本发明属于医药化工中间体合成领域，主要涉及一种苯磺酸贝他斯汀中间体的手性合成方法。
背景技术：
苯磺酸贝他斯汀(bepotastinebesilate)，化学名为4-[4-[(s)-[(4-氯苯基)吡啶-2-基]甲氧基]哌啶-1-基]丁酸单磺酸盐，是日本ubeindustries公司研发的抗过敏药，2000年首次在日本上市，商品名talion。本品是组胺h1受体拮抗剂，可用于治疗过敏性鼻炎等过敏性疾病，作用迅速，选择性高，没有以往抗过敏药产生镇静的不良反应，疗效好。苯磺酸贝他斯汀还能抑制抗原引起的嗜酸性核细胞渗透，减轻过敏炎症。
苯磺酸贝他斯汀，其手性结构主要由(s)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇的中间体构成，其光学纯度直接影响终产品的手性纯度，也直接影响产品的药效。所以，合成光学纯度高的(s)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇就变得非常重要了。
目前，合成(s)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇此手性中间体主要由下列几种方法：
1.利用小分子催化剂还原原料酮，得到手性中间体(s)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇，此种方法得到的产品手性纯度不高，需要进一步纯化得到，并且环境污染严重。
2.利用binap催化剂进行手性不对称还原，此种方法由于binap被专利保护而受限制，也需要进一步纯化得到高光学纯度产品。
其他的利用手性砌块的方法，步骤长且收率低，不是工业化生产。
技术实现要素：
针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提供一种(s)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇的合成方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种苯磺酸贝他斯汀中间体的合成方法，步骤如下：以(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲酮(i)为原料，在碱和催化剂的作用下，在溶剂中加氢搅拌反应后，得到(s)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇(ii)，反应式如下：
优选地，所述催化剂为过渡金属络合物；所述过渡金属络合物的通式为mlnl′xy；
其中，m为ru；
x为氯、溴、碘或氢；
y为氯、溴、碘或bh4；
l、l′如果具有手性，其绝对构型为r构型、s构型或消旋体；
n＝1或2；
当n＝1时，l为binap、meo-biphep、diop或segphos等双膦配体；
当n＝2时，l为p(c6h5)3或p(c6h4-4-ch3)3；
l′为dpen、daipen、1,2-环己二胺、或具有式ⅲ结构的双氮配体：
其中，z可以是nh，也可以是o；r1，r2可以是氢或1～12个碳原子的烃基，1～12个碳原子的烃基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、烷基取代的苄基，当
优选地，所述过渡金属络合物为结构式ⅳ～ⅶ中的一种：
优选地，所述(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲酮与催化剂的摩尔比为20000～1000000。
优选地，所述碱为无机碱或有机碱；其中，所述无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠；
所述有机碱为吡啶、三乙胺、二乙胺、1,2-乙二胺等有机胺、或由低级伯醇、仲醇、叔醇(c1～c5)或高级伯醇、仲醇、叔醇(>c6)衍生的碱—烷氧基碱。
进一步优选地，所述烷氧基碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、2,2,4-3-甲基-戊烷氧基钾、2,2,4-3-甲基-戊烷氧基钠或2,2,4-3-甲基-戊烷氧基锂。
优选地，所述碱的浓度为5～200mmol/l。
优选地，所述溶剂为非质子性溶剂、或非质子性溶剂与质子性溶剂的混合溶剂；所述非质子性溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲基异丁基醚；所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
进一步优选地，所述溶剂为非质子性溶剂与质子性溶剂按体积比为1:10～10:1的混合溶剂。
优选地，所述催化加氢反应的反应压力为0.5mpa～10mpa；优选地，所述催化加氢反应的反应温度为25～100℃；
优选地，所述催化加氢反应的反应时间为4～24小时。
本发明的有益效果：
(1)本发明的合成方法效率高，仅用一步催化加氢反应即可得到高纯度的产物，大大缩短工艺周期；
(2)催化剂用量少，反应工艺稳定，对环境友好；
(3)本发明的合成方法生产成本低，适合于工业化生产。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，现结合以下具体实施例做进一步说明，但是本发明不限于具体实施例。
实施例1
在5l的高压釜内，连通氩气的条件下，由加料口加入原料反应物400g(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲酮；再加入3l甲苯；通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡30min；除气完毕。在氩气氛围下，由加料口加入100mg催化剂(r,r)-dioprucl2(r)-me-bimah，最后加入6g叔丁醇钾；加入完毕，迅速紧闭加料口。用氢气置换氩气，缓缓通入氢气至35atm，再关闭充气阀，关闭氢气通道；最后搅拌，保持35℃下反应；开始搅拌后有压力下降的情况。观察压力的变化，4h后，压力不再变化，取样送检gc分析，转化率99.7％，ee值98.2％。
实施例2
在5l的高压釜内，连通氩气的条件下，由加料口加入原料反应物400g(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲酮；再加入1l异丙醇、2l甲苯；通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡30min；除气完毕。在氩气氛围下，由加料口加入100mg催化剂(r,r)-dioprucl2(r)-me-bimah，最后加入6g叔丁醇钾；加入完毕，迅速紧闭加料口。用氢气置换氩气，缓缓通入氢气至35atm，再关闭充气阀，关闭氢气通道；最后搅拌，保持35℃下反应；开始搅拌后有压力下降的情况。观察压力的变化，4h后，压力不再变化，取样送检gc分析，转化率99.7％，ee值98.6％。
以上所述仅为本发明的具体实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明作的等效变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围之中。