本发明涉及一种伊伐布雷定杂质的制备方法。
背景技术：
：伊伐布雷定(ivabradine，商品名：procoralan)为法国servier公司研制开发的抗心绞痛新药，2005年11月经欧洲药审局批准在欧洲27个国家上市，用于治疗对β-受体阻滞药禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛。该药是首个选择特异性心脏起搏电流抑制剂，具有特殊的降低心率作用。伊伐布雷定的化学名为3-{3-[{[(7s)-3，4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2h-3-苯并氮杂卓-2-酮，分子式：c27h36n2o5，相对分子质量：468，结构式如下所示：根据现有文献中报道的伊伐布雷定的制备方法，在制备伊伐布雷定反应中，苯并四元环上的甲基很容易离去，生成酚羟基；苯并七元环和苯并四元环在对接反应中也会生成副产物，其结构式如下所示：当r5为氢时，式v化合为杂质i,相应的杂质结构为ia、ib、ic和id,当r5为甲基时，式v化合为杂质ii,相应的杂质结构为iia、iib和iic。具体结构如下所示：伊伐布雷定的有关杂质已经报道在《国家食品药品管理监督总局进口药品注册标准》标准号jx20120088，标准上报道了该两种杂质，目前通过文献查阅，目前还没发现有文献公开报道此杂质的具体制备方法。技术实现要素：本发明所解决的技术问题在于提供一种伊伐布雷定杂质的制备方法，该制备方法简单，纯化方法简单，制得的杂质收率高，解决了伊伐布雷定杂质制备困难问题。本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。本发明提供了一种伊伐布雷定杂质的制备方法，其包括下述步骤：①式iii化合物经反应得到式iv化合物；②式iv化合物的羟基保护基脱保护，同时双键还原，即得式v化合物；其中r1、r2和r5分别选自氢或甲基，r1、r2和r5不同时为甲基；r3、r4分别选自苄基、卞氧羰基、乙酰基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基，四氢吡喃基、甲氧基甲基或甲基；r6选自卤素或醛基。按本领域常识，式iii化合物中的r5为氢时，得到的式v化合物为杂质i；r5为甲基时，得到的式v化合物为杂质ⅱ；式iii化合物与sm02的反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件。在本发明的具体实施方式中，r6为卤素时，式iii化合物与sm02在碱存在下经取代反应得式iv化合物；当sm02中的r6为醛基时，式iii化合物与sm02在碱和还原剂存在下经还原胺化反应得式iv化合物。从式iii化合物经反应得到式iv化合物为下述优选路线一或路线二：路线一：r6为卤素时，式iii化合物与sm02在碱存在下经取代反应得式iv化合物；路线二：r6为醛基时，式iii化合物与sm02在碱和还原剂存在下经还原胺化反应得式iv化合物；步骤①)中反应在碱存在下进行，所述碱为三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，dbu，dmap碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸氢铯，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，乙酸钾，氢氧化锂，氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；反应的溶剂选自甲苯，丙酮，二氯甲烷，二氧六环，dmf，dmso和乙腈中一种或多种；还原反应的还原剂选自醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠，硼氢化钠，硼氢化钾，四异丙基氧钛/氰基硼氢化钠，锌/乙酸，硼氢化锌/氯化锌，硼烷/吡啶中的一种或多种；还原反应的溶剂选自甲苯，甲醇，乙醇，乙酸，四氢呋喃和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。