艾普拉唑N晶型及其制备方法、药物组合物及用途与流程

本发明属于药学领域，具体的涉及一种艾普拉唑n晶型及其制备方法、药物组合物及用途。

背景技术：

艾普拉唑(ilaprazole)，化学名为2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]磺酰基]-5-(1氢-吡咯-1-基)-1氢-苯并咪唑，其化学结构式如式1所示：

其是不可逆型的质子泵抑制剂，艾普拉唑经口服后选择性地进入胃壁细胞，转化为次磺酰胺活性代谢物，与h⁺、k⁺-atp酶，产生抑制胃酸分泌的作用。

第一代ppi因为可以引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹，所以临床应用有局限性。艾普拉唑作为新一代的质子泵抑制剂(ppi)之一，已在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷，同时能增强对动力障碍样功能性消化不良(gerd)及其他酸相关性疾病的疗效。艾普拉唑的主要特点包括：①临床抑酸效果好②抑酸作用起效快③昼夜均可维持较高的抑酸水平④疗效确切，个体差异小⑤与其他药物之间无相互影响⑥不良反应少。

艾普拉唑是2007年丽珠集团全球首家上市的新型强效质子泵抑制剂，其肠溶制剂具有体内作用时间长、肝脏受过效应小、个体差异和不良反应少等特点，然而，此固体药物的晶型形式因有着不同的理化性质而影响其肠溶制剂的疗效。早期原研厂家韩国一洋的晶型专利《外消旋艾普拉唑的固体形式》(专利号cn101687848a)公开了艾普拉唑的a、b、e、f、i等晶型，上述晶型存在药效较低、稳定性较差等问题，其熔点均在150-170℃之间，且熔点越高，热力学越稳定。而丽珠集团于2013年2月申请的专利cn103172618a公开了一种重现性和稳定性更好的x晶型，并在专利中将x晶型与a、b、e、f、i等晶型的稳定性进行了对比，结果表明，x晶型在影响因素和加速六个月稳定性考察实验中均表现出更好的稳定性和成药性，其熔点在165℃左右。随后宁夏康亚药业有限公司于2014年11月申请的专利cn104370886a中公开了另外一种稳定性较好的m晶型，通过将m晶型与a、b、e、f、i、x等晶型对比发现，m晶型也具有很好的稳定性，其熔点在154℃左右。而其他专利(cn101687849a)中报道的溶剂化晶型c、d、g、k等晶型，其熔点均低于150℃，稳定性极差。

因此，本领域技术人员仍渴望新的、熔点高的艾普拉唑晶型，其呈现出更高的稳定性，且其制备工艺具有工艺简单、条件温和、稳定易控等优点，更有利于工业化生产。

技术实现要素：

本发明的目的在于采用艾普拉唑钠回调ph值的方法制备艾普拉唑，后采用特殊的纯化和结晶工艺制备艾普拉唑n晶型。在很多专利和文献中报道，通过简单naclo氧化工艺，将硫醚氧化，一步法便可稳定、廉价的制备获得艾普拉唑钠，而艾普拉唑则需要通过超低温氧化条件制备获得。因此本发明提出采用艾普拉唑钠回调ph值的方法制备艾普拉唑，后采用特殊的纯化和结晶工艺制备艾普拉唑n晶型，该工艺制备出的艾普拉唑n晶型，其熔点在180℃，根据熔点越高热力学越稳定的规律，其呈现出更高的稳定性，且其制备工艺具有工艺简单、条件温和、稳定易控等优点，更有利于工业化生产。

本发明的目的是提供一种艾普拉唑n晶型。

本发明的第二个目的是提供上述n晶型的制备方法。

本发明的第三个目的是提供包含上述n晶型的药物组合物。

本发明的第四个目的是提供上述n晶型及其药物组合物的用途。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种新的2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]磺酰基]-5-(1氢-吡咯-1-基)-1氢-苯并咪唑晶型，也就是艾普拉唑n晶型，即式1化合物的n晶型，使用brukerd8advancex-raydiffractometer的x射线所得到的xrpd图谱中2θ值在7.9±0.2，8.4±0.2，9.3±0.2，13.1±0.2,15.6±0.2，18.7±0.2，20.1±0.2，20.8±0.2，22.4±0.2，23.4±0.2，和24.0±0.2处有衍射峰；更优选地，在7.9±0.2，8.4±0.2，；9.3±0.2，13.1±0.2,15.6±0.2，16.5±0.2，17.8±0.2，18.7±0.2，19.9±0.2，20.1±0.2，20.8±0.2，22.4±0.2，23.4±0.2，24.0±0.2，25.6±0.2，26.9±0.2，29.5±0.2，30.2±0.2，31.9±0.2，35.6±0.2，37.6±0.2处有衍射峰。本发明的艾普拉唑n晶型，其xrpd图谱基本如图1所示。

