茚并异喹啉衍生物的制备方法与流程

本发明涉及一种茚并异喹啉衍生物的制备方法，尤其是涉及一种可以简易(甚至是，单一步骤)的工艺制备茚并异喹啉衍生物的方法。

背景技术：

茚并异喹啉(indeno[1，2-c]isoquinoline)被报导具有抑制拓扑异构酶i(top1)的效果。实际上，喜树碱(camptothecin，cpt)衍生物一直以来被认为是最好的拓扑异构酶i抑制剂，然而cushman教授对茚并异喹啉的大量研究显示其衍生物为新颖的拓扑异构酶i抑制剂，具有更好的药理性质和化学稳定性。此外，茚并异喹啉对于利什曼病的治疗也有效用，而衍生物像是lmp-400及lmp-776也被作为多类型肿瘤的治疗药物。部分重要茚并异喹啉衍生物的结构如下所示。

目前而言，已有多种方法可合成茚并异喹啉衍生物。例如，利用邻苯二甲酐(phthalicanhydride)及芳基亚甲胺、苯并[d]茚并[1，2-b]吡喃-5，11-二酮(indeno[1，2-c]-isochromene-5，11-diones)及胺类、溴甲基苄腈及高酞酸酐(homophthalicanhydride)的缩合反应，以合成茚并异喹啉衍生物；苯甲酰胺和苄腈为起始物，耦合后合环得到茚并异喹啉衍生物；使用苯甲酰胺衍生物，分别利用格拉布反应(grubbsreaction)和光催化反应得到茚并异喹啉衍生物；或以钴催化末端炔与芳基亚甲胺的环化反应，再以二氧化硒氧化得到茚并异喹啉衍生物。

然而，大部分的合成策略有少数缺点，例如多步合成、取代基的限制、不易取得的起始物以及立体选择性的问题。有鉴于此，若能提供一种可以简易(甚至是，单一步骤)的工艺制备茚并异喹啉衍生物的方法，对于合成临床上的茚并异喹啉衍生物将有极大助益。

技术实现要素：

本发明的主要目的在于提供一种茚并异喹啉衍生物的制备方法，其可以简易的步骤快速合成茚并异喹啉衍生物。

本发明提供一种如下式(i)所示的茚并异喹啉衍生物的制备方法，包括下列步骤：

(a)提供一如下式(ii)所示的第一反应物及一如下式(iii)所示的第二反应物：

其中，a为oh或-nhr2；

x为co、so2、cs、so、或经取代或未经取代的c1-12烷基；

y环为经取代或未经取代的c6-14芳基、或经取代或未经取代的c4-18杂芳基；

z为f、cl、br或i；

n为1至4的整数；

每一r1各自独立为氢、硝基、卤素、或经取代或未经取代的c1-12烷氧基；或当n为2时，位于两相邻位置的r1与其所连接的碳原子一并形成经取代或未经取代的c3-18环氧烷；以及

r2为氢、经取代或未经取代的c1-12烷基、经取代或未经取代的c2-12烯基、经取代或未经取代的c3-18环烷基、经取代或未经取代的c3-18环烯基、经取代或未经取代的c4-18杂环烷基、经取代或未经取代的c6-14芳基、或经取代或未经取代的c4-18杂芳基；

其中，m为1至4的整数；以及

每一r3各自独立为氢、卤素、硝基、或经取代或未经取代的c1-12烷氧基；或当m为2时，位于两相邻位置的r3与其所连接的碳原子一并形成经取代或未经取代的c3-18环氧烷；以及

(b)将式(ii)所示的第一反应物及式(iii)所示的第二反应物置在一溶剂中进行反应，并选择性的添加r2nh2进行反应，以可得到如式(i)所示的茚并异喹啉衍生物。

在以往的茚并异喹啉衍生物的制备方法中，往往面临多步合成、取代基的限制、不易取得的起始物以及立体选择性的问题。然而，在本发明的制备方法中，通过将含有内酰胺(x＝co)、磺内酰胺(x＝so2)、硫代酰胺(x＝cs)、亚磺胺(x＝so)、烷胺(x＝烷基)的碘苯衍生物作为起始物，与茚满二酮衍生物进行反应，则可快速(甚至是单一步骤)形成茚并异喹啉衍生物。此外，在本发明的制备方法中，所使用的碘苯衍生物及茚满二酮衍生物大多数可由商业上购得，而不易有原料不易取得的问题。

在本发明的制备方法中，所使用的溶剂可为水、乙腈(mecn)、dmf、dmso、二恶烷(dioxane)、甲苯或其混合物。在本发明的一实施例中，溶剂为水。在本发明的另一实施例中，溶剂为乙腈。

在本发明的制备方法中，在步骤(b)中，可更添加一催化剂进行反应，其中该催化剂包括cu⁺或cu²⁺。催化剂可选自由cui、cuso4、cucl、cucl2及其水合物所组成的群组，但本发明并不仅限于此。在本发明的一实施例中，催化剂为cucl2。在本发明的另一实施例中，催化剂为cuso4。

在本发明的制备方法中，在步骤(b)中，可更添加一碱进行反应，其中该碱可为包含一碱金属的盐类。碱可选自由k2co3、na2co3、cs2co3、lioh、naoh、koh、csoh、li3po4、na3po4、k3po4及cs3po4所组成的群组，但本发明并不仅限于此。在本发明的一实施例中，所使用的碱为cs2co3。

在本发明的一实施例中，步骤(b)所使用的溶剂为乙腈，催化剂为cucl2，碱为cs2co3。在本发明的另一实施例中，步骤(b)所使用的溶剂为水，催化剂为cucl2，碱为cs2co3。然而，本发明并不仅限于此。

在本发明的制备方法中，步骤(b)的反应温度并无特殊限制，可依所使用的溶剂及反应装置进行调整，例如可介于70℃至150℃，或介于80℃至130℃。步骤(b)所使用的反应装置也无特殊限制，例如可在常温及常压下开方式加热反应、使用微波反应器进行加热反应、使用高压管进行反应。然而，本发明并不仅限于此。

在本发明的制备方法中，式(i)及式(ii)的x可为co、so2、cs、so、或经取代或未经取代的c1-12烷基。在本发明的一实施例中，x为co或so2。

在本发明的制备方法中，r2可为氢、经取代或未经取代的c1-12烷基、经取代或未经取代的c2-12烯基、经取代或未经取代的c3-18环烷基、经取代或未经取代的c3-18环烯基、经取代或未经取代的c4-18杂环烷基、经取代或未经取代的c6-14芳基、经取代或未经取代的c4-18杂芳基。在本发明的一实施例中，r2为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、丙烯基、苯基、苄基、吗啉乙基(morpholinoethyl)、吗啉丙基(morpholinopropyl)、咪唑乙基(imidazolethyl)、咪唑丙基(imidazolpropyl)、甲氧基乙基(methoxyethyl)、甲氧基丙基(methoxypropyl)、甲氧基丁基(methoxybutyl)、苯乙基(phenylethyl)、苯丙基(phenylpropyl)、苯丁基(phenylbutyl)、氟苯基(fluorophenyl)、氯苯基(chlorophenyl)、而*表示键结位置。

