本发明属于查尔酮的制备领域，具体涉及一种利用微通道反应器制备含氟查尔酮衍生物的方法。
背景技术：
查尔酮是芳香醛酮发生交叉羟醛缩合的产物，其化学名为1，3-二苯基丙烯酮，以查尔酮为母体的化合物在植物中分布广泛，存在于甘草、红花等多种天然植物体中，是植物体内合成黄酮的前体，是一种天然无毒副作用的药物，此类化合物属黄酮类化合物中的一种，其本身有重要的药理作用。
另外，由于查尔酮分子结构中含有α，β-烯酮部分，故具有较大的柔性，能与多种靶位(不同的受体)结合，具有广泛的生物活性，如抗癌、抗氧化、抗菌、抗疟、抗艾滋等生理活性，成为一类重要的有研究价值的天然产物。
如今，已有多种查尔酮类药物用于临床，如利胆药美托查尔酮(metochalcone)，胃溃疡治疗药索法酮(sofalcone)；sd-400的磷酸盐化合物已进入临床前评估阶段；另有很多查尔酮化合物在成药开发阶段，如黄腐酚(xanthohumol)，desmosdumotinc，姜黄素(curcumin)等。而含氟查尔酮类化合物兼具查尔酮和氟原子生物活性，在新药研发中具有重要的潜在价值，近年来对其生物活性的研究极为活跃。
现有技术中，查尔酮及其衍生物的合成均采用间歇式合成，主要的差异在于催化剂的选择，包括氢氧化钠等碱性催化剂、硼酸等酸性催化剂、有机锑氧化物等有机金属催化剂等。也有部分科研工作者采用微波等手段强化反应条件用于合成查尔酮及其衍生物(ultrasonicsonochem，2002，9(7)：237)。但是，无论是间歇式合成手段还是微波手段合成，其反应选择性差，反应时间长，产生三废多，设备要求高，釜式反应还可能出现飞温现象。
微通道反应器(microreactor/microchannelreactor)是一种连续流动的管道式反应器，由微加工技术制造的一种特征尺寸介于10～1000微米之间，把化学反应控制在微小反应空间的装置。
微反应器中狭窄的微通道缩短了质量传递的距离和时间，同时增大的比表面积也为传质过程提供了更大场所，从而实现反应物料的快速混合，毫秒级范围内实现径向完全混合。微反应器狭窄的微通道同时也增加了温度梯度，增大的比表面积大大的强化了反应器的传热能力(25000w/(m2*k))，与传统换热器相比至少大一个数量级。因此，开发微通道反应器技术合成查尔酮及其衍生物具有重要的现实意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种利用微通道反应器制备含氟查尔酮衍生物的方法，反应效率显著提升，大大缩短反应时间，避免了釜式反应可能出现的飞温现象，减少了副产物的生成，增加了安全性，生产过程便于控制，减少了生产成本，克服传统生产中劳动强度大，生产周期长，产品质量低下，三废产生较多的缺点。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种利用微通道反应器制备含氟查尔酮衍生物的方法，包括以下步骤：
1)将式i化合物、式ii化合物分别溶于反应溶剂中配制成相应的溶液；
2)将步骤1)配制的式i化合物溶液、式ii化合物溶液、催化剂水溶液分别输入微通道反应器，混合；其中，式i化合物、式ii化合物、催化剂的摩尔比为式i化合物：式ii化合物：催化剂＝1：1.0～1.1：0.1～0.4；
3)混合物料预升温至20～50℃，停留10～40s，再升温至50～180℃进行缩合反应，反应时间15～70s，再酸化，获得含氟查尔酮衍生物；
其中，反应式如下：
式中r1和r2分别为邻、间或对位取代基，r1为h、f或cf3，r2为f、cf3或h，r1和r2不同时为h。
