本说明书涉及n,n-二甲基-3-[[5-(3-甲基-2-氧代-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-吡啶基]氧基]丙烷-1-胺氧化物及其药学上可接受的盐。此化合物选择性调节共济失调毛细血管扩张症突变的(“atm”)激酶，并且因此本说明书还涉及n,n-二甲基-3-[[5-(3-甲基-2-氧代-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-吡啶基]氧基]丙烷-1-胺氧化物及其药学上可接受的盐治疗或预防atm介导的疾病(包括癌症)的用途。本说明书进一步涉及包含n,n-二甲基-3-[[5-(3-甲基-2-氧代-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-吡啶基]氧基]丙烷-1-胺氧化物的药物组合物及其药学上可接受的盐，以及此类组合物在疗法中的用途；包含n,n-二甲基-3-[[5-(3-甲基-2-氧代-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-吡啶基]氧基]丙烷-1-胺氧化物及其药学上可接受的盐的试剂盒；以及生产此类化合物和盐的方法。
背景技术
atm激酶是丝氨酸苏氨酸激酶，最初鉴定为在共济失调毛细血管扩张症中的突变基因的产物。共济失调毛细血管扩张症位于人染色体11q22-23上并且编码约350kda的一个大蛋白质，其由磷脂酰肌醇(“pi”)3-激酶样丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的存在来表征，该结构域由调节atm激酶活性和功能的frap-atm-trrap结构域和fatc结构域侧翼。atm激酶已被确定为通过双链断裂引起的dna损伤应答的主要参与者。它主要在s/g2/m细胞周期过渡中并在坍塌复制叉处起作用以引发细胞周期检查点、染色质修饰、hr修复以及促存活信号级联放大，以便在dna损伤后保持细胞完整性(lavin,m.f.；rev.mol.cellbiol.[分子细胞生物学综述]2008，759-769)。
atm激酶信号大致可分为两类：典型途径，该途径与来自双链断裂的mre11-rad50-nbs1复合物在一起发信号并激活dna损伤检查点；和活化的若干非典型模式，这些模式通过其他形式的细胞应激被激活(cremona等人，oncogene[癌基因]2013，3351-3360)。
atm激酶迅速地、强劲地被激活以响应于双链断裂，且据说能够在过量的800种底物中磷酸化(松岗(matsuoka)等人，科学(science)2007，1160-1166)，协调多个应激反应途径(库尔兹(kurz)和利斯米尔(leesmiller)，dna修复(dnarepair)2004，889-900)。atm激酶以无活性同型二聚体形式主要存在于细胞的细胞核中，但在感测到dna双链断裂(典型途径)时在ser1981上自磷酸化，导致具有全激酶活性的单体的解离(bakkenist等人，nature[自然]2003，499-506)。这是一个关键的激活事件，并且因此针对肿瘤途径依赖性，atm磷酸-ser1981是直接药效学的和患者的选择生物标志物两者。
atm激酶响应于由常见抗癌治疗如电离辐射和拓扑异构酶-ii抑制剂(多柔比星，依托泊苷)所造成的直接的双链断裂，而且通过复制过程中的单链断裂至双链断裂转换还响应于拓扑异构酶-i抑制剂(例如伊立替康和托泊替康)。atm激酶抑制可以增强任何这些试剂的活性，并且结果是atm激酶抑制剂预期在癌症的治疗中是有用的。
wo2015/170081披露了选择性抑制atm激酶的各种化合物。在这些化合物中，在wo2015/170081中具体披露的是8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧杂环己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮，其是具有以下结构的化合物：
已经发现，当8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧杂环己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮代谢时产生具有式(i)的n-氧化物代谢物：
还令人惊讶地发现，此n-氧化物是atm激酶的选择性抑制剂，并且同样地在疗法中具有潜在的应用，例如在癌症的治疗中。
技术实现要素：
此说明书部分地描述了具有式(i)化合物：
或其药学上可接受的盐。
本说明书还部分地描述了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于在疗法中使用。
本说明书还部分地描述了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。
本说明书还部分地描述了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗癌症的药物中的用途。
本说明书还部分地描述了用于在需要此类治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
本说明书还部分地描述了包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本说明书还部分地描述了包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于在疗法中使用。
本说明书还部分地描述了包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于在癌症的治疗中使用。
说明性实施例
许多实施例在本说明书中详细描述，并且对于本领域有技术的读者而言将是明显的。这些实施例不被解释为限制性的。
在第一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的”通常是指对象(例如盐、剂型或赋形剂)是适合在患者中使用的。药学上可接受的盐的实例列表可以发现于：handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selectionanduse[药用盐手册：性质、选择和使用]，p.h.stahl和c.g.wermuth编辑，weinheim/zürich:wiley-vch/vhca(魏因海姆/苏黎世：威利(wiley)-vch出版社/vhca)，2002。具有式(i)的化合物的适合的药学上可接受的盐例如是酸-加成盐。在技术人员已知的条件下，具有式(i)的化合物的酸加成盐可以通过使该化合物与适合的无机酸或有机酸接触来形成。酸加成盐例如可以使用选自盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸来形成。酸加成盐还可以使用选自以下的有机酸来形成：三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸以及对甲苯磺酸。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是甲磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是单-甲磺酸盐，即具有式(i)的化合物与甲磺酸的化学计量是1:1。
本说明书中描述的化合物和盐能以溶剂化形式和非溶剂化形式存在。例如，溶剂化形式可以是水合形式，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其可替代的数量。本发明涵盖具有式(i)的化合物的所有这些溶剂化和非溶剂化形式，特别是在这些形式具有atm激酶抑制活性的程度上，如例如使用本文所描述的测试测量的。