在本发明的制备方法中，式(ii)中的z可为f、cl、br或i。在本发明的一实施例中，z为i。

在本发明的一实施例中，式(ii)可为下式(ii-1)至(ii-3)中的其中之一：

其中，y1为c、n或s。

在本发明的一实施例中，式(ii)可为下式(ii-4)至(ii-8)中的其中之一：

其中，在式(ii-5)至式(ii-7)中，r1为硝基、br、cl、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；或在式(ii-6)中，两相邻位置r1与其所连接的碳原子一并形成二氧环戊烷。

在本发明的一实施例中，式(iii)可为下式(iii-1)至(iii-4)中的其中之一：

其中，在式(iii-2)至(iii-4)中，r3为溴、硝基、经取代或未经取代的c1-12烷氧基；或在式(iii-2)中，两r3与其所连接的碳原子一并形成经取代或未经取代的c3-18环氧烷。在本发明的另一实施例中，式(iii-2)至(iii-4)中，r3为甲氧基、乙氧基或丙氧基；或在式(iii-2)中，两相邻位置r3与其所连接的碳原子一并形成二氧环戊烷。

在本发明的一实施例中，当a为-nhr2时，在步骤(b)中则不须添加r2nh2进行反应。

在本发明的另一实施例中，当a为oh时，步骤(b)可包括下列步骤：

(b1)将式(ii)所示的第一反应物及式(iii)所示的第二反应物置在该溶剂中进行反应，得到一如下式(iv)所示的中间产物；

(iv)；以及

(b2)将式(iv)所示的中间产物与r2nh2进行反应，以得到如式(i)所示的茚并异喹啉衍生物。

在步骤(b1)中，可更添加一催化剂进行反应，其中该催化剂包括cu⁺或cu²⁺。催化剂可选自由cui、cuso4、cucl、cucl2、及其水合物所组成的群组，但本发明并不仅限于此。在本发明的一实施例中，催化剂为cucl2。在本发明的另一实施例中，催化剂为cuso4。

此外，在步骤(b1)中，可更添加一碱进行反应，其中该碱可为包含一碱金属的盐类。碱可选自由k2co3、na2co3、cs2co3、lioh、naoh、koh、csoh、li3po4、na3po4、k3po4及cs3po4所组成的群组，但本发明并不仅限于此。在本发明的一实施例中，所使用的碱为cs2co3。

再者，在步骤(b2)中，可更添加一酸进行反应，其中该酸可使式(iv)的中间产物与r2nh2在酸性环境下进行反应。其中，步骤(b2)反应的ph值可介于1至5，或介于1至3。酸的使用量可为3至5当量。酸的具体例子包括樟脑磺酸(camphorsulfonicacid，csa)，但本发明并不仅限于此。

在本发明的一实施例中，式(i)可为下式(i-1)至(i-9)中的其中之一：

其中，y1为c、n或s；以及

在式(i-2)至(i-5)、(i-7)及(i-9)中，r3为经取代或未经取代的c1-12烷氧基；或在式(i-2)、(i-7)及(i-9)中，两相邻位置r3与其所连接的碳原子一并形成经取代或未经取代的c3-18环氧烷。

在本发明的一实施例中，式(i)可为下式(i-10)至(i-20)中的其中之一：

在式(i-11)、(i-12)、(i-17)、(i-18)及(i-19)中，r1为硝基、br、cl、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；或在式(i-12)及(i-18)中，两相邻位置r1与其所连接的碳原子一并形成二氧环戊烷；以及

在式(i-13)至(i-18)中，r3为甲氧基、乙氧基或丙氧基；或在式(i-13)、(i-17)及(i-18)中，两相邻位置r3与其所连接的碳原子一并形成二氧环戊烷。

在本发明的一实施例中，式(i)可为如下式(1)至(46)中的其中之一：

在本发明的制备方法中，烷基、烷氧基、烯基、环烷基、环烯基、环氧烷、杂环烷基、芳基、杂芳基可选择性的被一取代基所取代或未取代，其中该取代基可为烷基、环烷基、卤素、烷氧基、烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酯基、胺基或羧基，但烷基不会再被烷基所取代。

在本发明中，所谓的“卤素”包括氟、氯、溴及碘。

在本发明中，所谓的“烷基”包括直链及支链的烷基，例如，包括直链及支链的c1-12烷基、c1-8烷基或c1-6烷基；且其具体例子包括，但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基及己基。

在本发明中，所谓的“烷氧基”一词为本发明中所定义的烷基经加上一氧原子所形成的分子基团，例如，包括直链及支链的c1-12烷氧基、c1-8烷氧基或c1-6烷氧基；且其具体例子包括，但不限在：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基。

在本发明中，所谓的“烯基”一词指包含至少一个双键且包括直链及支链的碳氢基团，例如，包含至少一个双键且包括直链及支链的c2-12碳氢基团、c2-8碳氢基团或c2-6碳氢基团；且其具体例子包括，但不限于：乙烯、丙烯及丁烯。

在本发明中，所谓的“环烷基”一词指单价或双价饱和环状碳氢基团，其包含，例如，3至18个碳原子(c3-c18)、3至12个碳原子(c3-c12)或3至8个碳原子(c3-c8)；且其具体例子包含，但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基及金刚烷基团(adamantine)。

在本发明中，所谓的“环氧烷”一词为本发明中所定义的环烷基经加上至少一氧原子所形成的分子基团，其包含，例如，3至18个碳原子(c3-c18)、3至12个碳原子(c3-c12)或3至8个碳原子(c3-c8)及1或2个氧原子；且其具体例子包括，但不限于：二氧环戊烷。

在本发明中，所谓的“环烯基”一词指单价或双价不饱和环状碳氢基团，其包含，例如，一或以上双键及3至18个碳原子(如c3-c18)、3至12个碳原子(c3-c12)或3至8个碳原子(c3-c8)；且其具体例子包含，但不限于：环戊烯基、环己烯基及环庚烯基。

在本发明中，所谓的“杂环烷基”一词为本发明中所定义的环烷基中至少一碳原子被杂原子所取代，其中环中的每一杂原子选自o、s及n；且其具体例子包括，但不限于：四氢呋喃基。

在本发明中，所谓的“芳基”包括6元碳单环、10元碳双环、14元三环芳香族环系统；且其具体例子包括，但不限于：苯基、萘基、芘基、蒽基及菲基。

在本发明中，所谓的“杂芳基”一词指环中具有至少一杂原子的5-8元单环、8-12元双环或11-14元的三环的杂芳香环，其中环中的每一杂原子选自由o、s及n；且其具体例子包括，但不限于：吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、呋喃基(furyl)、噻唑基(thiazolyl)、咪唑基(imidazolyl)及噻吩基(thienyl)。

