有机碱催化巴比妥酸与二烯二腈加成反应的方法与流程

本发明涉及有机碱催化巴比妥酸与二烯二腈加成反应的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术：

巴比妥酸(又称丙二酰脲)，化学名为2,4,6-嘧啶三酮，可用作分析试剂、有机合成原料、塑料和染料的中间体、聚合反应的催化剂等方面；丙二酰脲亚甲基上的两个氢原子被烃基取代后的部分称为巴比妥酸衍生物，是一类具有重要药理活性的化合物，具有镇静，麻醉，抗焦虑，抗惊厥，镇痛，抗癌，抗艾滋病和免疫调节等多种活性(bioorg.med.chem.2011,19,4985；cnsneurosci.ther.2009,15,24；cnsdrugs.2008,22,1037；clin.cancerres.2004,10,4038.)。其中作为巴比妥类药物中的螺巴比妥酸也显示出一系列的药理和生理活性(org.biomol.chem.2017,15,5298；tetrahedronlett.2017,58,2865；adv.synth.catal.2016,358,2619；j.org.chem.2015,80,10380；org.lett.2016,18,1302.)，并引起了很多关注。

如图1所示为一些具有生理活性的螺巴比妥类化合物。例如，化合物(i)(pharm.res.1995,12,1240.)、(ii)和(vii)(farmaco.2001,56,459.)显示抗惊厥活性。螺苯巴比妥-环戊烷(iii)可以用作修饰寡核苷酸构建中的构象锁定单元(j.org.chem.2002,67,1302.)。螺巴比妥-吡咯烷酮(iv)是mmp-13的有效抑制剂，可用于骨关节炎和类风湿性关节炎(bioorg.med.chem.lett.2005,15,1101.)。螺巴比妥-吡咯烷(v)是螺环神经肽类似物(j.org.chem.2008,73,3608.)。螺巴比妥-环己酮(vi)是有效的α-葡萄糖苷酶抑制剂(bioorg.med.chem.2015,23,6740.)，螺巴比妥-环氧戊环(viiii)是一种tnf转化酶抑制剂(uspat.appl.2003,0229084.)。除了生物学重要性之外，这些螺环已广泛用于合成新型配体，催化剂和一些特殊的有机光电子合成材料。因此，开发一种高效合成巴比妥酸螺环类化合物的方法是值得期待的。

调研文献发现，常通过巴比妥酸和相应的羰基衍生物(醛和酮)之间的缩合反应衍生的巴比妥酸烯烃与炔酮、3-异硫氰酸根羟吲哚或联烯酸酯之间的环加成构建巴比妥酸-螺环衍生物，但是直接由n,n′-二取代巴比妥酸与1,1-二氰基-1,3-二烯之间的串联环化反应构建巴比妥酸类-环己烯螺环化合物尚且鲜有报道。鉴于此，发展简单高效的合成方法及多样的巴比妥酸类螺环化合物是非常重要的。

技术实现要素：

本发明解决的技术问题是提供了一种巴比妥酸-环己烯螺环化合物的合成方法，尤其是提供一种在相同的溶剂下直接通过催化剂的调控，两分子底物进行环化合成两种不同官能团化的巴比妥酸-环己烯螺环化合物。

本发明方法是一种有效的胺催化的1,1-二氰基-1,3-二烯和1,3-二甲基巴比妥酸反应合成巴比妥酸-环己烯螺环化合物的方法。该方法是由胺催化进行的。反应的方程式用下式表示：

其特征在于，包括如下操作：将1,1-二氰基-1,3-二烯1和1,3-二甲基巴比妥酸，在有机溶剂中，采用碱催化反应，得到带有亚胺基的巴比妥酸-环己烯螺环化合物2。

其中，r¹为烷基、苯基或取代苯基，r²为苯基、取代苯基、噻吩基或萘基。

进一步地，所述r¹中烷基选自异丙基、环己基或环丙基，r¹取代苯基中取代基选自甲基、甲氧基或氯中一个或多个；r²取代苯基中取代基选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基中一个或多个。