本说明书所描述的这些化合物和盐的原子能以它们的同位素存在。本发明涵盖了具有式(i)的所有化合物，其中原子被其同位素中的一个或多个替换(例如具有式(i)的化合物，其中一个或多个碳原子是11c或13c碳同位素，或其中一个或多个氢原子是2h或3h同位素)。
本说明书中所描述的化合物和盐可以按互变异构体的混合物存在。“互变异构体”是结构异构体，其存在于由氢原子的迁移产生的平衡中。本发明包括具有式(i)的化合物的所有互变异构体，特别是在这些互变异构体具有atm激酶抑制活性的程度上。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物呈分离的形式。
呈“分离的形式”的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐是基本上不含其他组分(例如在生物体中发现的有机组分)的化合物。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物已经被离体产生。
“离体”意指在生物体(例如正在接受癌症治疗的人类患者)外。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物已经通过有机合成产生。
“有机合成”意指在实验室或制造环境中进行合成反应以获得产物。
作为其atm激酶抑制活性的结果，预期具有式(i)的化合物、及其药学上可接受的盐在疗法中(例如在至少部分由atm激酶介导的疾病或医学病状，包括癌症的治疗中)是有用的。
在提及“癌症”的情况下，这包括非转移性癌症和转移性癌症两者，使得治疗癌症涉及治疗原发性肿瘤和肿瘤转移两者。
“atm激酶抑制活性”是指作为对具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的存在的直接或间接响应，atm激酶的活性相对于在不存在具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐下atm激酶的活性降低。此类活性的降低可以归因于具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与atm激酶的直接相互作用，或归因于具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种反过来影响atm激酶活性的其他因素相互作用。例如，具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐可以通过直接与atm激酶结合、通过(直接或间接)引起另一因素降低atm激酶活性、或通过(直接或间接)降低存在于细胞或有机体中的atm激酶的量来降低atm激酶。
术语“疗法”旨在具有其正常的含义：处理疾病，以便完全或部分缓解其症状的一种、一些或全部，或以便针对潜在病理进行纠正或补偿。术语“疗法”还包括“预防”，除非有相反的具体指示。术语“治疗的”和“治疗地”应以相应的方式被解释。
术语“预防”旨在具有其正常的含义，并包括防止疾病发展的初级预防和继发性预防，其中该疾病已经发展并且患者被暂时或永久保护对抗疾病的加重或恶化或者对抗与疾病相关的新症状的发展。
术语“治疗”(treatment)与“疗法”(therapy)同义地使用。类似地，术语“治疗”(treat)可视为“施加疗法”(applyingtherapy)，其中“疗法”(therapy)是如本文所定义的。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于在疗法中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在药物生产中的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在药物生产中的用途，其中该药物被离体生产。
在一般意义上，在提及药物生产的任何实施例中，存在另外的实施例，其中药物是离体生产的。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在由atm激酶介导的疾病的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在由atm激酶介导的疾病的治疗中使用，其中该由atm激酶介导的疾病是癌症。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在由atm激酶介导的疾病的治疗中使用，其中该由atm激酶介导的疾病是结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在由atm激酶介导的疾病的治疗中使用，其中该由atm激酶介导的疾病是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在以下疾病的治疗中使用：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在结肠直肠癌的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在亨廷顿病的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于用作神经保护剂。
“神经保护剂”是保持神经元结构和/或功能的试剂。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗由atm激酶介导的疾病的药物中的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗由atm激酶介导的疾病的药物中的用途，其中该药物是离体生产的。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗由atm激酶介导的疾病的药物中的用途，其中该由atm激酶介导的疾病是癌症。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗由atm激酶介导的疾病的药物中的用途，其中该由atm激酶介导的疾病是结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗由atm激酶介导的疾病的药物中的用途，其中该由atm激酶介导的疾病是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗癌症的药物中的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗癌症的药物中的用途，其中该药物是离体生产的。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗以下疾病的药物中的用途：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗结肠直肠癌的药物中的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗亨廷顿病的药物中的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于用作神经保护剂的药物中的用途。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温-血动物中用于治疗其中atm激酶的抑制是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
