本发明涉及药物多晶型物领域，特别涉及一种沙库比曲钠盐、沙库比曲游离酸与乙酸的共晶物、其的晶型、该晶型的制备方法及用途。
背景技术：
：lcz696是由诺华(novartis)公司开发的一种新型降压药物，该药含有诺华的代文(diovan，通用名：缬沙坦)和实验性药物沙库比曲(sacubitril；ahu-377)等两种组份，其中沙库比曲可阻断威胁降低血压的2种多肽的作用机制，该药于2015年7月7日获得美国fda批准，用于射血分数降低的心力衰竭(heartfailure)患者，降低心血管死亡和心衰住院风险。lcz696通常是由diovan和sacubitril按等摩尔量配比在过量氢氧化钠水溶液和有机溶剂的混合溶剂中进行共结晶得到，lcz696的化学组成如式ii所示，其化学组成为diovan：sacubitril：na：h2o＝1：1：3：2.5。沙库比曲作为lcz696的重要组分受到广泛关注，沙库比曲的化学名称为：4-{[(2s,4r)-1-(4-biphenylyl)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-2-pentanyl]amino}-4-oxobutanoicacid，中文名：4-{[(2s,4r)-1-(4-联苯基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基]氨基}-4-氧代丁酸，其化学结构式如式iii所示：沙库比曲由于受到本身分子结构中长链烷基的影响，在大生产过程中沙库比曲粗品都是无色粘稠液体，从而造成沙库比曲不易提纯，质量不易控制的困难，不利于纯化、储存和后续lcz696制剂开发。而且经发明人深入研究发现沙库比曲与氢氧化钠形成的钠盐吸湿性大，不能形成稳定的晶型，不利于质量控制和储存。此外，虽然专利us5217996、wo2006086456、wo2007056546和wo2007056546均公开沙库比曲还可以制备成各种盐型化合物，例如碱金属盐、碱土金属盐、烷基胺盐、羟烷基胺盐等，但是，由所得的盐型化合物制备lcz696需进一步游离，从而会造成其他阳离子或胺的残留，不宜控制lcz696的其他抗衡阳离子及残留有机胺的含量。因此有必要开发沙库比曲钠盐的一种更稳定的聚集状态，以克服现有技术中沙库比曲钠盐难提纯、易吸湿、难于形成稳定晶型、质量不易控制、不利于储存以及不符合lcz696开发需要的缺陷。技术实现要素：为了实现上述目的，本发明提供了一种如式iv所示的共晶物，本发明还提供一种如式iv所示的共晶物的晶型，具有该晶型的共晶物的粉末x射线衍射光谱具有以下由2θ角表示的特征峰：5.3°±0.2°，10.6°±0.2°，19.9±0.2°，20.8±0.2°。在一些实施方案中，具有所述晶型的共晶物的粉末x射线衍射光谱具有以下由2θ角表示的特征峰：5.3°±0.2°，10.6°±0.2°，10.9°±0.2°，17.5±0.2°，19.9±0.2°，20.3±0.2°，20.8±0.2°，22.2±0.2°。在优选的实施方案中中，具有所述晶型的共晶物的粉末x射线衍射光谱具有以下由2θ角表示的特征峰：5.3°±0.2°，10.6°±0.2°，10.9°±0.2°，12.3°±0.2°，14.8°±0.2°，15.9°±0.2°，16.9°±0.2°，17.1°±0.2°，17.5°±0.2°，18.8°±0.2°，19.4°±0.2°，19.9°±0.2°，20.3°±0.2°，20.8°±0.2°，21.6°±0.2°，21.9°±0.2°，22.2°±0.2°，26.9°±0.2°，27.3±0.2°，27.7°±0.2°。