在本发明的实施方案中，本发明提供的艾普拉唑n晶型，其tga谱图在150-185℃之间约有5.8wt％的台阶式失重，在约150℃之后开始逐渐分解，优选地，基本上如图2所示。

在本发明的实施方案中，本发明提供的艾普拉唑n晶型，其dsc谱图吸热转变在约171.05℃，优选地，基本上如图3所示。

在本发明的实施方案中，本发明提供的艾普拉唑n晶型，其ir谱图基本如图4所示。

另一方面，本发明提供了上述艾普拉唑n晶型的制备方法，包括以下步骤：

(1)式2化合物经过回调ph值，得到艾普拉唑粗品，即式1化合物粗品；

(2)将步骤(1)得到的式1化合物粗品加入到式1化合物难溶的有机溶剂1中，逼晶析出固体，再经过有机溶剂2转晶制备获得艾普拉唑n晶型。

在本发明的实施方案中，本发明提供的艾普拉唑n晶型的制备方法，其中，步骤(1)中所述回调ph值是指，式2化合物溶解于水和与水不互溶的有机溶剂3中，经过用稀酸水溶液调节ph值，使式2化合物游离为其共轭酸；并且，在碱性保护剂存在条件下，干燥并浓缩有机相；这里所述碱性保护剂是三乙胺。

在本发明的实施方案中，本发明提供的艾普拉唑n晶型的制备方法，其中，步骤(1)中所述与水不互溶的有机溶剂3选自氯仿、或二氯甲烷等，优选地为二氯甲烷。

在本发明的实施方案中，本发明提供的艾普拉唑n晶型的制备方法，其中，步骤(1)中所述稀酸水溶液为柠檬酸、盐酸、硫酸、磷酸、或醋酸的水溶液，所述稀酸水溶液的浓度为2-30重量％，优选地，所述稀酸水溶液为柠檬酸的水溶液，所述稀酸水溶液的浓度为10-30重量％。

在本发明的实施方案中，本发明提供的艾普拉唑n晶型的制备方法，其中，步骤(1)中所述回调ph值的ph调节范围是6-9，优选地，ph调节范围是7-8。

在本发明的实施方案中，本发明提供的艾普拉唑n晶型的制备方法，其中，步骤(2)中所述式1化合物难溶的有机溶剂1选自乙酸乙酯、甲基叔丁醚、或异丙醚等，优选地，式1化合物难溶的有机溶剂1是乙酸乙酯。

在本发明的实施方案中，本发明提供的艾普拉唑n晶型的制备方法，其中，步骤(2)中所述有机溶剂2是甲基叔丁醚。

第三方面，本发明提供了包含上述艾普拉唑n晶型的药物组合物，本领域技术人员可根据现有技术的教导将所述药物组合物制备为相应剂型。

第四方面，本发明提供了上述艾普拉唑n晶型或其药物组合物在治疗十二指肠溃疡、胃溃疡或反流性食管炎中的应用。

附图说明

图1表示的是艾普拉唑n晶型xrpd谱图。

图2表示的是艾普拉唑n晶型tga谱图。

图3表示的是艾普拉唑n晶型dsc谱图。

图4表示的是艾普拉唑n晶型ir谱图。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步描述本发明的技术方案，这些实施例为示例性的，不构成对本发明保护范围的限定。本领域的技术人员，在本发明的教导下，根据现有技术而对其中技术特征进行等同替换仍属于本发明的保护范围内。

以下实施例中的式2化合物采用专利cn103073536a的实施例5和11提到的方法制备(该专利虽然名为一种艾普拉唑的制备方法，但其提供的方法并不能得到艾普拉唑，而是直接得到艾普拉唑钠)，其他原料和试剂，如无特别说明，均为普通市售产品。

二氯甲烷，昆山金城化工助剂厂，工业级。

乙酸乙酯，国产工业级。

甲基叔丁醚，国产工业级。

xrpd检测条件：

brukerd8advancex-raydiffractometer

1、anode:cu,2、wavelegth1:1.5406a^o,wavelegth1:1.54443a^o,3、generator:40kv/40ma,4、step:0.02^o/3s,5、startangle:3^o,endangle:40^o,6、slit:1.0/1.0/ni/0.2.

tga检测仪器以及检测条件:

taq500型热重分析仪(tga)

ramp10.0℃/minto350.0℃，n2流为40ml/min。

dsc检测仪器以及检测条件:

taq200型差示扫描量热仪(dsc)

1、equilibrateat25.0℃，2、ramp10.0℃/minto250.0℃3、n2流为40ml/min4、铝盘，加盖

ir检测仪器以及检测条件:

brukertensor27型红外分析仪(ir)