具体实施方式

以下通过特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟习此技艺的人士可由本说明书所揭示的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明亦可通过其他不同的具体实施例加以施行或应用，本说明书中的各细节亦可针对不同观点与应用，在不悖离本创作的精神下进行各种修饰与变更。

分析仪器

核磁共振光谱(nmrspectroscopy)

以brukeravance400或brukeravanceiiihd400核磁共振光谱仪做为测定仪器，样品的溶剂为氘-氯仿(chloroform-d¹，cdcl3)或氘-二甲基亚砜(dimethylsulfoxide-d⁶，dmso-d6)。核磁共振光谱的化学位移(chemicalshift)以ppm为单位，¹h-nmr光谱化学位移以氘-氯仿的残留氯仿(chloroform)的氢吸收峰为内标准，定义其化学位移分别为δ＝7.26ppm。¹h-nmr光谱分裂型式(splittingpattern)的定义：s，单重峰(singlet)；d，双重峰(doublet)；t，三重峰(triplet)；q，四重峰(quartet)；quint，五重峰(quintet)；m，多重峰(multiplet)。偶合常数(couplingconstant)以j表示，单位为hz。光谱数据的记录依序是：化学位移(分裂形式，偶合常数，氢数)。¹³c-nmr光谱是以同型仪器操作，化学位移以氘-氯仿的残留氯仿的碳吸收峰为内标准，定义其化学位移分别为δ＝77.23ppm。

薄层色层分析片(tlc)

使用mercksilicagel60f254的铝箔薄片展开后，以紫外灯或显色液来检视薄层色层分析片。

管柱色层层析(columnchromatography)

使用mercksi60(230-400mesh)作为填充物，用加压快速层析(flashcolumnchromatography)，依still的操作方法来分离。

高解析质谱(hrms)

采用finniganmat95s、finniganmat-95xl或finnigan/thermoquestmat高效能质谱仪(中研院)进行测定。记录形式为质量/电荷(m/z)。

熔点

将固体样品置于毛细管中，使用mel-temp熔点测定仪器进行测定，此仪器并未作校正。

药品

实验使用的反应试剂、溶剂和干燥剂除有特殊注明外，其余均购自merck、tci、acros、aldrich、show或lancaster公司并未进行纯化而直接使用；核磁共振分析用含氘溶剂则购自merck与aldrich公司。

此外，洗提液(eluent)和萃取所使用的溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、正己烷及甲醇皆为acs级，或是以工业级溶剂进行蒸馏纯化获得。

起始物2-碘苯甲酰胺(2-iodobenzamide)与1，3-茚满二酮(1，3-indandione)衍生物大多可直接购买。除此之外，更参考文献，由2-碘苯甲酸合成2-碘苯甲酰胺衍生物((a)a.m.suess，m.z.ertem，c.j.cramer，s.s.stahl，jacs2013，135，9797-9804.(b)n.zhang，b.li，h.zhong，j.huang，org.biomol.chem.2012，10，9429-9439.)；并由苯甲醛衍生物合成1，3-茚满二酮衍生物((a)sterlingwinthropinc.，patent：us5554620，a1，1996.(b)g.tóth，k.e.synth.commun.1995，25，3067-3074.(c)j.d.enas，j.g.garcia，c.a.mathis，j.m.gerdes，j.fluorinechem.1993，63，233-241.5，6-methylenedioxyindandione2cwaspreparedaccordingtothefollowingpapers：(d)p.v.r.acharyulu，p.k.dubey，p.v.v.p.reddy，t.suresh，synth.commun.2009，39，3217-3231.(e)ubeindustries，ltd.，patent：ep1621529a1，2006.(f)scheringcorporation，patent：wo200448322a1，2004.(g)p.dallemagne，s.rault，j.c.pilo，m.p.foloppe，m.robba，tetrahedronlett.1991，32，6327-6328.(h)h.e.zimmerman，m.-l.viriot-villaume，ｊ.am.chem.soc.1973，95，1274-1280.5-bromoindandione2dwaspreparedaccordingtothefollowingpapers：(i)tso，s.-c.；lou，m.；wu，c.-y.；gui，w.-j.；cuang，j.l.；morlock，l.k.；williams，n.s.；wynn，r.m.；qi，x.；chuang，d.t.j.med.chem.2017，60，1142-1150.(j)pelotontherapeuticsinc.，patent：201535223a1，2015.)。

2-碘苯甲酰胺衍生物与1，3-茚满二酮衍生物的制备方法如下方流程i所示。

流程i

实施例1

化合物(1)的制备依照下列流程ii进行。

流程ii

以有机溶剂制备

取2-碘苯甲酰胺1a(0.261g，1mmol)、1，3-茚满二酮2a(0.219g，1.5mmol)、碳酸铯(0.39g，1.2mmol)在50ml圆底瓶，加入乙腈10-15ml，在预先加热至90℃的油浴加热5分钟后加入氯化铜(6.7mg，5mol％)并架置回流管，以tlc片检测反应是否结束。反应结束后回室温，加入1-2ml饱和食盐水，回旋浓缩去除乙腈。之后加入冰的饱和食盐水固化产物，重力过滤、水洗得到纯产物化合物(1)。秤重199mg，产率76％。

以水溶剂制备

取2-碘苯甲酰胺1a(0.261g，1mmol)、1，3-茚满二酮2a(0.161g，1.1mmol)、碳酸铯(0.39g，1.2mmol)及五水合硫酸铜(1.25mg，5μmol)于100ml高压管，加入水5ml后封管，在预先加热至130℃的油浴中快速搅拌，以tlc片检测反应是否结束。反应结束后回室温，以离心机离心、水洗净产物，将离心管置于烘箱干燥得到纯产物化合物(1)。秤重214mg，产率82％。

实施例2-31

化合物(2)至(31)的制备，是依照实施例1所述的有机溶剂或水溶剂制备方法。其中，在有机溶剂的制备方法中，少数反应在去除乙腈后得到黏稠油状物，可以加入少量乙酸乙酯或丙酮帮助产物的固化。

实施例32

化合物(32)的制备是依照下列流程iii进行。以有机溶剂合成茚并异喹啉衍生物的制备方法与实施例1相同，故在此不再赘述。

流程iii

实施例33

化合物(33)的制备是依照下列流程iv进行。以有机溶剂合成茚并异喹啉衍生物的制备方法与实施例1相同，故在此不再赘述。

流程iv

实施例34

化合物(34)的制备是依照下列流程v进行。以有机溶剂合成茚并异喹啉衍生物的制备方法与实施例1相同，故在此不再赘述。

流程v

化合物(34)更可进行赫克反应(heckreaction)与还原环化(reductivecyclization)反应可以得到多并环化合物(4a)。取化合物(34)(0.116g，0.25mmol)、双三苯基膦二氯化钯(pdcl2(pph3)2，9mg，0.0125ml)及醋酸钠(0.041g，0.25mmol)在氮气环境的10ml圆底瓶，加入二甲基乙酰胺4ml后加热至120℃反应16小时。粗产物以管柱层析法纯化得到红色固体化合物(4a)。秤重0.035g，产率42％。