步骤②)中脱保护及双键还原反应的溶剂选自乙酸，甲醇，乙醇，乙酸乙酯，四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或多种；催化剂选自钯炭，氢氧化钯或雷尼镍；供氢体选自氢气，氢气，氯化铵、环己烯，环己二烯和四氢化萘中的一种或多种。在本发明的一优选实施方式中，r5为氢，所述式iii化合物(即化合物7)由下述方法一制得：1)以化合物sm01为起始原料，经羟基保护反应得到化合物2；2)化合物2与氰乙酸经缩合反应得化合物3；3)化合物3经还原反应得化合物4；4)化合物4经脱酸反应得化合物5；5)化合物5经关环反应得化合物6；6)化合物6经还原反应，即得；在本发明的另一优选实施方式中，r5为甲基，所述式iii化合物(化合物9)由下述方法二制得：7)化合物7经氨基活性酯保护反应得化合物8；8)化合物8活性酯还原，即得；r7选自甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基或卞氧羰基。上述反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规的方法和条件。步骤1)中羟基保护反应的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂的一种或多种；反应的溶剂选自dmf，二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二氧六环和dmso中的一种或多种；反应温度选自-10℃～50℃。步骤2)中所述缩合反应的缩合剂选自二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐、o-苯并三氮唑-n,n,n,n-四甲基脲四氟硼酸和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷的一种或多种；反应的溶剂选自甲苯，乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种；反应的溶剂选自dmf,四氢呋喃，二甲基亚砜，三氟乙醇，三氟丙酮，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷中的一种或多种。步骤3)中还原反应中的溶剂选自甲醇，乙醇，水，二氧六环，四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或多种；反应的碱选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，醋酸钾和醋酸钠中的一种或多种；还原反应的还原剂选自硼氢化钠，硼氢化钾，氰基硼氢化钠，氰基硼氢化钾或硼烷中的一种或多种；反应的酸选自盐酸，硫酸，磷酸，醋酸，柠檬酸，草酸或甲磺酸中的一种或多种；反应后处理的萃取溶剂选自乙酸乙酯，醋酸异丙酯，二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。步骤4)中脱酸反应的溶剂选自dmf，dmso，氮甲基吡咯烷酮，甲苯，二甲苯和二苯甲醚中的一种或多种。步骤5)中关环反应的溶剂选自四氢呋喃，甲基四氢呋喃，甲苯，乙醚或甲基叔丁基醚中的一种或多种；关环反应的碱选自二异丙基氨基锂，六甲基二硅氨基锂，丁基锂，甲醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种；关环反应的酸选自盐酸，硫酸，磷酸，醋酸，柠檬酸，草酸和甲磺酸中的一种或多种。步骤6)中还原反应的溶剂选自四氢呋喃，甲基四氢呋喃，甲苯，乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种。步骤7)中所述氨基活性酯保护反应在碱存在下进行，所述碱为三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，dbu，dmap，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸氢铯，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，乙酸钾，氢氧化锂，氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。