术语“治疗有效量”是指如在本文任何实施例中所描述的具有式(i)的化合物的量，该量在受试者中有效地提供“疗法”，或在受试者中有效地“治疗”疾病或障碍。在癌症的情况下，如在以上“疗法”、“治疗”和“预防”的定义中所述的，治疗有效量可以在受试者中引起任何可观察的或可测量的变化。例如，该有效量可以降低癌或肿瘤细胞的数量；降低总体肿瘤大小；抑制或停止肿瘤细胞浸润至外周器官，例如包括软组织和骨；抑制和停止肿瘤转移；抑制和停止肿瘤生长；在某种程度上缓解与癌症相关的症状中的一种或多种；降低发病率和死亡率；提高生命质量；或这些作用的组合。有效量可以是足以减少响应于atm激酶活性的抑制的疾病的症状的量。对于癌症疗法，例如可以通过评估存活期、疾病进展时间(ttp)、应答率(rr)、响应期、和/或生命质量来测定体内疗效。如由本领域技术人员所认可的，有效量可以取决于给予途径、赋形剂的使用、以及与其他药剂共同使用而改变。例如，在使用联合疗法的情况下，在动物患者中，对于治疗靶向的障碍，当联合时，本说明书中描述的具有式(i)的化合物或药学上可接受的盐的量和其他一种或多种药学上有活性的药剂的量是共同有效的。在该背景下，如果它们在组合时足以降低如以上所述的响应于atm活性抑制的疾病的症状，组合的量是“治疗有效量”的。通常，这样的量可以由本领域技术人员通过例如从本说明书中描述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量范围开始来确定或从其他一种或多种药学活性化合物的批准的或公开的一个或多个剂量范围来确定。
“温血动物”包括例如人类。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温-血动物中用于治疗其中atm激酶的抑制是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物直接地给予治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
“直接地给予”是指将具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐直接给予患者，而不是通过给予前体分子间接给药。对于将具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐给予温血动物以一般意义被提及的任何实施例，提供了另外的实施例，其中直接地给予所述化合物或盐。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温-血动物中治疗其中atm激酶的抑制是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，并且其中atm激酶的抑制是有益的疾病是癌症。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温-血动物中治疗其中atm激酶的抑制是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，并且其中atm激酶的抑制是有益的疾病是结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温-血动物中治疗其中atm激酶的抑制是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，并且其中atm激酶的抑制是有益的疾病是结肠直肠癌。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温-血动物中治疗其中atm激酶的抑制是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，并且其中atm激酶的抑制是有益的疾病是亨廷顿病。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温-血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温-血动物中治疗结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温-血动物中治疗结肠直肠癌的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温-血动物中治疗亨廷顿病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温-血动物中实现神经保护的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温-血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述癌症选自以下：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。在一个实施例中，所述癌症选自以下：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、头颈部鳞状细胞癌以及肺癌。在一个实施例中，所述癌症是结肠直肠癌。
在癌症以一般意义被提及的任何实施例中，所述癌症可以选自：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌以及非小细胞肺癌。
在癌症以一般意义被提及的任何实施例中，可以采用以下实施例：
在一个实施例中，该癌症是结肠直肠癌。
在一个实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。
在一个实施例中，该癌症是胃癌。
在一个实施例中，该癌症是食道癌。
在一个实施例中，该癌症是卵巢癌。
在一个实施例中，该癌症是子宫内膜癌。
在一个实施例中，该癌症是宫颈癌。
在一个实施例中，该癌症是弥漫性大b细胞淋巴瘤。
在一个实施例中，该癌症是慢性淋巴细胞性白血病。
在一个实施例中，该癌症是急性髓性白血病。
在一个实施例中，该癌症是头颈部鳞状细胞癌。
在一个实施例中，该癌症是乳腺癌。在一个实施例中，该癌症是三阴性乳腺癌。
“三阴性乳腺癌”是对于雌激素受体、孕酮受体和her2/neu不检测呈阳性的任何乳腺癌。确定关于这些受体中的每一种的阳性测试的测试方法是本领域熟知的。
在一个实施例中，该癌症是肝细胞癌。
在一个实施例中，该癌症是肺癌。在一个实施例中，该肺癌是小细胞肺癌。在一个实施例中，该肺癌是非小细胞肺癌。
在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。
当癌症扩散到脑膜(覆盖脑和脊髓的组织层)时，“柔脑膜转移”发生。转移可以通过血液扩散至脑膜，或它们可以从脑转移开始行进，由流经脑膜的脑脊髓液(csf)运载。在一个实施例中，该癌症是非转移性癌症。
在本说明书中所描述的抗-癌治疗可以作为单一疗法是有用的，或者除了给予具有式(i)的化合物以外，还可以包括常规手术、放射疗法或化学疗法；或此类另外的疗法的组合。这种常规手术、放射疗法或化学疗法可以与具有式(i)的化合物同时地、顺序地或分别地施用，以进行治疗。
放射疗法可以包括以下类别的疗法中的一种或多种：
i.使用电磁辐射的外部放射疗法，和使用电磁辐射的术中放射疗法；
ii.内部放射疗法或近距离放射疗法；包括间质性放射疗法或腔内放射疗法；
iii.全身放射疗法，包括碘131和锶89；或者