实施例35

化合物(35)的制备是依照下列流程vi进行。以有机溶剂合成茚并异喹啉衍生物的制备方法与实施例1相同，故在此不再赘述。

流程vi

化合物(35)更可进行赫克反应(heckreaction)与还原环化(reductivecyclization)反应可以得到多并环化合物(5a)。化合物(35)(0.092g，0.25mmol)、铁粉(0.07g，1.25mmol)及醋酸4ml的混合物加热至80℃反应2小时。反应结束后，粗产物以硅藻土过滤、乙酸乙酯洗过，洗液回旋浓缩得到固体粗产物，用乙酸乙酯洗过得到红色固体化合物(5a)。秤重0.066g，产率83％。

实施例36-39

化合物(36)至(39)的制备，是依照实施例1所述的水溶剂制备方法，故在此不再赘述。

实施例40

化合物(40)的制备是依照下列流程vii进行。

流程vii

取n-甲基-2-碘苯磺胺(0.297g，1mmol)、1，3-茚满二酮(0.160g，1.1mmol)及碳酸铯(0.391g，1.2mmol)于50ml高压管中，加入水4ml后封管，加热至100℃反应2小时。回室温后加入水4ml稀释，在剧烈搅拌下缓慢滴加入1m对甲苯磺酸水溶液5ml，之后缓慢加热至50℃反应一天，以tlc片检测反应是否结束。反应结束后以离心机离心，依次以水、饱和碳酸氢钠水溶液洗净产物，将离心管至在60℃烘箱干燥得到纯产物(40)。秤重137mg，产率46％。

前述化合物(1)至(40)、(4a)及(5a)的命名、反应时间、产物重量、产率、外观、熔点列在下表1及表2中。其中在表1为以有机溶剂进行反应的数据，而表2为以水溶剂进行反应的数据。

表1-以有机溶剂进行反应

表2-以水溶剂进行反应

实施例41

在本实施例中，是依照下列流程viii制备化合物(6)。

流程viii

此反应为一锅化反应，依序加入0.5mmol的二碘苯甲酸、0.6mmol1，3-茚满二酮(1，3-indandione)，1mmol含水硫酸铜以及0.75mmol碳酸铯，最后加入2ml的水，并在100度条件下反应2小时。如此，可得到中间产物，其产率为83％。待第一步反应完后，先把温度降至室温。而后，取1.5eq.的苯胺(aniline)慢慢滴入至容器中，再将4eq.的csa水溶液慢慢滴入反应瓶中。待全部添加完后，用ph试纸确认其ph值是否达1后，再加热至100℃继续反应；经反应12小时后，则可得到化合物(6)。

实施例42-48

化合物(5)、(26)、(42)至(46)的制备，与实施例41所示的流程viii相似，并根据反应状态调整反应物的使用量及反应时间。

实施例41至48所制得的化合物(5)、(6)、(26)、(42)至(46)的命名、反应时间、产物重量、产率、外观、熔点列在下表3中。

表3

前述化合物(1)至(46)、(4a)及(5a)的核磁共振光谱、质谱及熔点测试数据，如下所示。

化合物(1)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.69(d，j＝8.0hz，1h)，8.36(d，j＝8.2hz，1h)，7.75-7.71(m，1h)，7.68-7.63(m，2h)，7.49-7.41(m，3h)，4.08(s，3h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ190.7，163.7，156.3，137.9，135.4，134.1，133.3，132.4，131.3，128.8，127.4，123.7，123.6，123.5，123.0，108.6，32.5；hrms(esi)m/zcalcdforc17h12no2(m⁺+h)262.0868，found262.0869.

化合物(2)：¹h-nmr(400mhz，(cd3)2so)δ8.39(d，j＝8.0hz，1h)，8.17(d，j＝8.0hz，1h)，7.87-7.73(m，2h)，7.54-7.41(m，4h)；¹³c-nmr(100mhz，(cd3)2so)δ190.2，164.6，157.7，137.6，135.1，134.1，133.6，131.8，128.3，126.7，124.5，122.9，122.5，121.2，105.9；hrms(esi)m/zcalcdforc16h10no2(m⁺+h)248.0706，found248.0705.

化合物(3)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.70(d，j＝8.1hz，1h)，8.34(d，j＝8.1hz，1h)，7.74-7.70(m，1h)，7.63(d，j＝6.7hz，1h)，7.55(d，j＝7.4hz，1h)，7.48-7.38(m，3h)，4.60(q，j＝7.1hz，2h)，1.55(t，j＝7.1hz，3h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ190.7，163.5，155.7，137.3，135.5，134.0，133.4，132.5，131.2，128.6，127.4，123.8，123.7，123.5，122.7，108.8，40.2，14.7；hrms(esi)m/zcalcdforc18h14no2(m⁺+h)276.1025，found276.1026.

化合物(4)：¹h-nmr(600mhz，cdcl3)δ8.68(d，j＝8.0hz，1h)，8.33(d，j＝8.0hz，1h)，7.73-7.70(m，1h)，7.58(d，j＝6.2hz，1h)，7.47-7.44(m，2h)，7.40-7.33(m，2h)，6.14-6.08(m，1h)，5.30(d，j＝10.4hz，1h)，5.20-5.16(m，3h)；¹³c-nmr(150mhz，cdcl3)δ190.7，163.3，156.0，137.1，135.3，134.1，133.3，132.5，131.6，131.1，128.8，127.4，123.7，123.7，123.3，123.1，117.6，108.8，46.6；hrms(esi)m/zcalcdforc19h14no2(m⁺+h)288.1025，found288.1024.

化合物(5)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.76(d，j＝8.1hz，1h)，8.38(d，j＝8.2hz，1h)，7.79-7.75(m，1h)，7.62-7.60(d，j＝6.8hz，1h)，7.51-7.48(m，1h)，7.37-7.23(m，8h)，5.80(s，2h)；¹³c-nmr(125mhz，cdcl3+cf3co2d)δ191.5，164.7，156.3，137.0，135.0，134.9，133.9，132.8，131.5，129.4，128.9，128.1，128.1，125.9，123.9，123.4，109.9，48.9；hrms(esi)m/zcalcdforc23h16no2(m⁺+h)338.1181，found338.1183.

化合物(6)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.74(d，j＝7.9hz，1h)，8.37(d，j＝8.1hz，1h)，7.80(m，1h)，7.65-7.64(m，3h)，7.56-7.44(m，4h)，7.26-7.21(m，1h)，7.01-6.98(m，1h)，5.49(d，j＝7.5hz，1h)；¹³c-nmr(150mhz，cdcl3)δ190.8，163.8，155.5，137.7，137.3，135.0，134.4，132.9，132.9，130.9，130.3，128.9，128.9，127.5，124.2，123.9，123.0，122.6，108.4；hrms(esi)m/zcalcdforc22h14no2(m⁺+h)324.1025，found324.1027.