步骤8)中还原反应的溶剂选自四氢呋喃，甲基四氢呋喃，甲苯，乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种。制备杂质i优选路线如下所示：制备杂质ii优选路线如下所示：在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于：提供一种伊伐布雷定杂质的制备方法，该制备方法简单，收率高，纯化方法简单，解决了伊伐布雷定杂质制备困难问题。同时形成质量标准，对伊伐布雷定的杂质进行定性和定量检测。同时提供该杂质在伊伐布雷定原料及其制剂的质量控制中的应用，从而提高伊伐布雷定的用药安全性。附图说明图1是杂质i的hplc图谱。图2是杂质ii的hplc图谱。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例1杂质ia制备于单口烧瓶中，加入sm01a，碳酸钾(1.5eq)，dmf，室温搅拌，加入苄溴(1.2eq)，室温搅拌至反应完，加水，析出固体，过滤，水洗涤，得到化合物2a，直接投下一步反应；于三颈烧瓶，装上回流冷凝管，分水器，加入化合物2a，甲苯，氰基乙酸(1.2eq)，乙酸胺(0.1eq)，吡啶，搅拌，加热回流，至不再有水分出，停止加热，用水浴冷却过夜，使黄色固体尽量析出，过滤，得到黄色粉末状固体，将其倒入10％的盐酸中酸化至ph小于1.0，过滤，得到黄色固体化合物3a，直接投下一步反应；于单颈瓶，冰水浴冷却，加入甲醇，将化合物3a加入，搅拌，逐滴滴加饱和nahco3溶液,至体系呈碱性，此时体系为黄色泡沫状粘稠，缓缓加入nabh4(3.0eq)，体系逐渐变得无色澄清，加完后在室温下继续搅拌2小时，点板跟踪，反应完。旋干甲醇，得到白色固体，用10％的盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取2次，油层合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，得白色固体，为化合物4a；于单颈瓶加入化合物4a，dmf，搅拌，加热回流3小时，体系呈淡黄色澄清液，将体系倒入适量冰中，放置，得到白色悬浊液，过滤，得到白色固体，用水洗，抽真空干燥，得白色粉状固体，为化合物5a；在干燥的三颈瓶中，氮气保护下加入无水四氢呋喃，降温至-10℃，加入二异丙基氨基锂(2.2eq)，滴入化合物5a(1.0eq)的无水四氢呋喃溶液，反应完后，升温至0℃，滴入1n盐酸，控制温度不高于20℃，加完，搅拌10min，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，1n盐酸洗涤后，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得化合物6a，本步摩尔收率：75％；干燥的100毫升三颈瓶中，氮气保护下，加入50毫升无水处理的thf，nabh4(5.0eq)，冰盐浴冷却，缓缓滴加三氟乙酸(5.2eq)，溶于无水thf溶液，10分钟滴完，自然升温至室温，搅拌0.5小时后缓缓滴加化合物6a(1.0eq)溶于无水处理的thf的溶液，10分钟滴完，搅拌4小时，旋干溶剂，用饱和nahco3中和，二氯甲烷萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水洗2遍，无水硫酸钠干燥，得到淡黄色油状物化合物7a。于三口烧瓶中，加入化合物7a(1.0eq),无水四氢呋喃，降温至0～5℃分批加入钠氢(3.5eq)，搅拌0.5小时后，加入sm02a(1.0eq)，搅拌至反应完，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干，柱层析纯化得化合物10a；于单口烧瓶中，加入化合物10a，乙酸，钯/炭，常压加氢，室温搅至反应完，抽滤，旋干乙酸，加碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取，有机相浓缩干，柱层析得杂质ia，摩尔收率48.3％。纯度95％。