iv.质子疗法。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被组合给予。在一个实施例中，该放射疗法选自列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的放射疗法。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在胶质母细胞瘤、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、宫颈癌或子宫内膜癌的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被组合给予。在一个实施例中，该放射疗法选自列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的放射疗法。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在胶质母细胞瘤的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被组合给予。在一个实施例中，该放射疗法选自列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的放射疗法。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在转移性癌症的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被组合给予。在一个实施例中，该放射疗法选自列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的放射疗法。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在中枢神经系统转移的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被组合给予。在一个实施例中，该放射疗法选自列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的放射疗法。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在柔脑膜转移的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被组合给予。在一个实施例中，该放射疗法选自列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的放射疗法。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法被同时地、分别地或顺序地给予。在一个实施例中，该放射疗法选自列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的放射疗法。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和放射疗法，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，和放射疗法在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，该癌症选自胶质母细胞瘤、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、宫颈癌以及子宫内膜癌。在一个实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。在任何实施例中，该放射疗法选自列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的放射疗法。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，并且同时地、分别地或顺序地给予放射疗法，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，和放射疗法在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，该癌症是胶质母细胞瘤。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该转移性癌症包括中枢神经系统的转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括脑转移。在一个实施例中，该中枢神经系统的转移包括柔脑膜转移。在任何实施例中，该放射疗法选自列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的放射疗法。
化学疗法可以包括以下类别的抗肿瘤物质中的一种或多种：
i.抗肿瘤剂及其组合，如dna烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥像异环磷酰胺、苯达莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺(temozolamide)以及亚硝基脲像卡莫司汀)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂，如氟嘧啶类，像5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、以及羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，像阿霉素、博莱霉素、多柔比星、脂质体多柔比星、吡柔比星、道诺霉素、戊柔比星、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-c、更生霉素、氨柔比星以及光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，像长春新碱、长春碱、去乙酰长春酰胺和长春瑞滨，以及紫杉烷类，像泰素和多西他赛和保罗激酶(polokinase)抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、拓扑替康以及喜树碱)；dna修复机制的抑制剂，如chk激酶；dna依赖性蛋白激酶抑制剂；聚(adp-核糖)聚合酶的抑制剂(parp抑制剂，包括奥拉帕尼(olaparib))；和hsp90抑制剂，如坦螺旋霉素(tanespimycin)和瑞他霉素(retaspimycin)、atr激酶的抑制剂(例如azd6738)；和wee1激酶的抑制剂(如azd1775/mk-1775)；
ii.抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的那些，例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗和例如vegf受体酪氨酸激酶抑制剂如凡德他尼(zd6474)、索拉非尼、瓦他拉尼(ptk787)、舒尼替尼(su11248)、阿西替尼(ag-013736)、帕唑帕尼(gw786034)以及西地尼布(azd2171)；如在国际专利申请wo97/22596、wo97/30035、wo97/32856以及wo98/13354中披露的那些化合物；和通过其他机理起作用的化合物(例如利诺胺、整合素αvβ3功能的抑制剂和血管抑素)、或血管生成素及其受体(tie-1和tie-2)的抑制剂、plgf的抑制剂、δ-样配体的抑制剂(dll-4)；
iii.免疫治疗方法，包括例如体外和体内方法以提高患者肿瘤细胞的免疫原性，如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒性白细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染；减少t细胞无反应性或调节性t细胞功能的方法；增强对肿瘤的t细胞应答的方法，如用于ctla4(例如易普利姆玛和曲美木单抗)、b7h1、pd-1(例如bms-936558或amp-514)、pd-l1(例如medi4736)的阻断抗体和用于cd137的激动剂抗体；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，使用肿瘤相关抗原的抗体，和耗尽靶细胞类型的抗体(例如未缀合的抗cd20抗体，如利妥昔单抗、放射性标记的抗cd20抗体托西莫(bexxar)和泽娃灵(zevalin)、以及抗cd54抗体坎帕斯(campath))的方法；使用抗-独特型抗体的方法；增强自然杀伤细胞功能的方法；和利用抗体-毒素偶联物(例如，抗cd33抗体麦罗塔(mylotarg))的方法；免疫毒素，如moxetumomabpasudotox；toll样受体7或toll样受体9的激动剂；