化合物(7)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.71(d，j＝8.2hz，1h)，8.33(d，j＝8.0hz，1h)，7.75-7.68(m，2h)，7.64(d，j＝7.9hz，1h)，7.49-7.44(m，2h)，7.42-7.39(m，1h)，4.69(t，j＝7.6hz，2h)，3.74(t，j＝4.6hz，4h)，2.82(t，j＝7.6hz，2h)，2.62(t，j＝4.6hz，4h)；¹³c-nmr(150mhz，cdcl3)δ190.6，163.5，155.8，137.4，135.4，134.1，133.5，132.5，131.2，128.6，127.5，123.7，123.6，123.5，122.6，108.9，67.2，56.9，54.2，42.6；hrms(esi)m/zcalcdforc22h21n2o3(m⁺+h)361.1552，found361.1553.

化合物(8)：¹h-nmr(600mhz，cdcl3)δ8.70(d，j＝8.0hz，1h)，8.33(d，j＝8.3hz，1h)，7.73-7.70(m，2h)，7.61(d，j＝7.0hz，1h)，7.47-7.42(m，2h)，7.38-7.36(m，1h)，4.71(t，j＝6.4hz，2h)，3.85(t，j＝6.4hz，2h)，3.38(s，3h)；¹³c-nmr(150mhz，cdcl3)δ190.8，163.8，156.4，137.7，135.3，134.1，133.3，132.6，131.1，128.6，127.4，123.8，123.6，123.5，123.3，108.9，70.1，59.5，44.8；hrms(esi)m/zcalcdforc19h16no3(m⁺+h)306.1130，found306.1130.

化合物(9)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3+cf3co2d)δ9.21(s，1h)，8.86(d，j＝8.9hz，1h)，8.58(d，j＝8.9hz，1h)，7.80(d，j＝7.1hz，1h)，7.76(d，j＝7.1hz，1h)，7.62-7.54(m，2h)，4.19(s，3h)；¹³c-nmr(150mhz，cdcl3+cf3co2d)δ191.2，163.9，146.3，137.0，136.8，135.0，134.5，133.0，128.6，125.3，125.2，124.8，124.5，123.0，108.5，33.5；hrms(esi)m/zcalcdforc17h11n2o4(m⁺+h)307.0719，found307.0716.

化合物(10)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.56(d，j＝8.7hz，1h)，8.50(s，1h)，7.80(d，j＝8.6hz，1h)，7.68-7.64(m，2h)，7.46-7.40(m，2h)，4.07(s，3h)；¹³c-nmr(150mhz，cdcl3+cf3co2d)δ191.7，163.7，156.4，138.1，137.3，134.7，134.3，132.1，131.3，131.1，125.4，124.5，124.4，123.7，122.0，109.4，33.4；hrms(esi)m/zcalcdforc17h11brno2(m⁺+h)339.9973，found339.9970.

化合物(11)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.70(d，j＝8.5hz，1h)，8.34(s，1h)，7.69(d，j＝8.3hz，1h)，7.61(d，j＝8.3hz，1h)，7.37-7.21(m，8h)，5.79(s，2h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ190.5，162.7，156.3，137.1，135.3，135.1，134.8，133.6，131.3.131.0，129.4，128.4，128.0，125.9，125.5，124.9，123.6，123.2，108.6，48.5；hrrms(esi)m/zcalcdforc23h15clno2(m++h)372.0791.found372.0789.

化合物(12)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.59(d，j＝8.4hz，1h)，7.74(s，1h)，7.64-7.55(m，2h)，7.41-7.33(m，3h)，4.06(s，3h)，3.93(s，3h)；¹³c-nmr(150mhz，cdcl3)δ190.8，163.4，159.2，154.0，138.3，135.3，133.3，130.8，126.5，125.4，125.1，124.4，123.5，122.5，109.0，108.8，55.8，32.6；hrms(esi)m/zcalcdforc18h14no3(m⁺+h)292.0974，found292.0973.

化合物(13)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.10(s，1h)，7.70(s，1h)，7.62-7.58(m，2h)，7.43-7.34(m，2h)，4.07(s，3h)，4.05(s，3h)，4.00(s，3h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ190.9，162.8，155.1，154.8，149.7，138.2，135.4，133.3，130.9，128.1，123.4，122.7，117.9，108.5，103.7，56.5，56.3，32.5；hrms(esi)m/zcalcdforc19h16no4(m⁺+h)322.1079，found22.1079.

化合物(14)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.18(s，1h)，7.73(s，1h)，7.56(d，j＝6.6hz，1h)，7.37-7.33(m，2h)，7.28-7.22(m，6h)，5.79(s，2h)，4.09(s，3h)，3.99(s，3h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ191.1，162.9，155.3，154.9，149.8，137.6，135.8，135.3，133.4，130.7，129.3，128.4，127.8，126.0，123.2，122.7，118.0，108.9，108.7，103.8，56.6，56.3，48.3；hrms(esi)m/zcalcdforc25h20no4(m⁺+h)398.1392，found398.1390.

化合物(15)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.11(s，1h)，7.69(s，1h)，7.63-7.60(m，2h)，7.44-7.35(m，2h)，6.10(s，2h)，4.04(s，3h)；¹³c-nmr(150mhz，cdcl3)δ190.8，165.4，159.2，154.0，138.3，135.3，133.3，130.8，126.5，125.4，125.1，124.4，123.5，122.5，109.0，108.8，55.8，32.6；hrms(esi)m/zcalcdforc18h12no4(m⁺+h)306.0766，found306.0765.

化合物(16)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.17(s，1h)，7.70(s，1h)，7.57(d，j＝6.4hz，1h)，7.35-7.33(m，2h)，7.26-7.21(m，6h)，6.11(s，2h)，5.76(s，2h)；13c-nmr(100mhz，cdcl3)δ190.8，162.8，154.9，153.7，148.3，137.3，135.7，135.2，133.5，130.8，130.2，129.3，128.3，127.9，125.9，123.4，122.8，119.6，109.1，106.8，102.2，102.0，48.3；hrms(esi)m/zcalcdforc24h16no4(m⁺+h)382.1079，found382.1079.

化合物(17)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.59(d，j＝8.0hz，1h)，8.31(d，j＝8.4hz，1h)，7.70-7.66(m，1h)，7.42-7.39(m，1h)，7.22(s，1h)，7.18(s，1h)，4.03(s，3h)，4.00(s，3h)，3.97(s，3h)；¹³c-nmr(125mhz，cdcl3+cf3co2d)δ192.7，156.1，152.6，151.2，135.2，132.8，131.4，128.6，128.4，127.8，123.3，122.5，108.9，108.8，57.0，56.7，33.2；hrms(esi)m/zcalcdforc19h16no4(m⁺+h)322.1079，found322.1078.