实施例2杂质ib制备于单口烧瓶中，加入sm01b，三乙胺(1.5eq)，二氯甲烷，室温搅拌，加入苄溴(1.2eq)，室温搅拌至反应完，反应液浓缩后，加水，析出固体，过滤，水洗涤，得到化合物2b，直接投下一步反应；于三颈烧瓶，装上回流冷凝管，分水器，加入化合物2b，醋酸异丙酯，氰基乙酸(1.2eq)，乙酸胺(0.1eq)，吡啶，搅拌，加热回流，至不再有水分出，停止加热，用水浴冷却，使黄色固体尽量析出，过滤，得到黄色粉末状固体，将其倒入10％的盐酸中酸化至ph小于1.0，过滤，得到黄色固体，为化合物3b，不经纯化，直接投下一步反应；于单颈瓶，冰水浴冷却，加入化合物3b，甲醇，搅拌，逐渐滴加饱和nahco3溶液，至体系呈碱性，此时体系为黄色泡沫状粘稠，缓缓加入nabh4(3.0eq)，体系逐渐变得无色澄清。加完后在室温下继续搅拌2小时，点板跟踪至反应完。旋干甲醇，得到白色固体，用10％的盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取3次，油层合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，得白色固体化合物4b；于单颈瓶，加入化合物4b，dmf，搅拌，加热回流3小时至反应完，体系呈淡黄色澄清液，将体系倒入适量冰中，放置，得到白色悬浊液，过滤，得到白色固体，用水洗，抽真空干燥，得白色粉状固体化合物5b；在干燥的三颈瓶中，氮气保护下加入无水四氢呋喃，降温至-10℃，加入二异丙基氨基锂(3.0eq)，滴入化合物5b(1.0eq)的无水四氢呋喃溶液，反应完后，升温至0℃，滴入10％柠檬酸，控制温度不高于20℃，加完，搅拌10分钟，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，10％柠檬酸洗涤后，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得化合物6b；干燥的三颈瓶中，氮气保护下，加入无水处理的thf，kbh4(4.5eq)，冰盐浴冷却，缓缓滴加(5.2eq)三氟乙酸溶于无水thf溶液，滴完后，自然升温至室温，搅拌0.5小时后缓缓滴加化合物6b(1.0eq)溶于无水处理的thf溶液，10分钟滴完，搅拌4小时，旋干溶剂，用饱和nahco3中和，dcm萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水洗2遍，无水硫酸钠干燥，得到淡黄色油状物，为化合物7-b；于三口烧瓶中，加入化合物7b(1.0eq)，甲苯，加入sm02(1.0eq)，回流分水至反应完，旋干甲苯，加入乙醇，降温至0℃，加入氰基硼氢化钠(2.0eq)，搅拌至反应完，加水，乙酸乙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干，柱层析纯化得化合物10b；在单口烧瓶中加入化合物10b，乙酸，催化量钯/炭，常压加氢，室温搅拌反应至反应完，抽滤，旋干乙酸，加碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取，有机相浓缩干，柱层析得杂质ib，摩尔收率50.2％，纯度95％。实施例3杂质ic制备于单口烧瓶中，加入sm01c，碳酸钾(3.0eq)，二氯甲烷，室温搅拌，加入苄溴(2.5eq)，室温搅拌至反应完，反应液浓缩后，加水，析出固体，过滤，水洗涤，得到化合物2c。不经纯化，直接投下一步反应；于三颈烧瓶，装上回流冷凝管，分水器，加入化合物2c，甲苯，氰基乙酸(1.3eq)，乙酸胺(0.15eq)，吡啶，搅拌，加热回流，至不再有水分出，停止加热，用水浴冷却过液，使黄色固体尽量析出，过滤，得到黄色粉末状固体，将其倒入10％的盐酸中酸化至ph小于1.0，过滤，得到黄色固体,为化合物3c，不经纯化，直接投下一步反应；于单颈瓶，冰水浴冷却，加入化合物3c，甲醇，搅拌，逐渐滴加饱和nahco3溶液，至体系呈碱性，缓缓加入醋酸硼氢化钠(3.0eq)，体系逐渐变得无色澄清。加完后在室温下继续搅拌2小时，点板跟踪至反应完。