进一步地，所述碱催化反应中，碱包括有机碱或无机碱。有机碱选自二异丙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、dbu、四甲基胍、乌洛托品、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、三叔胺、二乙基胺、哌啶、叔丁胺、正丁胺、四氢吡咯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、n,n′-二甲基乙二胺、n,n-二甲基乙二胺、1,8-双二甲氨基萘；无机碱选自碳酸钾、碳酸铯或氢氧化钠。碱优选自：三乙胺、二异丙基乙基胺、四甲基胍、dbu、二异丙胺。

进一步地，所述反应溶剂可以是极性或非极性溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙醚。优选四氢呋喃。

进一步地，所述1,1-二氰基-1,3-二烯1、1,3-二甲基巴比妥酸与碱催化剂摩尔比为1:1-1.5：0.01-0.1。具体比例依据催化剂的选择进行选择，例如当选用i-pr2nh为催化剂时，三者摩尔比优选为1:1.2:0.05；当选用et3n为催化剂时，三者摩尔比优选为1:1.2:0.02。

采用本发明方法所得产物经过柱层析方法加以分离。所用的洗脱剂是为极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂为乙酸乙酯—石油醚混合溶剂，其体积比是极性溶剂：非极性溶剂＝1：10。优选乙酸乙酯：石油醚＝1：10。

进一步地，本反应优选在室温下进行。以i-pr2nh(5mol％)或et3n(2mol％)做催化剂为例，反应产率良好，分别以45-99％和46-97％得到目标化合物2。

其中，在生成化合物2的同时，调整不同的碱还可以形成加成产物3，具体反应条件参考实施例1。

本发明另一种带有boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物4的合成方法是采用一锅法生成目标产物，用下面的方程式进行表示：

其特征在于，包括如下操作：将1,1-二氰基-1,3-二烯1和1,3-二甲基巴比妥酸，在有机溶剂中，采用有机碱催化反应，在原料1完全转化时，体系内生成2完全转化为另一种中间化合物，此时向反应体系内加入boc2o，中间化合物则转化为带有boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物4。

其中，r¹为烷基、苯基或取代苯基，r²为苯基、取代苯基、噻吩基或萘基。

进一步地，所述r¹中烷基选自异丙基、环己基或环丙基，r¹取代苯基中取代基选自甲基、甲氧基或氯中一个或多个；r²取代苯基中取代基选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基中一个或多个。

进一步地，有机碱选自dmap、tmeda或四氢吡咯。boc2o加入量不低于原料1的2.0当量。

进一步地，所述反应溶剂可以是极性或非极性溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙醚。优选四氢呋喃。

进一步地，所述1,1-二氰基1,3-二烯1、1,3-二甲基巴比妥酸与有机碱摩尔比为1:1-1.2:0.1-0.5。

采用本发明方法所得产物可以经过柱层析方法加以分离。所用的洗脱剂是为极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂为乙酸乙酯—石油醚混合溶剂，其体积比是极性溶剂：非极性溶剂＝1：10。优选乙酸乙酯：石油醚＝1：10。

进一步地，本反应优选在室温下进行。本反应产率较好，目标化合物4的分离收率61-98％。

其中化合物4经过中间体3得到，实验验证如下：将化合物3分离后，加入boc2o后以高收率得到化合物4。因而推测反应过程如下：

以化合物3a为例，进行条件优化后如下：

首先对化合物3a的合成进行了条件优化，结果如下：

优选反应条件为dmap作为催化剂，收率得到3a为95％。

发明有益效果：

1)合成过程简单、高效，通过1,1-二氰基-1,3-二烯和1,3-二甲基巴比妥酸形式上[5+1]环化反应，在相同溶剂下使用不同的胺催化反应可以获得两种不同官能团化的巴比妥酸-环己烯螺环化合物；