化合物(18)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.68(d，j＝8.1hz，1h)，8.38(d，j＝8.1hz，1h)，7.77-7.73(m，1h)，7.49-7.45(m，1h)，7.40-7.36(m，2h)，7.31(d，j＝7.1hz，1h)，7.25(d，j＝7.5hz，2h)，7.17(s，1h)，6.78(s，1h)，5.81(s，1h)，3.93(s，3h)，3.61(s，3h)；¹³c-nmr(150mhz，cdcl3)δ190.6，163.8，156.3，151.9，150.6，135.9，134.1，132.9，130.3，129.4，128.9，128.5，127.9，126.8，125.5，123.2，123.0，108.4，108.0，107.4，56.5，56.4，48.2；hrms(esi)m/zcalcdforc25h20no4(m⁺+h)398.1392，found398.1391.

化合物(19)：¹h-nmr(500mhz，cdcl3+cf3co2d)δ9.11(s，1h)，8.69(d，j＝9.0hz，1h)，8.46(d，j＝9.0hz，1h)，7.33(s，1h)，7.24(s，1h)，4.09(s，3h)，4.03(s，3h)，4.00(s，3h)；¹³c-nmr(125mhz，cdcl3+cf3co2d)δ；190.7，163.7，159.5，152.8，152.3，145.7，137.0，130.1，129.0，128.5，125.4，124.6，122.0，109.2，108.6，107.6，57.0，56.8，33.2；hrms(esi)m/zcalcdforc19h15n2o6(m⁺+h)367.0930，found367.0926.

化合物(20)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.47-8.44(m，2h)，7.75(d，j＝8.3hz，1h)，7.22(s，1h)，7.17(s，1h)，4.02(s，3h)，4.00(s，3h)，3.97(s，3h)；¹³c-nmr(125mhz，cdcl3+cf3co2d)δ190.7，163.0，156.2，152.4，151.3，137.5，131.1，128.4，124.8，123.7，120.8，108.5，108.1，107.8，56.9，56.6，32.8；hrms(esi)m/zcalcdforc19h14brno4(m⁺+h)399.0106，found399.0109.

化合物(21)：¹h-nmr(500mhz，cdcl3)δ8.03(s，1h)，7.66(s，1h)，7.21(s，1h)，7.15(s，1h)，6.08(s，2h)，4.01(s，3h)，3.99(s，3h)，3.96(s，3h)；¹³c-nmr(150mhz，cdcl3+cf3co2d)δ193.1，155.2，153.8，152.8，150.8，149.2，131.8，131.4，128.2，125.2，109.4，108.9，105.6，102.8，101.2，56.9，56.7，33.5；hrms(esi)m/zcalcdforc20h16no6(m⁺+h)366.0978，found366.0976.

化合物(22)：¹h-nmr(500mhz，cdcl3+cf3co2d)δ8.03(s，1h)，7.63(s，1h)，7.39-7.36(m，2h)，7.33-7.30(m，1h)，7.24(s，1h)，7.17(d，j＝7.4hz，2h)，6.73(s，1h)，6.15(s，2h)，5.82(s，2h)，3.91(s，3h)，3.59(s，3h)；¹³c-nmr(125mhz，cdcl3+cf3co2d)δ192.9，164.4，155.1，154.7，152.7，150.5，149.0，134.6，131.5，130.8，129.7，128.5，127.9，125.3，118.3，110.3，108.9，106.2，102.7，101.3，56.6，56.5，49.3；hrms(esi)m/zcalcdforc26h20no6(m⁺+h)442.1291，found442.1292.

化合物(23)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.59(d，j＝7.8hz，1h)，8.32(d，j＝8.2hz，1h)，7.71-7.67(m，1h)，7.43-7.39(m，1h)，7.19(s，1h)，7.13(s，1h)，6.10(s，2h)，4.00(s，3h)；¹³c-nmr(150mhz，cdcl3+cf3co2d)δ191.1，155.5，152.3，149.9，135.1，132.9，132.6，129.9，128.6，127.8，123.3，122.3，109.5，106.5，106.2，103.3，33.1；hrms(esi)m/zcalcdforc18h12no4(m⁺+h)306.0766，found306.0763.

化合物(24)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.66(d，j＝8.5hz，1h)，8.34(d，j＝8.0hz，1h)，7.75-7.71(m，1h)，7.46-7.42(m，1h)，7.38-7.34(m，2h)，7.30-7.20(m，3h)，7.09(s，1h)，6.80(s，1h)，6.00(s，2h)，5.73(s，2h)；¹³c-nmr(125mhz，cdcl3+cf3co2d)δ191.0，155.3，152.3，149.8，135.2，132.8，132.3，130.7，130.0，128.7，127.8，123.4，122.5，118.1，109.6，106.3，106.2，103.1，47.2；hrms(esi)m/zcalcdforc24h16no4(m⁺+h)382.1079，found382.1079.

化合物(25)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.62(d，j＝8.5hz，1h)，8.32(d，j＝8.0hz，1h)，7.72-7.69(m，1h)，7.44-7.41(m，1h)，7.11(s，1h)，7.00(s，1h)，6.18-6.03(m，3h)，5.33(d，j＝10.4hz，1h)，5.20-5.11(m，3h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ189.5，163.3，151.5，149.3，134.1，132.7，132.3，131.5，130.7，128.8，126.9，123.3，123.0，117.6，105.8，105.6，103.9，102.8，46.3；hrms(esi)m/zcalcdforc20h14no4(m⁺+h)322.0923，found332.0923.

化合物(26)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.66(d，j＝8.4hz，1h)，8.32(d，j＝7.7hz，1h)，7.73-7.70(m，1h)，7.46-7.42(m，1h)，7.35(s，1h)，7.14(s，1h)，6.13(s，2h)，4.66(t，j＝5.9hz，2h)，3.87(t，j＝6.2hz，2h)，3.40(s，3h)；¹³c-nmr(125mhz，cdcl3+cf3co2d)δ190.9，155.4，152.3，49.7，135.2，132.8，132.8，130.1，128.4，127.7，123.4，109.8，106.4，106.1，103.2，70.0，60.0，45.0；hrms(esi)m/zcalcdforc20h16no5(m⁺+h)350.1028，found350.1026.

化合物(27)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.48-8.45(m，2h)，7.76(d，j＝9.8hz，1h)；7.19(s，1h)，7.13(s，1h)，6.11(s，2h)，4.00(s，3h)；¹³c-nmr(125mhz，cdcl3+cf3co2d)δ190.6，163.9，155.7，152.4，150.0，138.1，132.8，131.2，131.1，130.0，124.9，123.7，121.4，108.8，106.6，106.2，103.3，33.2；hrms(esi)m/zcalcdforc18h11brno4(m⁺+h)383.9871，found383.9866.

化合物(28)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.51(d，j＝8.8hz，1h)；7.7(s，1h)，7.31-7.26(m，2h)，7.13(s，1h)，7.09(s，1h)，6.08(s，2h)，3.99(s，3h)，3.91(s，1h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3+cf3co2d)δ192.2，159.3，153.2，152.7，149.6，133.6，129.4，127.3，126.4，125.1，108.2，106.9，106.1，103.3，55.9，33.4；hrms(esi)m/zcalcdforc19h14no5(m⁺+h)336.0872，found336.0868.