旋干甲醇，得到白色固体，用10％的盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取3次，油层合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，得白色固体化合物4c；于单颈瓶，加入化合物4c，dmso，搅拌，加热回流3.5小时，体系呈淡黄色澄清液，将体系倒入适量冰中，放置，得到白色悬浊液，过滤，得到白色固体，用水洗，抽真空干燥，得白色粉状固体化合物5c。在干燥的三颈瓶中，氮气保护下加入无水四氢呋喃，降温至-8℃，加入二异丙基氨基锂(3.0eq)，滴入化合物5c(1.0eq)的无水四氢呋喃溶液，反应完后，升温至0℃，滴入1n盐酸，控制温度不高于20℃，加完，搅拌10min，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，1n盐酸洗涤后，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得化合物6c；干燥的100毫升三颈瓶中，氮气保护下，加入50毫升无水处理的thf，kbh4(4.0eq)，冰盐浴冷却，缓缓滴加(5.2eq)三氟乙酸溶于无水thf溶液，10分钟滴完，自然升温至室温，搅拌0.5小时后缓缓滴加化合物6c(1.0eq)溶于无水处理的thf溶液，10分钟滴完，搅拌5小时，旋干溶剂，用饱和nahco3中和，dcm萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水洗2遍，无水硫酸钠干燥，得到淡黄色油状物，为化合物7c；于三口烧瓶中加入7c，无水四氢呋喃，降温至-10℃～-5℃滴入二异丙基氨基锂(2.5eq)，搅拌0.5小时后，加入sm02(1.0eq)，搅拌至反应完，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干，柱层析纯化得化合物10c；在单口烧瓶中加入化合物10c，甲醇，催化量钯炭，常压加氢，室温搅拌反应至反应完，抽滤，浓缩，柱层析得杂质ic，摩尔收率46.5％，纯度96％。实施例4杂质id制备于三颈烧瓶，装上回流冷凝管，分水器，加入化合物2d，甲苯，氰基乙酸(1.2eq)，乙酸胺(0.1eq)，吡啶，搅拌，加热回流，至不再有水分出，停止加热，用水浴冷却过夜，使黄色固体尽量析出，过滤，得到黄色粉末状固体，将其倒入10％的盐酸中酸化至ph小于1.0，过滤，得到黄色固体,得化合物3d，不经纯化，直接投下一步反应；于单颈瓶冰水浴冷却，加入甲醇，将化合物3d加入，搅拌，逐渐滴加饱和nahco3溶液,至体系呈碱性，缓缓加入nabh4(3.0eq)，体系逐渐变得无色澄清，加完后在室温下继续搅拌2小时，点板跟踪，反应完。旋干甲醇，得到白色固体，用10％的盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取3次，油层合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，得白色固体，为化合物4d；于单颈瓶，加入化合物4d，dmf，搅拌，加热回流3小时，体系呈淡黄色澄清液，将体系倒入适量冰中，放置，得到白色悬浊液，过滤，得到白色固体，用水洗，抽真空干燥，得白色粉状固体，为化合物5d；在干燥的三颈瓶中，氮气保护下加入无水四氢呋喃，降温至-10℃，加入二异丙基氨基锂(2.2eq)，滴入化合物5d(1.0eq)的无水四氢呋喃溶液，反应完后，升温至0℃，滴入1n盐酸，控制温度不高于20℃，加完，搅拌10分钟，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，1n盐酸洗涤后，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得化合物6d；于三颈瓶中，氮气保护下，加入50毫升无水处理的thf，nabh4(4.5eq)，冰盐浴冷却，缓缓滴加三氟乙酸(5.0eq)，溶于无水thf溶液，10分钟滴完，自然升温至室温，搅拌0.5小时后缓缓滴加化合物6d(1.0eq)，溶于无水处理的thf的溶液，10分钟滴完，搅拌4小时，旋干溶剂，用饱和nahco3中和，dcm萃取三遍，饱和食盐水洗2遍，无水硫酸钠干燥，得到淡黄色油状物化合物7d；于三口烧瓶中，加入化合物7d(1.0eq),无水四氢呋喃，降温至0～5℃分批加入钠氢(4.0eq)，搅拌0.5小时后，加入sm02(1.0eq)，搅拌至反应完，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干，柱层析纯化得化合物10d；于单口烧瓶中，加入化合物10d，乙酸，催化量钯/炭，常压加氢，室温搅至反应完，抽滤，旋干乙酸，加碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取，有机相浓缩干，柱层析得杂质id，摩尔收率45.7％，纯度93.8％。