iv.功效增强剂，如亚叶酸。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被组合给予。在一个实施例中，有一种另外的抗肿瘤物质。在一个实施例中，有两种另外的抗肿瘤物质。在一个实施例中，有三种或更多种另外的抗肿瘤物质。在任何实施例中，该另外的抗肿瘤物质选自列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的抗肿瘤物质。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予。在一个实施例中，有一种另外的抗肿瘤物质。在一个实施例中，有两种另外的抗肿瘤物质。在一个实施例中，有三种或更多种另外的抗肿瘤物质。在任何实施例中，该另外的抗肿瘤物质选自列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的抗肿瘤物质。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种另外的抗肿瘤物质，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。在任何实施例中，该另外的抗肿瘤物质选自列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的抗肿瘤物质。
在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，并且同时地、分别地或顺序地向所述温血动物给予至少一种另外的抗肿瘤物质，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。在任何实施例中，该另外的抗肿瘤物质选自列于以上点(i)-(iv)下的一种或多种类别的抗肿瘤物质。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种抗肿瘤剂，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤剂被组合给予。在一个实施例中，该抗肿瘤剂选自在以上点(i)中的抗肿瘤剂的列表。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种抗肿瘤剂，用于在癌症的治疗中同时、分别或顺序使用。在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种抗肿瘤剂被同时地、分别地或顺序地给予。在一个实施例中，该抗肿瘤剂选自在以上点(i)中的抗肿瘤剂的列表。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该抗肿瘤物质选自：顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素、奥拉帕尼、medi4736、azd1775以及azd6738。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该抗肿瘤物质选自：顺铂、奥沙利铂、卡铂、多柔比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素、奥拉帕尼、azd1775以及azd6738。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博莱霉素以及奥拉帕尼。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑以及博莱霉素。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、吡柔比星、氨柔比星以及表柔比星。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在急性髓性白血病的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、吡柔比星、氨柔比星以及表柔比星。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在乳腺癌的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、吡柔比星、氨柔比星以及表柔比星。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在三阴性乳腺癌的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、吡柔比星、氨柔比星以及表柔比星。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在肝细胞癌的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分别地或顺序地给予，该抗肿瘤物质选自：多柔比星、吡柔比星、氨柔比星以及表柔比星。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与伊立替康被同时地、分别地或顺序地给予。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在结肠直肠癌的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与伊立替康被同时地、分别地或顺序地给予。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在结肠直肠癌的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的与folfiri被同时地、分别地或顺序地给予。
folfiri是包含亚叶酸、5-氟尿嘧啶以及伊立替康的组合的给药方案。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼被同时地、分别地或顺序地给予。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在胃癌的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与奥拉帕尼被同时地、分别地或顺序地给予。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与拓扑替康被同时地、分别地或顺序地给予。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在肺癌的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与拓扑替康被同时地、分别地或顺序地给予。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在小细胞肺癌的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与拓扑替康被同时地、分别地或顺序地给予。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与免疫疗法被同时地、分别地或顺序地给予。在一个实施例中，该免疫疗法是列于以上点(iii)下的这些药剂中的一种或多种。