在一些实施方案中，具有该晶型的共晶物的粉末x射线衍射光谱中各特征峰具有如下表所示的衍射强度：在一些实施方案中，具有该晶型的共晶物的熔程为118～120℃，dsc峰值温度为119.01℃本领域普通技术人员所公知的是，与本申请晶型xrd所示相对衍射强度相差±20％之内的衍射强度均在本发明晶型xrd相对衍射强度可承受的误差范围内。本发明还提供了一种具有上述晶型的共晶物的制备方法，包含以下步骤：将沙库比曲游离酸溶解在二氯甲烷中，加入乙酸钠，于30～35℃保温反应，而后过滤并收集滤液，将所得滤液滴加至正庚烷中，并结晶。在一些实施方案中，反应的时间为0.5～2小时，优选1小时。在一些实施方案中，将所得滤液滴加至0～5℃的正庚烷中。在一些实施方案中，结晶在0～5℃的范围内进行。在一些实施方案中，结晶后还包括将所得晶体过滤和/或干燥的步骤。在一些实施方案中，沙库比曲与乙酸钠的摩尔比为1:(1.0～1.2)，优选为1:1.1。在一些实施方案中，沙库比曲的摩尔数与二氯甲烷的体积之比为1mol:(1～2)l，1mol:1.5l。在一些实施方案中，二氯甲烷与正庚烷的体积比为1:(5～15)，优选1:10。本发明还提供一种如式iv所示的共晶物在制备lcz696中的用途。本发明还提供一种具有上述晶型的如式iv所示的共晶物在制备lcz696中的用途。在一些实施方案中，上述用途中制备lcz696使用以下方法进行：将具有上述晶型的共晶物溶解于乙酸异丙酯与丙酮的混合溶剂中，升温溶清后加入缬沙坦，然后滴加氢氧化钠的水溶液，滴完后蒸除一部分溶剂，而后补加乙酸异丙酯，将蒸除溶剂和补加乙酸异丙酯的步骤反复操作2～3次，随后降温析晶，过滤干燥，例如真空干燥，得到lcz696。优选的，共晶物与缬沙坦的摩尔比为1:0.95～1.10，优选1:1.05。优选的，共晶物与氢氧化钠的摩尔比为1:2.25～3.00，优选2.5。优选的，析晶在20～30℃的温度下，优选25℃的温度下进行。优选的，氢氧化钠水溶液的质量浓度为10％。优选的，使用减压蒸馏蒸除溶剂。优选的，所述蒸除溶剂的步骤在35±5℃的温度下进行；补加乙酸异丙酯时，反应体系的温度为40±3℃。优选的，在所述蒸除溶剂和补加乙酸异丙酯的步骤之后还分别包括有保温的步骤，优选保温时间为0.5小时。本发明的有益效果在于：(1)具有本发明晶型的共晶物能稳定存在，且不易吸湿，该共晶物热稳定性较好，便于提纯沙库比曲，利于储存，有助于合成lcz696。(2)具有本发明晶型的共晶物可直接用于制备lcz696，不必进行额外的离子交换，有助于控制抗衡阳离子的种类及含量。附图说明图1为本发明实例1所制备的共晶物的1hnmr图；图2为本发明实例1所制备的共晶物的xprd图；图3为本发明实例1所制备的共晶物的dsc图；图4为本发明实例2所制备的lcz696的xprd图；图5为本发明实例2所制备的lcz696的dsc图。具体实施方式为使本领域内的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例及附图对本发明作进一步说明。实施例中所用沙库比曲游离酸依照专利us5217996所公开的制备方法合成。实施例中所使用的仪器信息：1hnmr采用brukeravance400核磁共振仪测得；粉末xrd衍射采用帕纳科“x'pertpowder”粉末x射线衍射仪测得，铜钯，入射波长：1.54埃；原子发射光谱采用thermofisher电感耦合等离子体(icp)原子发射光谱仪测得；dsc测试采用梅特勒-托利多差示扫描量热仪进行，样品装载量5.00mg，升温速率10.00k/min；kf法测水分含量测试使用梅特勒-托利多卡尔费休水分测试仪进行，方法：库仑法、容量法。高效液相色谱仪型号为waters2695。共晶物中乙酸含量采用气相色谱顶空法测得，气相色谱仪型号为agilent-7890。