实施例5杂质ⅱa的制备于单口烧瓶中，加入sm01-a，碳酸钾(1.5eq)，dmf，室温搅拌，加入苄溴(1.2eq)，室温搅拌至反应完，加水，析出固体，过滤，水洗涤，得到化合物2-a。不经纯化，直接投下一步反应；于三颈烧瓶，装上回流冷凝管，分水器，加入化合物2-a，甲苯，氰基乙酸(1.2eq)，乙酸胺(0.1eq)，吡啶，搅拌，加热回流，至不再有水分出，停止加热，用水浴冷却，使黄色固体尽量析出，过滤，得到黄色粉末状固体，将其倒入10％的盐酸中酸化至ph小于1.0，过滤，得到黄色固体,得化合物3-a，不经纯化，直接投下一步反应；于单颈瓶，冰水浴冷却，加入化合物3-a，甲醇，搅拌，滴加饱和nahco3溶液，至体系呈碱性，缓缓加入nabh4(2.5eq)，加完后在室温下继续搅拌2小时，点板跟踪。旋干甲醇，得到白色固体，用10％的盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取3次，油层合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，得白色固体，为化合物4-a；向单颈瓶加入化合物4-a，dmf，搅拌，加热回流至反应完，体系呈淡黄色澄清液，将体系倒入适量冰中，放置，得到白色悬浊液，过滤，得到白色固体，用水洗，抽真空干燥，得白色粉状固体，为化合物5-a。在干燥的三颈瓶中，氮气保护下加入无水四氢呋喃，降温至-10℃，加入二异丙基氨基锂(2.2eq)，滴入化合物5-a(1.0eq)的无水四氢呋喃溶液，反应完后，升温至0℃，滴入10％柠檬酸，控制温度不高于20℃，加完，搅拌10min，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，10％柠檬酸洗涤后，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得化合物6-a。本步摩尔收率：85％；干燥的三颈瓶中，氮气保护下，加入无水thf，nabh4(5.0eq)，冰盐浴冷却，缓缓滴加三氟乙酸(5.2eq)溶于无水thf之溶液，滴完，自然升温至室温，搅拌0.5小时后缓缓滴加化合物6-a(1.0eq)溶于无水处理的thf的溶液，滴完，搅拌4小时，旋干溶剂，用饱和nahco3中和，dcm萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水洗2遍，无水硫酸钠干燥，，得到淡黄色油状物，为化合物7-a；在单颈瓶中，加入化合物7-a(1.0eq)，三乙胺(1.5eq)，无水thf，搅拌，冰水浴冷却至0-5℃，氮气保护，滴加氯甲酸乙酯(1.5eq)，自然升温至室温，继续搅拌1小时，旋干溶剂，加水，乙酸乙酯萃取三次，油层合并，用稀盐酸洗，饱和nahco3洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得白色固体，为化合物8-a；于单颈瓶，将化合物8-a(1.0eq)溶于无水处理的thf，在室温下滴加到lialh4(3.8eq)的无水处理的thf悬浊液中，滴加完后加热回流，至原料点消失。温度降至室温，加入水，然后加入20％(w/w)的naoh水溶液，过滤，旋干，得到淡黄色油状物，为化合物9-a。m/z＝284.2[m+h]+；于三口烧瓶中，加入化合物9-a(1.0eq),丙酮，水，加入碳酸钾(3.0eq)，搅拌1小时，加入sm02(1.1eq)，搅拌至反应完，过滤，浓缩，加水，二氯甲烷萃取，水洗涤，有机相溶缩干，柱层析纯化得化合物11-a；于单口烧瓶中，加入化合物11-a，乙酸，催化量钯炭，常压加氢，室温搅拌反应至反应完，抽滤，旋干乙酸，加碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取，有机相浓缩干，柱层析得杂质ⅱa。