在一个实施例中，提供了具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中该具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与抗-pd-l1抗体(例如medi4736)被同时地、分别地或顺序地给予。
根据另一个实施例，提供了试剂盒，该试剂盒包含：
a)处于第一单位剂型的、具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐；
b)处于另外的单位剂型的又另外的抗肿瘤物质；
c)包含所述第一单位剂型和另外的单位剂型的容器装置；以及任选地
d)使用说明书。在一个实施例中，该抗肿瘤物质包括抗肿瘤剂。
在抗肿瘤剂被提及的任何实施例中，该抗肿瘤剂是列于以上点(i)下的这些药剂中的一种或多种。
具有式(i)的化合物及其药学上可接受的盐可以作为药物组合物被给予，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
因此，在一个实施例中，提供了包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
针对包含于具体组合物中而选择的一种或多种赋形剂将取决于如以下因素，如给予方式和提供的组合物的形式。适合的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员所熟知的并且例如，描述于handbookofpharmaceuticalexcipients[药用赋形剂手册]中，第六版，英国医药出版社(pharmaceuticalpress)，由rowe,rayc；sheskey,paulj；quinn,marian编写。药学上可接受的赋形剂可以用作例如，佐剂、稀释剂、载体、稳定剂、调味剂、着色剂、填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增稠剂以及包衣剂。如本领域技术人员将理解的是，某些药学上可接受的赋形剂可用于多于一种功能，并且可用于可替代性作用，这取决于组合物中存在多少赋形剂并且该组合物中存在哪些其他赋形剂。
该药物组合物可处于适合于以下的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用(例如作为乳膏、软膏剂、凝胶剂、或者水性或油性溶液或悬浮液)，通过吸入给予(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)，通过吹入给予(例如作为细碎粉末)，或肠胃外给予(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液)，或作为用于直肠给药给予的栓剂。这些组合物可以通过本领域熟知的常规程序来获得。旨在用于口服使用的组合物可含有另外的组分，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
具有式(i)的化合物通常以范围为2.5-5000mg/m2动物体表面积内的一个单位剂量或大约0.05-100mg/kg给予至温-血动物，并且这通常提供治疗-有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂通常含有例如0.1-250mg的活性成分。每日剂量将必然取决于所治疗的宿主、具体的给予途径、共给予的任何疗法、以及正在治疗的疾病的严重性而变化。因此，治疗任何具体患者的执业医生可以确定最佳剂量。
本文所描述的这些药物组合物包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，并且因此预期在疗法中是有用的。
同样地，在一个实施例中，提供了用于在疗法中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于在疾病(其中抑制atm激酶是有益的)的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于在癌症的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于在癌症(其中抑制atm激酶是有益的)的治疗中使用。
在一个实施例中，提供了包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于在以下疾病的治疗中使用：结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
在一个实施例中，提供了用于在疗法中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在其中atm激酶的抑制是有益的疾病的治疗中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在癌症的治疗中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在其中atm激酶的抑制是有益的癌症的治疗中使用的药物组合物，该药物组合物包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，提供了用于在治疗以下疾病中使用的药物组合物：结肠直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、肝细胞癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌，该药物组合物包含具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
实例
在以下实验描述过程中，并且除非另有说明，否则通常：
i.通过旋转蒸发或使用genevac真空设备进行蒸发，并且在通过过滤去除残余固体之后进行后处理程序；
ii.在自动armengliderflash：spotiiultimate(阿芒仪器(armeninstrument)，圣阿韦(saint-ave)，法国)上或自动presearchcombiflash上伴随使用从德国达姆施塔特的默克公司(merck,darmstad,germany)获得的预包装merck正相si60二氧化硅柱体(粒度计：15μm-40μm或40μm-63μm)、silicycle二氧化硅柱体或graceresolv二氧化硅柱体进行快速色谱纯化；
iii.产率，在存在的情况下，不必是可达到的最大值；
iv.具有式(i)的终-产物的结构通过核磁共振(nmr)光谱法证实，其中以δ角测量nmr化学位移值。使用brukeradvance700(700mhz)、brukeravance500(500mhz)、bruker400(400mhz)或bruker300(300mhz)仪器测定质子核磁共振谱；在282mhz或376mhz处测定19fnmr；在75mhz或100mhz处测定13cnmr；除非另外指明，在大约20℃-30℃进行测量；使用以下缩写：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，双二重峰；ddd，双二重峰的双重峰；dt，双三重峰；brs，宽峰信号；