2)原料价廉易得；反应条件温和，操作简便；底物的适用范围广且可以进行扩大量实验。

附图说明：

图1为背景技术中一些具有生理活性的螺巴比妥类化合物结构图。

图2为实施例3中化合物3a单晶x衍射结构图。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

反应条件筛选

1,1-二氰基1,3-二烯和1,3-二甲基巴比妥酸形式上[5+1]环化反应构建两种不同结构的螺巴比妥酸化合物反应条件筛选：以底物1a和1,3-二甲基巴比妥酸反应为例：

反应方程式如下：

实施例2

带有亚胺基的巴比妥酸-环己烯螺环化合物2的合成

在室温条件下，向反应瓶中依次加入1(0.3mmol)、1,3-二甲基巴比妥酸(0.36mmol)、四氢呋喃(0.6ml)，之后加入催化剂i-pr2nh(5mol％)或et3n(2mol％)。反应结束后，直接过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到相应的目标产物2。具体实验数据如下：

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实施例3

boc保护氨基的巴比妥酸-环己二烯螺环化合物4的合成

将化合物3a在二氯甲烷中用(boc)2o进行简单处理，可以得到boc保护氨基的巴比妥酸-环己二烯螺环化合物4a，如下所示，收率为78％。反应方程式如下：

为此，首先对化合物3a的合成进行了条件优化，结果如下：

最好条件是以dmap作为催化剂，95％的收率得到3a

化合物3a的表征数据：

(2e,4e)-2-(amino(1,3-dimethyl-2,4,6-trioxotetrahydropyrimidin-5(2h)-ylidene)methyl)-3,5-diphenylpenta-2,4-dienenitrile(3a)的合成：实验步骤：依次向反应瓶中加入1,1-二氰基-1,3-二烯1a与1,3-二甲基巴比妥酸以及催化剂、溶剂，室温下搅拌，tlc监测，1a完全反应，待体系内完全生成化合物3a停止反应，直接用硅胶柱纯化，即可得目标产物3a。yellowsolid,rf＝0.28(pe/ea＝3/1)；m.p.119.0-121.3℃；¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ＝11.22(s,-nh2,33％,0.5h),10.69(s,-nh2,67％,1h),7.63(d,j＝15.8hz,1h),7.56-7.28(m,14h),7.20-7.19(m,2h),7.05-7.00(m,1h),6.63-6.54(m,2h),6.26(s,1h),3.35(s,n-ch3,37.5％,1.8h),3.32(s,n-ch3,62.5％,3h),3.28(s,n-ch3,37.5％,1.8h),3.25(s,n-ch3,62.5％,3h).¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ＝165.7,165.2,164.0,163.1,161.7,161.2,156.0,155.4,151.3,151.3,143.8,143.2,135.1,133.9,130.1,129.8,129.2,128.9,128.8,128.7,128.0,127.8,126.1,123.7,116.1,115.1,108.9,108.7,92.7,92.5,28.2,27.9,27.7.hrms(esi):m/zcalcdforc24h21n4o3⁺[m+h]⁺413.1608,found:413.1606.

3a的单晶培养和数据：

将所得产物3a溶于1.0ml二氯甲烷中，并顺着瓶壁向其中缓慢的加入2.0ml的正己烷，之后再滴加数滴乙酸乙酯，然后静置，过夜，即可得到化合物产物3a的片状晶体，通过x-射线单晶衍射分析确定产物3a的构型。单晶结构见附图2。

因此，接下来为了使反应操作更为简单，当1a和1,3-二甲基巴比妥酸化合物2a反应完之后，不进行任何后处理分离化合物3a，在同一反应瓶中加入(boc)2o进行处理，也能以高的93％的收率直接得到boc保护氨基的巴比妥酸-环己二烯螺环化合物4a。随后，我们进行了底物实验，通过一锅法也能有效的合成boc保护氨基的巴比妥酸-环己二烯螺环化合物4，反应方程式如下：