实施例1

式1化合物的制备

向1l三口圆底反应烧瓶中依次加入式2化合物即艾普拉唑钠(28g)、二氯甲烷(300ml)和纯化水(100ml)，搅拌混合后，保持温度25℃，避光滴加20％柠檬酸水溶液，调节ph值至7.9。分去水层，保留有机相，采用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相，再在有机相中加入三乙胺5ml，减压浓缩得到式1化合物粗品浓缩物140g。

实施例2

式1化合物的制备

向1l三口圆底反应烧瓶中依次加入式2化合物即艾普拉唑钠(27g)、氯仿(300ml)和纯化水(100ml)，搅拌混合后，保持温度25℃，避光滴加5％冰醋酸水溶液，调节ph值至7.5。分去水层，保留有机相，采用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相，再在有机相中加入三乙胺5ml，减压浓缩得到式1化合物粗品浓缩物160g。

实施例3

式1化合物的制备

向1l三口圆底反应烧瓶中依次加入式2化合物即艾普拉唑钠(30g)、二氯甲烷(300ml)和纯化水(100ml)，搅拌混合后，保持温度25℃，避光滴加2％稀盐酸，调节ph值至7.0。分去水层，保留有机相，采用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相，再在有机相中加入三乙胺5ml，减压浓缩得到式1化合物粗品浓缩物130g。

实施例4

艾普拉唑n晶型的纯化和结晶

向1l单口圆底反应烧瓶中加入实施例1中制备的式1化合物粗品浓缩物(140g)，再加入乙酸乙酯(280ml)，保持温度5℃搅拌析晶至大量固体析出，抽滤后固体用适量的乙酸乙酯淋洗，得到淡黄色固体。将上述固体加入到1l单口圆底反应烧瓶中，再加入甲基叔丁基醚(300ml)打浆2h转晶，即可得到艾普拉唑n晶型(附图1-4的谱图均为本实施例方法制备的样品的对应图谱)。

实施例5

艾普拉唑n晶型的纯化和结晶

向1l单口圆底反应烧瓶中加入实施例2中制备的式1化合物粗品浓缩物(160g)，再加入异丙醚(280ml)，保持温度5℃搅拌析晶至大量固体析出，抽滤后固体用适量的乙酸乙酯淋洗，得到淡黄色固体。将上述固体加入到1l单口圆底反应烧瓶中，再加入甲基叔丁基醚(300ml)打浆2h转晶，即可得到艾普拉唑n晶型。

实施例6

艾普拉唑n晶型的纯化和结晶

向1l单口圆底反应烧瓶中加入实施例3中制备的式1化合物粗品浓缩物(130g)，再加入甲基叔丁醚(280ml)，保持温度5℃搅拌析晶至大量固体析出，抽滤后固体用适量的乙酸乙酯淋洗，得到淡黄色固体。将上述固体加入到1l单口圆底反应烧瓶中，再加入甲基叔丁基醚(300ml)打浆2h转晶，即可得到艾普拉唑n晶型。

实施例7

艾普拉唑n晶型高温影响因素实验

分别对比a、b、x、m、n晶型在温度60℃、相对湿度75％的条件下放置10天，在0、5、10天取样观察其外观色泽并测定杂质和含量，结果详见表1。

表1高温影响因素实验

表1结果表明，艾普拉唑a、b、x、m、n晶型在高温条件下放置10天，从形状外观上看，艾普拉唑a、b颜色变深，x、m、n晶型基本没有变化，而艾普拉唑n晶型与其他艾普拉唑晶型相比，在高温条件下放置10天后，杂质明显低于其他晶型。

实施例8

艾普拉唑n晶型高湿影响因素实验

分别对比a、b、x、m、n晶型在温度25℃、相对湿度92.5％的条件下放置10天，在0、5、10天取样观察其外观色泽并测定杂质和含量，结果详见表2。

表2高湿影响因素实验

表1结果表明，艾普拉唑a、b、x、m、n晶型在高湿条件下放置10天，从形状外观上看，艾普拉唑a、b颜色变深，x、m、n晶型基本没有变化，而艾普拉唑n晶型与其他艾普拉唑晶型相比，在高湿条件下放置10天后，杂质明显低于其他晶型。

实施例9

艾普拉唑n晶型强光影响因素实验

分别对比a、b、x、m、n晶型在光照为4000-5000的条件下放置10天，在0、5、10天取样观察其外观色泽并测定杂质和含量，结果详见表3。

表3强光影响因素实验

表1结果表明，艾普拉唑a、b、x、m、n晶型在强光条件下放置10天，从形状外观上看，艾普拉唑a、b颜色变深，x、m、n晶型基本没有变化，而艾普拉唑n晶型与其他艾普拉唑晶型相比，在强光条件下放置10天后，杂质明显低于其他晶型。