v.具有式(i)的终-产物在液相色谱法之后还通过质谱法(lcms)来表征；使用装有沃特斯zqesci或zmdesci质谱仪和xbridge5μmc-18柱(2.1x50mm)的沃特斯allianceht(2790&2795)在2.4ml/min的流速下，使用95％a+5％c至95％b+5％c的溶剂系统(其中a＝水，b＝甲醇，c＝1:1甲醇:水(含有0.2％碳酸铵))经4分钟；或通过使用装有phenomenexgemini-nxc183.0x50mm、3.0μm柱或等效物(碱性条件)的shimadzuuflc或uhplc外加dad检测器、elsd检测器和2020ev质谱仪(或等效物)，或shimpackxr-ods3.0x50mm、2.2μm柱，或沃特斯behc182.1x50mm、1.7μm柱或等效物；使用95％d+5％e至95％e+5％d的溶剂系统(其中d＝水(含有0.05％tfa)，e＝乙腈(含有0.05％tfa)(酸性条件))经4分钟或90％f+10％g至95％g+5％f的溶剂系统(其中f＝水(含有6.5mm碳酸氢铵并且通过添加氨调至ph10)，g＝乙腈(碱性条件))经4分钟进行lcms；
vi.使用以下缩写：kred＝(酮还原酶)-p1-h10；bvmo＝(baeyervilliger单加氧酶)-p1-d08以及
vii.使用eln(专有程序)或“canvas”或“ibis”(阿斯利康(astrazeneca)专有程序)生成iupac名称。
实例1
n,n-二甲基-3-[[5-(3-甲基-2-氧代-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)-2-吡啶基]氧基]丙烷-1-胺氧化物
将100ml夹套式容器用8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧杂环己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(1.22g，2.64mmol)填充。制备磷酸氢二钾(1.74g，9.99mmol)在水(100ml)中的溶液并通过逐滴添加2m盐酸将ph调节至ph9.0。将容器用28ml以上制备的磷酸盐缓冲溶液填充，随后用2-丙醇(4.8ml)、β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸二钠盐(0.016g，0.020321mmol)、codexiskred(32mg)和codexisbvmo(292mg)填充。将该反应混合物在32℃(夹套温度)剧烈地搅拌(400rpm)，其中使用附接至压缩的空气源的针使空气连续地进入容器中。在17小时后，添加另外的2-丙醇(4.8ml)以及水(5.0ml)以代替由于吹扫容器顶部空间而蒸发的溶剂。在hplc分析显示反应没有另外的进展(约54％转化)之前，将该反应混合物搅拌另外的24小时。将乙腈(61.0ml)添加至夹套式容器中，将悬浮液搅拌5分钟并将该反应混合物通过7cm直径的分离布氏漏斗过滤。将滤液在减压下浓缩以给出约30ml体积的水性残余物。检查此水性溶液的ph，用5m氢氧化钠调节至ph11，并用二氯甲烷萃取两次(2x24ml)。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发以给出呈灰白色固体的未反应的8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧杂环己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(0.479g)。将氯化钠(约6.0g)添加至水层中直至实现饱和，然后将水层用1-丁醇萃取两次(2x37ml)。将1-丁醇萃取物经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发以给出白色固体(1.31g)。将该固体溶解在氯仿(5ml)中并过滤以去除无机物。将滤液在减压下蒸发以给出呈白色固体的所希望的材料与未反应的8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧杂环己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮的4:1混合物(0.711g)。将该白色固体通过硅胶色谱法，用100:10:1dcm:meoh:cnh3洗脱进行纯化以给出呈白色固体的所希望的材料(0.487g，39％)。nmr谱：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.95(2h,m),2.51(2h,m),2.97(2h,m),3.28(6h,s),3.53(2h,m),3.62(5h,m),4.26(2h,dd),4.54(2h,t),5.11(1h,brs),6.90(1h,d),7.82(1h,dd),7.97(1h,m),8.24(1h,d),8.42(1h,brs),8.52(1h,d),8.73(1h,s)。质谱：m/z(es+)[m+h]+＝478。
可以如wo2015/170081中描述的来制备8-[6-(3-二甲基氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1-(氧杂环己烷-4-基)咪唑并[5,4-c]喹啉-2-酮(参见本说明书的实例1，第53页)。wo2015/170081的内容以其整体结合在此。
生物学测定
使用以下测定方法来测量本发明的这些化合物的效果：a)atm细胞效价测定；b)pi3k细胞效价测定；c)mtor细胞效价测定；d)atr细胞效价测定。在测定的描述中，通常：
i.使用以下缩写：4nqo＝4-硝基喹啉n-氧化物；ab＝抗体；bsa＝牛血清白蛋白；co2＝二氧化碳；dmem＝杜氏改良的伊格尔氏培养基；dmso＝二甲基亚砜；edta＝乙二胺四乙酸；egta＝乙二醇四乙酸；elisa＝酶联免疫吸附测定；emem＝伊格尔氏极限必需培养基；fbs＝胎牛血清；h＝小时；hrp＝辣根过氧化物酶；i.p.＝腹膜内；pbs＝磷酸盐缓冲盐水；pbst＝磷酸盐缓冲盐水/吐温；tris＝三(羟基甲基)氨基甲烷；mts试剂：[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2h-四氮唑，内盐，以及电子偶联剂(吩嗪硫酸甲酯)pms；s.c.皮下。
ii.使用genedata智能拟合模型计算ic50值。ic50值是抑制50％生物活性的测试化合物的浓度。
测定a)：atm细胞效价
基本原理：
细胞辐照诱导dna双链断裂和丝氨酸1981的快速分子间自磷酸化，这导致二聚体解离并引发细胞atm激酶活性。在辐照剂量低至0.5gy后，细胞中的大多数atm分子在此位点上快速磷酸化，并且磷酸特异性抗体的结合是在细胞中引入只有少数dna双链断裂后可检测的。
patm测定的基本原理是识别细胞中atm的抑制剂。先于x射线辐照，将ht29细胞用测试化合物孵育1hr。1h后，将这些细胞固定并用patm(ser1981)染色。在测定扫描成像平台上读取荧光。
方法细节：
将ht29细胞(ecacc#85061109)以3500个细胞/孔的密度接种于384孔测定板(科斯塔(costar)#3712)中包含1％l谷氨酰胺和10％fbs的40μlemem培养基中且允许其粘附过夜。次日早晨通过声学分配将于100％dmso中的具有式(i)的化合物添加到测定板中。在37℃下和5％co2下孵育1h后，使用相当于约600cgy的x-rad320仪器(pxi)对这些板(多至一次6个)进行辐照。将板返回孵育箱中再孵育1h。然后将细胞通过添加在pbs溶液中的20μl的3.7％甲醛并且在室温下孵育20分钟来进行固定，之后使用伯腾(biotek)el405洗板机，每孔用50μlpbs进行洗涤。然后添加在pbs中的20μl的0.1％tritonx100，并在室温下孵育20分钟以渗透细胞。接着使用伯腾el405洗板机，每孔用50μlpbs洗涤这些板一次。
将磷酸-atmser1981抗体(密理博(millipore)#mab3806)稀释10000倍于包含0.05％聚山梨醇酯/吐温和3％bsa的pbs中，并且将20μl添加至每个孔，并且在室温下孵育过夜。次日早晨使用伯腾el405洗板机，每孔用50μlpbs洗涤板三次，并且然后添加20μl在pbs中的二级抗体溶液，该二级抗体溶液包含500倍稀释的alexa
测定b)：atr细胞效价