在室温条件下，向反应瓶中依次加入1(0.3mmol)、1,3-二甲基巴比妥酸(0.36mmol)、四氢呋喃(0.6ml)，之后加入催化剂dmap(20mol％)，待体系内生成的化合物2完全转化为中间化合物时，往体系内加入(boc)2o(0.6mmol)，反应数小时可以得到化合物4。直接过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到相应的目标产物。具体实验的数据如下：

3.03(s,3h),3.01(s,3h),1.36(s,9h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ＝169.2,164.0,151.6,150.3,146.5,137.0,136.1,135.1,129.4,128.9,128.7,128.5,127.7,121.7,115.8,99.1,83.7,58.7,54.2,28.4,28.2,27.9；dept-135cnmr(75mhz,cdcl3):δ＝129.3,128.7,128.6,128.4,127.6,121.6,54.2,28.4,28.0,27.8；hrms(esi)m/zcalcdforc29h29n4o5⁺[m+h]⁺513.2133,found513.2125.

51.6hz,j＝7.6hz,4h),5.67(d,j＝2.3hz,1h),4.65(d,j＝1.9hz,1h),3.03(s,3h),3.02(s,3h),2.32(s,3h),1.36(s,9h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ＝169.3,164.1,151.7,150.4,146.5,139.3,137.1,134.9,132.9,129.2,128.8,128.7,127.7,122.1,115.8,99.2,83.7,58.7,53.9,28.4,28.2,27.9,21.3；hrms(esi)m/zcalcdforc30h31n4o5⁺[m+h]⁺527.2289,found:527.2290.

6.87(dd,j＝47.9hz,j＝8.4hz,4h),5.65(d,j＝2.8hz,1h),4.65(d,j＝0.3hz,1h),3.75(s,3h),3.04(s,3h),3.03(s,3h),1.35(s,9h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ＝169.3,164.1,160.2,151.7,150.3,146.5,137.1,134.9,129.8,128.7,128.6,127.7,127.6,122.2,115.7,113.8,99.3,83.5,58.8,55.3,53.5,28.3,28.2,27.8；hrms(esi)m/zcalcdforc30h31n4o6⁺[m+h]⁺543.2238,found:543.2239.

5.63(d,j＝3.0hz,1h),4.68(d,j＝2.9hz,1h),3.05(s,3h),3.03(s,3h),1.36(s,9h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ＝169.1,164.7,164.0,161.4,151.7,150.3,146.4,136.9,135.3,132.0,132.0,130.6,130.5,128.9,128,7,127.7,121.3,115.8,115.7,115.5,99.1,83.9,58.7,53.4,28.4,28.3,27.9；hrms(esi)m/zcalcdforc29h28fn4o5⁺[m+h]⁺531.2038,found:531.2040.

6.99(d,j＝8.4hz,2h),5.61(d,j＝3.2hz,1h),4.66(d,j＝3.1hz,1h),3.06(s,3h),3.04(s,3h),1.36(s,9h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ＝169.0,163.9,151.7,150.3,146.3,136.9,135.4,135.3,134.7,130.1,129.0,128.8,128.8,127.7,121.0,115.7,99.1,83.9,58.5,53.4,28.5,28.3,27.9；hrms(esi)m/zcalcdforc29h28cln4o5⁺[m+h]⁺547.1743,found:547.1736.

1h),7.08(s,1h),6.94(d,j＝7.5hz,1h),5.63(d,j＝3.0hz,1h),4.67(d,j＝2.9hz,1h),3.06(s,6h),1.36(s,9h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ＝169.0,163.7,151.7,150.3,146.4,138.2,136.8,135.6,134.8,129.7,129.6,129.0,128.7,127.7,120.6,115.6,99.1,83.9,58.5,53.7,28.4,28.2,27.9；hrms(esi)m/zcalcdforc29h28cln4o5⁺[m+h]⁺547.1743,found:547.1736.