化合物(29)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.00(s，1h)，7.66(s，1h)，7.14(s，1h)，7.08(s，1h)，6.09(s，2h)，4.05(s，3h)，3.99(s，3h)，3.99(s，3h)；¹³c-nmr(150mhz，cdcl3+cf3co2d)δ191.2，156.0，153.8，152.4，149.8，149.6，133.3，129.8，129.2，116.8，109.6，108.0，106.5，105.9，103.2，103.0，56.6，56.3，33.2；hrms(esi)m/zcalcdforc20h16no6(m⁺+h)366.0978，found366.0978.

化合物(30)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.05(s，1h)，7.65(s，1h)，7.43(s，1h)，7.09(s，1h)，6.10(s，1h)，4.55-4.48(m，2h)，4.05(s，3h)，3.99(s，3h)，3.79-3.92(m，4h)，2.60-2.48(m，6h)，2.06-1.97(m，2h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3+cf3co2d)δ191.2，152.9，152.5，150.1，150.0，131.9，129.6，129.4，116.3，110.4，107.5，106.7，104.8，103.5，103.2，64.2，56.7，56.2，55.5，52.9，42.0，24.3；hrms(esi)m/zcalcdforc26h27n2o7(m⁺+h)479.1818，found479.1820.

化合物(31)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.05(s，1h)，7.66(s，1h)，7.64-7.59(m，1h)，7.19-7.13(m，1h)，7.08(s，1h)，7.07-7.03(m，1h)，6.43(s，1h)，6.09(s，2h)，4.47(t，j＝6.8hz，2h)，4.22(t，j＝6.8hz，2h)，4.05(s，3h)，4.00(s，3h)，2.39-2.32(m，2h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3+cf3co2d)δ191.8，156.5，153.1，152.8，150.1，135.3，132.2，129.8，129.6，121.9，121.0，116.4，110.5，107.7，107.1，104.9，103.6，103.3，56.7，56.3，47.5，42.1，30.3；hrms(esi)m/zcalcdforc25h22n3o6(m⁺+h)460.1509，found460.1507.

化合物(32)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ9.16(s，1h)，7.82(d，j＝8.0hz，1h)，7.75(d，j＝7.3hz，1h)，7.69-7.64(m，4h)，7.53-7.47(m，3h)，7.32-7.28(m，1h)，7.06-7.02(m，1h)，5.56(d，j＝7.6hz，1h)，3.01(s，3h)；¹³c-nmr(125mhz，cdcl3+cf3co2d)δ189.8，166.0，160.7，151.3，143.0，141.0，138.1，135.8，135.6，135.2，135.1，134.8，132.1，131.3，130.5，129.9，128.0，127.7，127.0，126.2，125.3，118.2，99.7，16.0；hrms(esi)m/zcalcdforc26h17n2o2(m⁺+h)389.1290，found389.1288.

化合物(33)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ7.94(d，j＝5.2hz，1h)，7.86(d，j＝5.2hz，1h)，7.37-7.22(m，7h)，5.81(s，2h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ189.1，159.5，156.6，140.3，137.7，136.8，135.4，134.9，133.6，131.1，129.4，128.8，128.0，126.0，123.8，123.2，123.0，110.2，47.9；hrms(esi)m/zcalcdforc21h14no2s(m⁺+h)344.0745，found344.0745.

化合物(34)：¹h-nmr(500mhz，cdcl3+cf3co2d)δ8.74(d，j＝8.1hz，1h)，8.37(d，j＝8.1hz，1h)，7.97(d，j＝7.9hz，1h)，7.83-7.80(m，1h)，7.59-7.53(m，2h)，7.32-7.21(m，3h)，7.03-7.00(m，1h)，6.96(d，j＝7.4hz，1h)，6.74(d，j＝7.8hz，1h)，5.65(s，2h)；¹³c-nmr(125mhz，cdcl3+cf3co2d)δ191.5，164.4，156.0，140.2，136.6，135.1，134.7，134.1，132.8，131.5，129.8，129.3，129.0，128.2，125.9，124.0，123.3，123.0，116.0，113.7，110.0，96.7，54.4；hrms(esi)m/zcalcdforc23h15ino2(m⁺+h)464.0147，found464.0151.

化合物(35)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.75(d，j＝8.1hz，1h)，8.40(d，j＝7.8hz，1h)，8.32(d，j＝8.2hz，1h)，7.94-7.86(m，3h)，7.82-7.79(m，1h)，7.61-7.58(m，2h)，7.53-7.49(m，1h)，7.04-7.00(m，1h)，5.57(d，j＝7.1hz，1h)；¹³c-nmr(125mhz，cdcl3+cf3co2d)δ191.5，154.6，146.4，137.7，136.7，135.6，135.4，134.4，133.6，133.1，132.1，131.8，131.6，131.2，129.1，128.3，126.8，124.5，124.1，124.0，123.5，121.2，110.2；hrms(esi)m/zcalcdforc22h13n2o4(m⁺+h)369.0875，found369.0876.

化合物(36)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.67(d，j＝8.1hz，1h)，8.36(d，j＝7.6hz，1h)，7.78-7.65(m，4h)，7.53-7.45(m，3h)，7.16(s，1h)，5.11(s，1h)，3.92(s，3h)，3.39(s，3h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3+cf3co2d)δ192.6，155.1，152.0，150.6，136.8，135.6，133.4，131.0，130.9，130.7，129.0，128.9，127.9，127.7，123.5，108.4，107.8，56.6，55.9；hrms(esi)m/zcalcdforc24h18no4(m⁺+h)384.1236，found384.1239.

化合物(37)：¹h-nmr(600mhz，cdcl3)δ8.65(d，j＝7.9hz，1h)，8.35(d，j＝7.3hz，1h)，7.77(d，j＝1.4hz，1h)，7.74-7.72(m，1h)，7.55(dd，j＝7.7，1.5hz，1h)，7.50-7.47(m，2h)，4.05(s，3h).¹³c-nmr(150mhz，cdcl3)δ189.4，163.5，155.0，139.8，134.2，133.9，133.9，132.1，128.9，127.8，126.4，124.5，123.9，123.8，109.3，32.5；hrms(esi)m/zcalcdforc17h11no2br(m⁺+h)339.9973，found339.9976.

化合物(38)：¹h-nmr(600mhz，cdcl3)δ8.63(d，j＝8.0hz，1h)，8.34(d，j＝8.1hz，1h)，7.73-7.70(m，2h)，7.57(dd，j＝8.0，1.9hz，1h)，7.51-7.46(m，2h)，4.03(s，3h)；¹³c-nmr(150mhz，cdcl3)δ189.0，163.5，156.0，137.1，136.5，135.6，134.2，132.1，128.9，127.7，127.0，125.8，124.1，123.7，123.7，108.6，32.5；hrms(esi)m/zcalcdforc17h11no2br(m⁺+h)339.9973.found339.9976.