以下为本发明的操作实例对比例：沙库比曲钠盐的制备在反应瓶中加入50ml乙醇，50ml四氢呋喃，沙库比曲游离酸油状物4.11g，搅拌溶清，再加入2mol/l氢氧化钠水溶液6ml，室温20～25℃反应1小时，反应结束，减压脱除50ml溶剂后，有絮状固体生成，在氮气流下将所得絮状固体过滤，真空干燥，得沙库比曲钠盐3.91g，收率90％，色谱纯度99.1％。实例1：沙库比曲钠盐、沙库比曲游离酸与乙酸的共晶物iv的制备在反应瓶中加入150ml二氯甲烷，沙库比曲游离酸油状物41.1g，搅拌溶清，再加入无水乙酸钠9.0g，升温至30～35℃保温反应1小时，保温结束，过滤。在另一反应瓶中加入1500ml正庚烷降温至0～5℃，在此温度下，将前一步过滤所得的二氯甲烷溶液缓慢滴加至正庚烷中，滴毕，控制温度0～5℃保温1小时。过滤，减压抽干，得共晶物iv38g，收率83％，色谱纯度99.3％。平行取三份实施例1所得共晶物，用卡尔费休水分仪测试测得这些共晶物的水分含量为0.15wt.％～0.30wt.％，远不满足共晶物中至少含有一个水分子的质量百分含量要求，证明该共晶物分子组成中不含结晶水。如附图1所示，本实施例所得共晶物的核磁共振氢谱中4.00ppm处代表沙库比曲亚甲基的两个氢，其积分为1.98；1.80ppm处代表乙酸中甲基的3个氢，其积分为1.48，因此按照积分比例计算为沙库比曲与乙酸根之比1.98/2:1.48/3＝2:1，即该共晶物中沙库比曲与乙酸的摩尔比为2:1。此外，采用气相色谱顶空法测得该共晶物中乙酸含量为6.58wt.％，符合共晶物iv中含有2分子乙酸的理论百分比含量(6.55wt.％)，间接证明该共晶物iv中含有2分子乙酸。下表2为实施例1所得共晶物经原子发射光谱法(icp)测定的钠离子含量数据，样品1和2分别为从实施例1所得共晶物中随机取得的两份样品，每份样品平行测量3次。结果表示实施例1所得共晶物中钠离子平均含量为3.69wt.％，计算得沙库比曲与钠离子的摩尔比为4:3。表2icp原子发射光谱法平行测试结果统计表本实施例所得共晶物的粉末x射线衍射光谱如图2所示，其中特征峰的2θ角及相对衍射强度见下表3：表3实施例1所得共晶物的x射线衍射图谱所示特征峰参数本实施例所得共晶物的熔点在118-120℃，其dcs峰值为119.01℃，具体如图3所示。表4为对比例与实施例1所得产物的吸湿性对比表，通过该表可知，室温高湿环境下放置后，本申请所得共晶物在质量上变化不大，而对比例中的沙库比曲钠盐增重20％，显示出强烈的吸湿性。表4对比例与实例1所得产物的吸湿性对比表(以化合物重量表示，环境温度25℃，相对湿度75％)实例2：由共晶物iv制备lcz696将按实施例1所述方法制备的共晶物iv(64g，142mmol)溶于乙酸异丙酯60ml与丙酮1220ml的混合溶剂中，升温到50～55℃搅拌溶清后加入缬沙坦(63g，145mmol)，然后于该温度下滴加142g的氢氧化钠水溶液(10％，355mmol)后，在40～45℃保温2小时，然后降温至室温(25～30℃)保温2小时。保温结束后升温至40±3℃，滴加乙酸异丙酯600ml，滴毕，于40±3℃保温0.5小时。保温结束，控温35±5℃减压脱出760ml溶剂。脱毕，升温至40±3℃，滴加乙酸异丙酯920ml，滴毕，控温40±3℃保温0.5小时。保温结束，控温35±5℃减压脱出1200ml溶剂，然后升温至40±3℃，滴加乙酸异丙酯1200ml，滴毕，保温0.5小时。然后控温35±5℃，减压脱出1200ml溶剂。脱毕，降温至20-25℃保温3小时。保温析晶结束，减压过滤，得湿品。湿品于烘箱中控温35℃减压干燥12小时得lcz696成品116g，收率85％，hplc纯度99.94％。所得lcz696的x射线粉末衍射、dsc数据见图4、图5，其与诺华公司报道的数据吻合，晶型与诺华公司报道的一致。所得lcz696各组分含量数据见下表：沙库比曲含量缬沙坦含量钠离子含量水分含量理论值42.8％45.3％7.2％4.7％实测值42.7％45.2％7.3％4.8％当前第1页12