摩尔收率59.2％，纯度95.2％。实施例6杂质ⅱb的制备于单口烧瓶中，加入sm01-b，碳酸钾(1.5eq)，dmf，室温搅拌，加入苄溴(1.2eq)，室温搅拌至反应完，加水，析出固体，过滤，水洗涤，得到化合物2-b。不经纯化，直接投下一步反应。于三颈烧瓶，装上回流冷凝管，分水器，加入化合物2-b，甲苯，氰基乙酸(1.2eq)，乙酸胺(0.1eq)，吡啶，搅拌，加热回流，至不再有水分出，停止加热，用水浴冷却，使黄色固体尽量析出，过滤，得到黄色粉末状固体，将其倒入10％的盐酸中酸化至ph小于1.0，过滤，得到黄色固体,为化合物3-b，不经纯化，直接投下一步反应；于单颈瓶，冰水浴冷却，加入化合物3-b，甲醇，搅拌，滴加饱和nahco3溶液，至体系呈碱性，缓缓加入nabh4(2.5eq)，体系逐渐变得无色澄清。加完后在室温下继续搅拌2小时，点板跟踪至反应完。旋干甲醇，得到白色固体，用10％的盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取3次，油层合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，得白色固体，为化合物4-b。于单颈瓶，加入化合物4-b，dmf，搅拌，加热回流至反应完，体系呈淡黄色澄清液，将体系倒入适量冰中，放置，过滤，得到白色固体，用水洗，抽真空干燥，得白色粉状固体，为化合物5-b。在干燥的三颈瓶中，氮气保护下加入无水四氢呋喃，降温至-10℃，加入二异丙基氨基锂(3.0eq)，滴入化合物5-b(1.0eq)的无水四氢呋喃溶液，反应完后，升温至0℃，滴入1n盐酸，控制温度不高于20℃，加完，搅拌10分钟，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，1n盐酸洗涤后，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得化合物6-b，摩尔收率：80％；干燥的三颈瓶中，氮气保护下，加入水处理thf，nabh4(5.0eq)，冰盐浴冷却，缓缓滴加三氟乙酸(5.0eq)溶于无水thf之溶液，滴完后，自然升温至室温，搅拌0.5小时后缓缓滴加化合物6-b(1.0eq)溶于无水处理的thf溶液，滴完后，搅拌至反应完，旋干溶剂，用饱和nahco3中和，dcm萃取三遍，饱和食盐水洗2遍，无水硫酸钠干燥，得到淡黄色油状物，为化合物7-b。在单颈瓶中，加入化合物7-b(1.0eq)，三乙胺(1.5eq)，无水处理thf，搅拌，冰水浴冷却，氮气保护，滴加氯甲酸苄酯(1.2eq)，自然升温至室温，继续搅拌1小时，旋干溶剂，加水，乙酸乙酯萃取三次，油层合并，用稀盐酸洗，饱和nahco3洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得白色固体化合物8-b。于单颈瓶，化合物8-b(1.0eq)溶于无水处理的thf，在室温下滴加到lialh4(3.0eq)的无水处理的thf悬浊液中，滴加完后加热回流3.0小时，至原料点消失。温度降至室温，加入水，然后加入20％(w/w)的naoh水溶液，过滤，旋干，得到淡黄色油状物化合物9-b。于三口烧瓶中，加入化合物9-b(1.0eq)，甲苯，加入sm02(1.0eq)，回流分水至反应完，旋干甲苯，加入乙醇，降温至0℃，加入氰基硼氢化钠(2.0eq)，搅拌至反应完，加水，乙酸乙酯萃取，水洗涤，有机相溶缩干，柱层析纯化得化合物11-b。于单口烧瓶中，加入化合物11-b，乙酸，催化量钯炭，常压加氢，室温搅拌反应至反应完，抽滤，旋干乙酸，加碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取，有机相浓缩干，柱层析得杂质ⅱb，摩尔收率55.6％。实施例7杂质ⅱc的制备于单口烧瓶中，加入sm01-c，碳酸钾(3.0eq)，二氯甲烷，室温搅拌，加入苄溴(2.5eq)，室温搅拌至反应完，反应液浓缩后，加水，析出固体，过滤，水洗涤，得到化合物2-c。