进一步，所述式i化合物的溶液浓度为0.1～1.0mol/l，所述式ii化合物的溶液浓度为0.1～1.0mol/l，所述的催化剂水溶液浓度为0.1～0.5mol/l。
优选地，所述催化剂为适于醛酮缩合反应的酸性催化剂或碱性催化剂，碱性催化剂优选氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步，所述微通道反应器内设置若干反应模块，反应模块内设有反应物料通道，反应物料通道内径为0.5～5mm。
又，所述反应模块材质为耐压玻璃、陶瓷、碳复合材料或耐酸材料。
本发明采用微通道反应器，将式i化合物溶液、式ii化合物溶液、催化剂水溶液分别泵入微通道反应器，采用双温区模式进行缩合反应，梯度控制反应温度在20～180℃，本发明双温区的一锅法设计弥补传统反应釜分步操作带来的原料转化率低、反应选择性低等缺点，同时增加了反应的可操作性与安全性。
本发明利用微通道反应器制备含氟查尔酮衍生物，在微通道反应器中，其细微的孔道结构具有更大的比表面积，微通道反应器中狭窄的微通道缩短了质量传递的距离和时间，同时增大的比表面积也为传质过程提供了更大场所，从而实现式i化合物溶液和式ii化合物溶液的快速混合，在毫秒级范围内实现径向完全混合，大大提升传质效率，微通道反应器内反应物料通道的内径为0.5～5mm，其通道内流体的流动形式为层流，在极窄的停留时间内，几乎无返混现象。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1)本发明利用微通道反应器，由于反应物料得以快速充分混合，提升了传质效率，大大缩短了反应时间，反应效率得到显著提升。
2)由于微通道反应器的强对流，强传热特点，避免了釜式反应可能出现的飞温现象，减少了副产物的生成，增加了安全性，减少了生产成本，克服传统生产中劳动强度大，生产周期长，产品质量低下，三废产生较多的劣势。
3)本发明采用微通道反应器反应，避免了釜式反应中原料转化率低、反应选择性低等缺点，有利于提高收率，同时产品质量得到提升，反应选择性98％以上，原料转化率95％以上，目标产物含氟查尔酮衍生物收率大于93％，符合绿色化工的要求，适于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例的反应流程图。
具体实施方式
以下结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，但是并不因此而限制本发明的内容。
本发明实施例的微通道反应器采用心形结构模块微通道反应器corningg1反应器，其材质为耐腐蚀耐压的玻璃，其压力耐受最大为1.8mpa，原料均由计量泵输入微通道反应系统，物料的投料量均通过改变流量进行控制，流量的输送量程从0～120ml/min，其物料输送管线上安装有压力表，安全阀，单向阀，背压阀等。
本发明实施例的微通道反应器包括若干反应模块，反应模块之间由连接通道连接，形成双温区：预热区和反应区，两个温区内分别设三个模块，两温区之间实现梯度升温，两个温区的温度由单独运行的两台冷却加热系统控制，可以在短时间内达到温度平衡，反应原料和催化剂在混合模块内混合后，输入高通量微通道反应器的第一温区中进行预升温，在第二温区达到反应温度，从而合成含氟查尔酮衍生物，参见图1。
实施例14-氟苯甲醛与苯乙酮反应合成4’-氟查尔酮