(d,j＝3.3hz,1h),5.29(d,j＝3.2hz,1h),3.18(s,3h),2.99(s,3h),1.36(s,9h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ＝167.5,164.5,151.8,150.7,145.5,137.1,134.6,134.5,134.3,131.1,130.4,129.9,128.9,128.7,127.8,126.9,121.2,115.8,98.4,83.9,57.8,47.5,29.2,28.4,27.9；hrms(esi)m/zcalcdforc29h28cln4o5⁺[m+h]⁺547.1743,found:547.1743.

hz,j＝2.7hz,2h),2.99(s,3h),2.32(s,3h),1.33(s,9h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ＝168.64,164.43,151.64,150.15,146.33,137.13,135.13,133.55,132.88,131.61,129.89,129.43,128.75,127.74,127.08,126.26,124.56,123.27,122.21,115.91,98.88,83.77,58.57,47.05,28.40,27.93,27.90；hrms(esi)m/zcalcdforc33h31n4o5⁺[m+h]⁺563.2289,found:563.2293.

1h),6.83-6.82(m,2h),5.61(d,j＝9.8hz,1h),5.12(d,j＝9.9hz,1h),3.36(s,3h),3.35(s,3h),1.43(s,9h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ＝168.8,165.8,154.7,150.6,150.4,140.1,136.5,134.0,130.3,129.1,128.5,128.2,127.7,127.5,125.9,116.9,102.1,81.9,61.3,55.8,29.7,29.2,28.2；hrms(esi)m/zcalcdforc27h27n4o5s⁺[m+h]⁺519.1697,found:519.1699.

3h),1.36(s,9h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ＝169.3,164.0,156.6,150.3,146,3,138.7,136.2,135.0,134.2,129.3,128.8,128.5,127.5,121.1,115.9,99.3,83.6,58.7,54.2,28.3,28.2,27.9,21.3；hrms(esi)m/zcalcdforc30h31n4o5⁺[m+h]⁺527.2289,found:527.2291.

3h),3.01(s,3h),1.36(s,9h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ＝169.3,164.0,160.2,151.7,150.4,146,3,136.3,134.6,129.6,129.4,129.0,128.8,128.5,120.7,115.9,114.1,99.4,83.7,58.8,55.5,54.3,28.3,28.2,27.9；hrms(esi)m/zcalcdforc30h31n4o6⁺[m+h]⁺543.2238,found:543.2239.

¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ＝169.1,164.0,151.6,150.3,146,8,136.0,135.6,134.9,134.2,129.5,129.1,129.0,128.8,128.6,122.2,115.6,98.6,83.9,58.7,54.2,28.4,28.2,27.9；hrms(esi)m/zcalcdforc29h28cln4o5⁺[m+h]⁺547.1743,found:547.1743.

2.3hz,1h),3.02(s,3h),2.98(s,3h),2.73-2.64(m,1h),1.34(s,9h),1.28(d,j＝6.8hz,3h),1.16(d,j＝6.7hz,3h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ＝169.5,164.0,151.6,150.4,145.4,139.1,136.8,129.2,128.7,128.5,116.0,115.8,99.9,83.5,59.0,53.6,31.5,28.3,28.1,27.9,22.4,20.8；hrms(esi)m/zcalcdforc26h31n4o5⁺[m+h]⁺479.2289,found:479.2286.

3.01(s,3h),2.98(s,3h),2.29(t,j＝10.9hz,1h),2.15(d,j＝12.5hz,1h),1.85-1.69(m,4h),1.42-1.40(m,2h),1.34(s,9h),1.27-1.24(m,3h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3):δ＝169.5,164.0,151.6,150.4,145.2,138.3,136.8,129.2,128.7,128.4,116.4,115.7,100.1,83.4,58.9,53.7,41.3,33.3,31.3,28.3,28.1,27.9,26.6,26.4,26.2；hrms(esi)m/zcalcdforc29h35n4o5⁺[m+h]⁺519.2602,found:519.2598.

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。