不经纯化，直接投下一步反应；于三颈烧瓶，装上回流冷凝管，分水器，加入化合物2-c，甲苯，氰基乙酸(1.2eq)，乙酸胺(0.1eq)，吡啶，搅拌，加热回流，至不再有水分出，停止加热，用水浴冷却过液，使黄色固体尽量析出，过滤，得到黄色粉末状固体，将其倒入10％的盐酸中酸化至ph小于1.0，过滤，得到黄色固体,为化合物3-c，不经纯化，直接投下一步反应；于单颈瓶，冰水浴冷却，加入化合物3-c，甲醇，搅拌，滴加饱和nahco3溶液，至体系呈碱性，此时体系为黄色泡沫状粘稠，缓缓加入醋酸硼氢化钠(3.0eq)，体系逐渐变得无色澄清。加完后在室温下继续搅拌2小时，点板跟踪至反应完。旋干甲醇，得到白色固体，用10％的盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取3次，油层合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，得白色固体化合物4-c；于单颈瓶加入化合物4-c，dmf，搅拌，加热回流4小时，体系呈淡黄色澄清液，将体系倒入适量冰中，放置，得到白色悬浊液，过滤，得到白色固体，用水洗，抽真空干燥，得白色粉状固体化合物5-c。在干燥的三颈瓶中，氮气保护下加入无水四氢呋喃，降温至-10℃，加入丁基锂(3.0eq)，滴入化合物5-c(1.0eq)的无水四氢呋喃溶液，反应完后，升温至0℃，滴入1n盐酸，控制温度不高于20℃，加完，搅拌10分钟，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，1n盐酸洗涤后，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得化合物6-c，本步摩尔收率：80％；干燥的100毫升三颈瓶中，氮气保护下，加入无水thf，kbh4(4.5eq)，冰盐浴冷却，滴加(5.0eq)三氟乙酸溶于无水thf溶液，10分钟滴完，自然升温至室温，搅拌0.5小时后缓缓滴加化合物6-c(1.0eq)溶于无水处理的thf溶液，10分钟滴完，搅拌5小时，旋干溶剂，用饱和nahco3中和，二氯甲烷萃取三遍，合并有机相，饱和食盐水洗2遍，无水硫酸钠干燥，得到淡黄色油状物，为化合物7-c；于单颈瓶中，加入化合物7-c(1.0eq)，二氯甲烷，三乙胺(1.5eq)，搅拌，冰水浴冷却至0～5℃，氮气保护，缓缓滴加二碳酸二叔丁酯(1.5eq)，自然升温至室温，继续搅拌1小时，加水，萃取分液，二氯甲烷取，油层合并，用柠檬酸洗，饱和nahco3洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，为化合物8-c；于单颈瓶中，将化合物8-c(1.0eq)溶于无水处理的thf，在室温下滴加到lialh4(4.0eq)的无水处理的thf悬浊液中，滴加完后加热回流3.0小时，至原料点消失。温度降至室温，加入饱和硫酸钠，过滤，旋干，得到淡黄色油状物，为化合物9-c。m/z＝360.2[m+h]+；于三口烧瓶中，加入化合物9-c(1.0eq),二氯甲烷,加碳酸钾(3.0eq)，搅拌1小时，加入sm02(1.0eq)，搅拌至反应完，加水，萃取分液，水相，二氯甲烷萃取，水洗涤，有机相溶缩干，柱层析纯化得化合物11-c；于单口烧瓶中，加入化合物11-c，乙醇，催化量钯炭，常压加氢，室温搅拌反应至反应完，抽滤，旋干乙醇，柱层析得杂质ⅱc。摩尔收率57.2％。效果实施例对杂质i和杂质ii进行hplc检测。相关参数：色谱柱：discoveryrp-amidec164.6×150mm，5μm；柱温：40℃；流速：1.0ml/min；检测波长：220nm；进样量：20ul流动相；流动相a：磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾4.54g，加水1000ml溶解，用磷酸调节ph值至3.0)，流动相b：乙腈；洗脱梯度如下：时间(min)a％b％0881258812308218358218503070553070后运行时间10min；洗针溶液乙腈：水＝50∶50，v/v。经检测，杂质i和杂质ii的hplc测试结果见图1和图2。根据图1和图2可看出由本发明的伊伐布雷定杂质的制备方法得到的杂质i和杂质ii的纯度分别为93.8％和95.2％，纯度较高，副反应少，经进一步纯化后，可对伊伐布雷定的杂质进行定性和定量检测。当前第1页12