基本原理：
atr是pi3-激酶-相关的激酶，其响应于dna损伤或复制阻滞磷酸化丝氨酸或苏氨酸残基上的多个底物。chk1(atr的下游蛋白激酶)在dna损伤检查点控制中起重要作用。chk1的激活涉及ser317和ser345的磷酸化(后者视为通过atr磷酸化/激活的优先目标)。这是基于细胞的测定，用以通过在用具有式(i)的化合物和uv模拟剂4nqo(西格玛(sigma)#n8141)处理之后测量ht29细胞中chk1(ser345)的磷酸化减少，来测量atr激酶的抑制。
方法细节：
将ht29细胞(ecacc#85061109)以6000个细胞/孔的密度接种于384孔测定板(科斯塔(costar)#3712)中包含1％l谷氨酰胺和10％fbs的40μlemem培养基中且允许其粘附过夜。次日早晨通过声学分配将于100％dmso中的具有式(i)的化合物添加到测定板中。在37℃下和5％co2下孵育1h后，通过声学分配将在100％dmso中的40nl的3mm4nqo添加至全部孔中，未用4nqo处理以产生空反应对照的最小对照孔除外。将板返回孵育箱中再孵育1h。然后将细胞通过添加20μl的在pbs溶液中的3.7％甲醛并在室温下孵育20min来固定。然后添加在pbs中的20μl的0.1％tritonx100，并在室温下孵育10分钟以渗透细胞。接着使用伯腾el405洗板机，每孔用50μlpbs洗涤这些板一次。
将磷酸-chk1ser345抗体(细胞信号传导技术公司(cellsignallingtechnology)#2348)稀释150倍于包含0.05％聚山梨醇酯/吐温的pbs中，并且将15μl添加至每个孔并且在室温下孵育过夜。次日早晨使用伯腾el405洗板机，每孔用50μlpbs洗涤板三次，且接着添加20μl于pbst中的二级抗体溶液(包含500倍稀释的alexafluor488山羊抗兔igg(分子探针(molecularprobes)#a-11008)和0.002mg/mlhoeschst染料(分子探针#h-3570))。在室温下孵育2h之后，使用伯腾el405洗板机，每孔用50μlpbs洗涤板三次，并且然后将板用黑色板密封物密封直至读取。使用arrayscanvti仪器，使用具有10×物镜的xf53滤光器来读取板。使用双激光设置来分析细胞核的hoeschst(405nm)染色和二级抗体的pchk1(488nm)染色。
测定c)：pi3k细胞效价
基本原理：
这一分析用于测量细胞中的pi3k-α抑制。pdk1被鉴定为蛋白激酶b(akt1)的上游激活环激酶，其对pkb的激活是必需的。脂质激酶磷酸肌醇3激酶(pi3k)的激活对于通过pdk1激活pkb是至关重要的。
受体酪氨酸激酶配体刺激后，pi3k被激活，它将pip2转换为pip3，pip3由pdk1的ph结构域结合，这导致pdk1向细胞膜募集，在此处在激活环中的thr308处磷酸化akt。
这种基于细胞的作用方式测定的目的是识别抑制pdk活性或通过抑制pi3k活性而导致pdk1向细胞膜募集的化合物。用化合物处理2h后bt474c细胞中磷酸-akt(t308)的磷酸化是pdk1的直接度量并且是pi3k活性的间接度量。
方法细节：
将bt474细胞(人类乳腺管癌，atcchtb-20)以5600个细胞/孔的密度接种于黑色384孔板(科斯塔，#3712)中包含10％fbs和1％谷氨酰胺的dmem中并且允许其粘附过夜。
次日早晨通过声学分配将于100％dmso中的化合物的添加到测定板中。在37℃和5％co2下孵育2h之后，抽吸培养基并且用包含25mmtris、3mmedta、3mmegta、50mm氟化钠、2mm原钒酸钠、0.27m蔗糖、10mmβ-甘油磷酸盐、5mm焦磷酸钠、0.5％tritonx-100以及康普利特(complete)蛋白酶抑制剂混合片剂(罗氏(roche)#04693116001，每50ml溶解缓冲液使用1片)的缓冲液溶解这些细胞。
20分钟后，将细胞溶解物转移到已预涂布于pbs缓冲液中的抗所有akt抗体的elisa板(葛莱娜(greiner)#781077)中，并且用于包含0.05％吐温20的pbs中的1％bsa阻断非特异性结合。在4℃下将板孵育过夜。次日用包含0.05％吐温20的pbs缓冲液洗涤这些板并且再与小鼠单克隆抗磷酸aktt308一起孵育2h。再次如上洗涤板，随后添加马抗小鼠hrp结合的二级抗体。在室温下孵育2h后，洗涤板并且向每一孔中添加quantablu底物工作溶液(赛默科技公司(thermoscientific)#15169，根据供应商说明书制备)。60分钟后通过向孔中添加停止溶液以停止荧光产物的形成。使用帝肯(tecan)safire读板仪分别使用325nm激发波长和420nm发射波长读取板。除非有所说明，否则在这一elisa测定中使用来自细胞信号传导公司(cellsignalling)(#7144)的pathscan磷酸akt(thr308)夹心elisa试剂盒中所含的试剂。
测定d)：mtor细胞效价
基本原理：
磷酸-aktser473细胞测定在mda-mb-468细胞系(pten无效乳腺癌人类细胞系)中进行。由于缺乏pten，pakt以组成型方式被激活，这消除了进行刺激以诱导磷酸化的需要。
方法细节：
将mda-mb-468细胞在细胞培养基中培养，该细胞培养基由dmem(杜氏改良的伊格尔氏培养基#d6546)、10％(v/v)胎牛血清和1％(v/v)l-谷氨酰胺组成。收获之后，将细胞分配至黑色384-孔costar板(#3712，康宁公司(corning))以给出40μl细胞培养基总体积中每孔1500个细胞，并且在旋转培养箱中在37℃、90％相对湿度以及5％co2下孵育过夜。然后通过两个测定方案a或b中的一种测试这些化合物：
方案a：
将这些细胞板在37℃孵育2小时，之后通过添加在pbs/a(1.2％最终浓度)中的20μl3.7％甲醛进行固定，随后是40分钟室温孵育，并且然后使用biotekelx406洗板机用150μlpbs/a(磷酸盐缓冲盐水)洗涤2x。使细胞渗透化并且将细胞在室温下用20μl的测定缓冲液(0.5％tween20，在pbs/a+1％奶粉中)阻断1h，并且然后用50μlpbs/a洗涤1x。将初始的磷-akt(丝氨酸473)736e11兔单克隆抗体(#3787，细胞信号传导科技公司(cellsignalingtechnology))以1:500稀释于测定缓冲液中，每孔添加20μl，并将这些板在4℃孵育过夜。将细胞板用200μlpbs/t(含有0.05％tween-20的磷酸盐缓冲盐水)洗涤3x，然后向每孔中添加20μl在alexa
用黑色密封件覆盖经染色的细胞板，并且然后在acumen(ttp莱伯泰科公司(ttplabtech))读板器上读取。将主要通道(绿色荧光，488nm)用于设置最大/最小截留的强度设置，以允许染色的每周变化，并将‘akt+：没有对象(no)’数据用于分析。分析数据并且使用genedata
方案b：
将这些细胞板在37℃下孵育2小时，之后通过添加在pbs/a(1.2％最终浓度)中的20μl3.7％甲醛进行固定，随后是30分钟室温孵育，并且然后使用biotekelx406洗板机用150μlpbs/a洗涤2x。使细胞渗透化并且将细胞在室温下用20μl的测定缓冲液(在pbs/a中的0.1％tritonx-100+1％bsa)阻断1h，并且然后用50μlpbs/a洗涤1x。将初始的磷-akt(丝氨酸473)d9e
将染色的细胞板用黑色密封件覆盖，并且然后在细胞透视成像平台(cellinsightimagingplatform)(赛默科技公司)上用10x物镜读数。使用主要通道(hoechst蓝色荧光405nm，bgrfr_386_23)自动对焦并计数事件数目(这将提供关于所测试的化合物的细胞毒性的信息)。第二通道(绿色488nm，bgrfr_485_20)测量pakt染色。分析数据并且使用genedata
表1：在测定a)-d)中针对实例1的效价数据