腺增生症，痉挛性、功能性尿道狭窄)；3.下尿路器械检查后或手术后(前列腺摘除术、尿道扩张、膀胱腔内手术)；4.尿道综合症；5.急迫性尿失禁。
为进一步提高药品质量，保障药品疗效与安全性，我们对盐酸黄酮哌酯及其各步中间体的杂质情况进行了深入的研究。通过文献调研总结了三条合成盐酸黄酮哌酯的路线：
路线一：
路线二：
路线三：
参考文献：us4634768a、us4533732a、us2921070、《3-甲基黄酮-8-羧酸的合成研究》——浙江大学硕士学位论文，2006.5
这三条路线都涉及到催化氢化脱卤素步骤，该步反应过程中会产生相应的偶联杂质，最终转变为两分子偶联的盐酸黄酮哌酯进入终产品，结构下式所示：
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种盐酸黄酮哌酯偶联杂质及其制备方法。
本发明的技术方案是一种式1所示化合物或其盐酸盐，
制备该化合物以式2化合物为底物，r选自甲基、乙基或氢原子，包括以下步骤：
第一步，化合物2与苯甲酰氯在苯甲酸钠作用下通过环化反应得到化合物3；
第二步，化合物3通过酯化反应得到化合物4；
第三步，化合物4通过偶联反应制备化合物1；
根据需要，上述第三步反应所得产物经过盐酸酸化，即可得到化合物1的盐酸盐。
根据本发明，化合物3在与n-羟乙基哌啶进行酯化反应时，为了增强羧基的反应活性，可以先将3转化成相应酰氯，再与n-羟乙基哌啶酯化得到化合物4。
根据本发明，第三步所述的偶联反应在钯催化剂作用下完成，优选四(三苯基磷)钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、醋酸钯，更优选四(三苯基磷)钯。
根据本发明，第三步所述偶联反应使用四(三苯基磷)钯做催化剂时，反应需要添加联硼酸频那醇酯、碱，所用碱选自三乙胺、甲酸钠、醋酸钾、醋酸钠或碳酸钾，优选碳酸钾。
根据本发明，第三步所述偶联反应溶剂选自dmf、甲苯、甲酰胺、异丙醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环，优选甲苯或n,n-二甲基甲酰胺，反应温度在90-115℃，优选100℃至回流。
根据上述反应路线，通过调节环化、酯化、偶联三步反应的顺序，还可以通过不同的路线制得化合物1及其盐酸盐，可选择的路线有：
r定义同前，化合物2先进行偶联得到化合物5，再对化合物5苯环的支链进行环化得到化合物6，最后进行酯化得到化合物1，其中，各步反应条件同前所述。
根据本发明，化合物1可选择的路线还可以为：
r定义同前，化合物2先进行苯环支链的环化得到化合物3，化合物3再进行偶联得到化合物6，最后进行酯化得到化合物1，其中，各步反应条件同前所述。
本发明的有益效果是通过研究该偶联杂质，可以使盐酸黄酮哌酯的杂质谱更加明确，并通过考察杂质之间的分离度，使分析方法更加准确，从而进一步提高盐酸黄酮哌酯原料药的质量，保障疗效与安全性。
具体实施方式：
为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。
路线之一：
1、化合物3的合成
向100ml的三口瓶中依次加入14.6g苯甲酰氯，10.0g5-溴-3-丙酰基水杨酸甲酯（化合物2，r为甲基）和17.1g苯甲酸钠升温至160-170℃，保温6h。降温至110℃左右，向体系加入10mldmf搅拌10min，将体系倒入溶有7.0g氢氧化钠的150ml冰水中，搅拌0.5h，过滤。将滤饼和2.1g氢氧化钠加入到70ml甲醇中，回流2h，降至室温，加入30ml水，搅拌0.5h，过滤，滤液加浓盐酸调节ph=1，过滤，滤饼烘干，干重8.8g，收率70.4%。
2、化合物4的合成
将8.5g化合物3和5.6g氯化亚砜加入到200ml甲苯中，加热到90℃左右，保温3h。减压浓缩甲苯，除掉体系多余的氯化亚砜，于40-50℃，滴加溶有3.7gn-羟乙基哌啶的甲苯溶液，升温至90℃左右，保温3h。降至25℃左右，向体系加入溶有1.4g氢氧化钠的50ml水溶液，搅拌0.5h，体系溶清，分液，甲苯相用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤，甲苯相减压浓缩至50ml左右，加盐冰浴降温析晶，过滤。干重9.9g，收率89%。
3、化合物1的合成
实例1
向250ml的三口瓶中加入100mln,n-二甲基甲酰胺（dmf），10.0g化合物4，0.5g醋酸钯和3ml三乙胺，抽放氮气3次，氮气保护下升温至110℃左右，保温反应7h。降至室温，向体系加入200ml水，用浓盐酸调节ph=6-7，加入200ml甲苯萃取分液，水相用2×100ml甲苯萃取，分液。合并有机相用200ml水洗，将有机相减压浓缩，柱层析。得产物2.0g，收率24%。
实例2
向250ml的三口瓶中加入100mldmf，10.0g化合物4，6.3g醋酸钾和0.3g[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，氮气置换3次，在氮气保护下加热至回流，保温反应5h。降至室温，过滤。有机相用盐酸乙醇调节ph小于3，降温至0℃左右，搅拌0.5h，过滤。滤饼用乙醇回流打浆，过滤，得产物1.9g，收率22%。
实例3
向250ml的三口瓶中加入100mldmf，10.0g化合物4，5.8g碳酸钾和0.2g四（三苯基磷）钯，氮气置换3次，在氮气保护下升温至100℃左右，保温反应2h。取样tlc检测反应完全后，降至室温，向体系再加入5.0g化合物5，氮气保护下，升温至100℃左右，保温反应3h。热滤，滤液用盐酸乙醇调节ph小于3，降温至0℃左右，搅拌0.5h，过滤。滤饼用乙醇回流打浆，降至室温，过滤，得产品2.4g，收率35%。
实例4
向250ml的三口瓶中加入100ml甲苯和10mldmf回流带水1h，向体系加入10.0g化合物4，2.7g联硼酸频那醇酯，5.8g碳酸钾和0.2g四（三苯基磷）钯，氮气置换3次后，在氮气保护下回流反应6h。热滤，母液用2×50ml水洗后分液，甲苯相加无水硫酸钠搅拌0.5h，过滤。将有机相浓缩，柱层析，干重5.7g，收率69%。
1hnmr(600mhz,cdcl3):8.76(s,2h),8.60(s,2h),7.82(d,4h),7.56-7.58(m,6h),4.54(t,4h),2.74(t,4h),2.45(t,8h),2.28(s,6h),1.54-1.58(m,8h),1.41-1.42(m,4h).