将4-氟苯甲醛用乙醇配制成0.5mol/l溶液，苯乙酮用乙醇配制成0.5mol/l溶液，氢氧化钠配制成0.2mol/l水溶液，4-氟苯甲醛/乙醇溶液、苯乙酮/乙醇溶液、氢氧化钠水溶液分别以15ml/min、18ml/min、3ml/min的流速泵入微通道反应器，将第一温区的温度设置为35℃，停留时间30s，第二温区温度60℃，停留时间为60s，产品从出口流出，经过酸化，精制得到4’-氟查尔酮，4-氟苯甲醛选择性为98.7％，转化率为98.1％，收率96.8％。
实施例24-氟苯甲醛与4-三氟甲基苯乙酮反应合成4-三氟甲基-4’-氟查尔酮
将4-氟苯甲醛用异丙醇配制成0.6mol/l溶液，4-三氟甲基苯乙酮用异丙醇配制成0.5mol/l溶液，氢氧化钠配制成0.1mol/l水溶液，4-氟苯甲醛/乙醇溶液、4-三氟甲基苯乙酮/乙醇溶液、氢氧化钠水溶液分别以10ml/min、10ml/min、2ml/min的流速泵入微通道反应器，将第一温区的温度设置为40℃，停留时间40s，第二温区温度60℃，停留时间为70s，产品从出口流出，经过酸化，精制得到4-三氟甲基-4’-氟查尔酮，4-氟苯甲醛选择性为98.2％，转化率为99.2％，收率97.4％。
实施例3苯甲醛与3-氟苯乙酮反应合成3-氟查尔酮
将苯甲醛用甲醇配制成1.0mol/l溶液，3-氟苯乙酮用甲醇配制成0.5mol/l溶液，氢氧化钠配制成0.4mol/l水溶液，苯甲醛/甲醇溶液、3-氟苯乙酮/乙醇溶液、氢氧化钠水溶液分别以20ml/min、48ml/min、5ml/min的流速泵入微通道反应器，将第一温区的温度设置为25℃，停留时间30s，第二温区温度45℃，停留时间为90s，产品从出口流出，经过酸化，精制得到3-氟查尔酮，苯甲醛选择性为98.9％，转化率为98.2％，收率97.1％。
实施例44-氟苯甲醛与苯乙酮反应合成4’-氟查尔酮
将4-氟苯甲醛用乙二醇配制成0.5mol/l溶液，苯乙酮用乙二醇配制成0.5mol/l溶液，氢氧化钾配制成0.2mol/l水溶液，4-氟苯甲醛/乙二醇溶液、苯乙酮/乙二醇溶液、氢氧化钾水溶液分别以20ml/min、24ml/min、4ml/min的流速泵入微通道反应器，将第一温区的温度设置为75℃，停留时间15s，第二温区温度125℃，停留时间为15s，产品从出口流出，经过酸化，精制得到4’-氟查尔酮，4-氟苯甲醛选择性为99.7％，转化率为98.8％，收率98.5％。
实施例54-氟苯甲醛与4-三氟甲基苯乙酮反应合成4-三氟甲基-4’-氟查尔酮
将4-氟苯甲醛用乙二醇配制成0.6mol/l溶液，4-三氟甲基苯乙酮用乙二醇配制成0.5mol/l溶液，氢氧化钾配制成0.2mol/l水溶液，4-氟苯甲醛/乙二醇溶液、4-三氟甲基苯乙酮/乙二醇溶液、氢氧化钾水溶液分别以15ml/min、15ml/min、3ml/min的流速泵入微通道反应器，将第一温区的温度设置为75℃，停留时间15s，第二温区温度135℃，停留时间为20s，产品从出口流出，经过酸化，精制得到4-三氟甲基-4’-氟查尔酮，4-氟苯甲醛选择性为98.1％，转化率为99.9％，收率98.0％。
实施例6苯甲醛与3-氟苯乙酮反应合成3-氟查尔酮
将苯甲醛用乙二醇配制成1.0mol/l溶液，3-氟苯乙酮用乙二醇配制成0.5mol/l溶液，氢氧化钠配制成0.4mol/l水溶液，苯甲醛/乙二醇溶液、3-氟苯乙酮/乙二醇溶液、氢氧化钠水溶液分别以20ml/min、48ml/min、5ml/min的流速泵入微通道反应器，将第一温区的温度设置为65℃，停留时间10s，第二温区温度145℃，停留时间为15s，产品从出口流出，经过酸化，精制得到3-氟查尔酮，苯甲醛选择性为98.2％，转化率为99.5％，收率97.7％。