化合物(39)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3+cf3co2d)δ8.66(d，j＝8.0hz，1h)，8.33(d，j＝8.0hz，1h)，7.92(d，j＝7.5hz，1h)，7.82(t，j＝7.6hz，1h)，7.68-7.64(m，1h)，7.61-7.57(m，2h)，4.16(3h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3+cf3co2d)δ185.0，165.0，153.7，146.3，139.6，135.5，135.3，131.8，129.2，128.8，125.7，125.6，125.1，124.0，123.5，110.6，33.5；hrms(esi)m/zcalcdforc17h11n2o4(m⁺+h)307.0719，found307.0721.

化合物(40)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.59(d，j＝8.7hz，1h)，7.92-7.90(m，1h)，7.72-7.68(m，1h)，7.63-7.61(m，1h)，7.52-7.40(m，4h)，3.89(s，3h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ190.5，157.7，137.8，134.0，133.5，133.4，131.6，129.2，128.1，127.7，125.3，123.5，122.4，122.3，110.0，33.1.

化合物(4a)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3+(cd3)2so)δ8.46(d，j＝8.1hz，1h)，8.13(d，j＝7.9hz，1h)，7.57-7.53(m，1h)，7.30-7.27(m，2h)，7.08-7.00(m，4h)，6.88-6.85(m，2h)，5.55(d，j＝7.4hz，1h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3+(cd3)2so)δ190.4，162.6，155.9，141.0，136.6，134.1，133.8，132.9，132.5，130.9，130.5，129.0，128.3，126.8，124.2，123.8，123.1，122.2，121.9，120.7，118.7，108.2；hrms(esi)m/zcalcdforc23h14no2(m⁺)336.1025，found336.1026.

化合物(5a)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.56(d，j＝8.0hz，1h)，8.41(d，j＝7.5hz，1h)，7.86(d，j＝8.1hz，1h)，7.76-7.71(m，3h)，7.64(d，j＝7.0hz，1h)，7.56-7.52(m，2h)，7.50-7.46(m，2h)，5.46(s，2h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ189.5，163.0，137.2，136.3，135.7，135.5，134.1，134.0，132.9，132.6，132.2，131.7，131.6，129.9，129.5，129.2，128.6，127.1，124.7，123.8，122.8，107.5，47.9；hrms(esi)m/zcalcdforc22h13n2o(m⁺)321.1028，found321.1028.

化合物(42)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.73(d，j＝8.1hz，1h)，8.35(d，j＝8.0hz，1h)，7.77(t，j＝7.6hz，1h)，7.56(d，j＝7.0hz，1h)，7.50(t，j＝7.7hz，1h)，7.45-7.42(m，2h)，7.33(t，j＝8.4hz，2h)，7.27-7.23(m，1h)，7.05(t，j＝7.6hz，1h)，5.6(d，j＝7.5hz，1h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ190.5，164.5，163.6，162.0，155.2，137.0，134.7，134.3，133.4，133.3，132.7，132.6，130.8，130.6，130.5，128.7，127.4，124.0，123.7，122.9，122.2，117.3，117.1，108.4；hrms(esi)m/zcalcdforc22h13no2f(m⁺+h)342.0930，found342.0932.

化合物(43)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.71(d，j＝8.0hz，1h)，8.33(d，j＝8.0hz，1h)，7.76(t，j＝7.5hz，1h)，7.62(d，j＝8.2hz，2h)，7.55(d，j＝7.0hz，1h)，7.48(t，j＝7.6hz，1h)，7.40(d，j＝8.2hz，2h)，7.27-7.23(m，1h)，7.07(t，j＝7.6hz，1h)，5.65(d，j＝7.5hz，1h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ190.5，163.5，154.9，136.9，136.2，135.9，134.6，134.3，132.8，132.7，130.9，130.3，130.1，128.7，127.4，123.9，123.7，123.0，122.2，108.4；hrms(esi)m/zcalcdforc22h13no2cl(m⁺+h)358.0635，found358.0625.

化合物(44)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.68(d，j＝8.0hz，1h)，8.32(d，j＝8.2hz，1h)，7.71(td，j＝8.1，1.1hz，1h)，7.61(d，j＝6.7hz，1h)，7.45(td，j＝7.3，1.2hz，3h)，7.39(qd，j＝14.22，1.5hz，1h)，4.49(t，j＝8.0hz，2h)，1.94-1.86(m，2h)，1.56-1.40(m，4h)，0.96(t，j＝7.1hz，3h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ190.4，163.3，155.6，137.2，135.3，133.8，133.2，132.3，131.0，128.4，127.1，123.5，123.2，122.3，108.5，44.7，29.1，29.0，22.4，14.0；hrms(esi)m/zcalcdforc21h20no2(m⁺+h)318.1494，found318.1495.

化合物(45)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.66(d，j＝8.1hz，1h)，8.31(d，j＝8.0hz，1h)，7.69(td，j＝8.3，1.3hz，1h)，7.61-7.57(m，1h)，7.44(td，j＝8.2，1.1hz，1h)，7.37-7.26(m，6h)，7.21-7.17(m，2h)，4.49(t，j＝7.5hz，2h)，2.73(t，j＝7.1hz，2h)，1.97-1.82(m，4h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ190.4，163.4，141.6，137.1，135.2，133.8，133.2，132.3，130.9，128.5，128.4，127.2，126.0，123.5，123.2，122.2，108.5，44.5，35.3，28.9，28.4；hrms(esi)m/zcalcdforc26h22no2(m⁺+h)380.1651，found380.1656.

化合物(46)：¹h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.70(d，j＝8.2hz，1h)，8.33(d，j＝8.0hz，1h)，7.86(d，j＝7.5hz，1h)，7.72(td，j＝8.2，1.2hz，1h)，7.61(d，j＝7.3hz，1h)，7.48-7.42(m，2h)，7.38(t，j＝7.3hz，1h)，4.66-4.62(m，2h)，3.61(t，j＝5.53hz，2h)，3.42(s，3h)，2.21-2.14(m，2h)；¹³c-nmr(100mhz，cdcl3)δ190.6，163.5，155.8，137.0，135.2，133.8，133.4，132.4，130.9，128.3，127.1，123.5，123.4，123.3，123.2，108.5.70.1，59.0，42.9，29.5；hrms(esi)m/zcalcdforc20h18no3(m⁺+h)320.1287，found320.1287.

由上述实验结果证实，本发明所提供的制备方法可在温和的反应条件下，快速且有效的制备出临床药物的茚并异喹啉衍生物。例如，本发明所合成的化合物(29)即为临床药物nsc314622，化合物(30)即为临床药物lmp-400，化合物(31)即为临床药物lmp-776。本发明所提供的制备方法仅需少量的含铜催化试剂，即可合成茚并异喹啉衍生物。特别是，当本发明所提供的制备方法以水作为溶剂进行合成反应时，更能避免有机溶剂的使用，而降低反应对环境的污染。

以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。