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路线之二：
1、化合物5（r为甲基）的合成
向250ml的三口瓶中加入100ml甲苯和10mln,n-二甲基甲酰胺回流带水1h，然后向体系加入10.0g5-溴-3-丙酰基水杨酸甲酯，4.43g联硼酸频那醇酯，9.62g碳酸钾和0.2g四(三苯基磷)钯，氮气置换3次后，在氮气保护下回流反应3h。将体系降至室温加入盐酸/乙醇调节ph=2，过滤。将滤饼置于150ml水中，用浓盐酸ph=2，过滤。滤饼用甲醇回流打浆1h，降至室温，过滤。得3.0g产品，收率45%。
2、化合物6的合成
向100ml的三口瓶中加入8.7g苯甲酰氯，3.0g化合物5和10.1g苯甲酸钠，加热至160-170℃保温反应7h。降温至110℃左右，加入5mldmf搅拌10min后，倒入溶有5.2g氢氧化钠的100ml冰水中，搅拌0.5h，过滤。将滤饼和0.9g氢氧化钠加入到50ml甲醇中回流过夜，然后，体系降至室温过滤，滤饼用浓盐酸调节ph=2左右，搅拌0.5h后，过滤。滤饼用乙酸乙酯回流打浆，过滤。滤饼烘干，干重2.8g，收率69%。
3、化合物1的合成
将2.5g化合物6、2.13g氯化亚砜加入到100ml甲苯中，升温至90℃左右，保温3h，减压蒸掉20ml甲苯。40-50℃时，向体系加入溶有1.45gn-羟乙基哌啶的甲苯溶液，升温至90℃左右，保温4h。将体系降温至25℃左右，加入溶有0.4g氢氧化钠的40ml水溶液，体系溶清后分液，甲苯相用3×40ml水洗后分液。甲苯相用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤，甲苯相减压浓缩至20ml左右后，加盐冰浴降温至-10—-5℃搅拌1h，析晶，过滤，滤饼晾干，干重1.4g，收率40%。
路线之三：
1、化合物3的合成
向100ml的三口瓶中加入14.7g苯甲酰氯，10.0g5-溴-3-丙酰基水杨酸甲酯和17.1g苯甲酸钠，加热至160-170℃保温反应6h。降温至110℃左右，加入10mldmf搅拌10min后，倒入溶有7.0g氢氧化钠的100ml冰水中，搅拌0.5h，过滤。将滤饼和2.1g氢氧化钠加入到70ml甲醇中，加热回流，保温2h，将体系降至室温，加入水，用浓盐酸调节ph小于3，搅拌0.5h，过滤。滤饼用乙酸乙酯回流打浆，降至室温，过滤。滤饼烘干，干重8.9g，收率71%。
2、化合物6的合成
向250ml的三口瓶中加入100ml甲苯和10mln,n-二甲基甲酰胺回流带水1h，然后向体系加入8.9g化合物3，3.1g联硼酸频那醇酯，10.3g碳酸钾和0.2g四(三苯基磷)钯，氮气置换3次后，在氮气保护下回流反应3h。将体系降至室温加入盐酸/乙醇调节ph值小于3，过滤。将滤饼置于200ml水中，用浓盐酸ph值小于3，过滤。滤饼用甲醇回流打浆1h，降至室温，过滤。得3.1g产品，收率45%。
3、化合物1的合成
将3.0g化合物6、2.6g氯化亚砜加入到100ml甲苯中，升温至90℃左右，保温3h，减压蒸掉20ml甲苯。40-50℃时，向体系加入溶有1.7gn-羟乙基哌啶的甲苯溶液，升温至90℃左右，保温4h。将体系降温至25℃左右，加入溶有0.5g氢氧化钠的50ml水溶液，体系溶清后分液，甲苯相用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤，甲苯相减压浓缩至20ml左右后，加盐冰浴降温至-10—-5℃搅拌1h，析晶，过滤，滤饼晾干，干重1.8g，收率43%。