本发明涉及一种5-ht1f激动剂化合物lasmiditan的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术：
lasmiditan盐酸盐(lasmiditanhydrochloride(1:1))是由礼来公司和colucidpharmaceuticals公司联合开发的一种口服血清素5-ht1f激动剂类药物，用于急性偏头痛的治疗，最新临床ⅲ期研究显示了出色的治疗结果。同时对lasmiditan其它可以药用盐展开了临床研究，故制备其游离碱lasmiditan(i)对于相关药用研究或市场推广具有重要意义。
lasmiditan(i)，化学名称为n-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]吡啶-2-基]-2,4,6-三氟苯甲酰胺，相关化学结构式如下所示：
中国专利文件cn1642939a和文献j.c.s.perkint(24),3597-3600(1997)使用2-氯吡啶为原料，于正丁基锂和2-二甲基氨基乙醇的己烷作用下经超低温金属锂化，和n-甲氧基-n-甲基-1-甲基哌啶-4-甲酰胺反应，得到6-氯-2-(1-甲基哌啶-4-)甲酰基吡啶，然后和二苯甲酮亚胺于钯系催化剂(pd2(dba)3)和叔丁醇钠作用下缩合、三乙胺脱保护制备2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-)甲酰基吡啶，再与2,4,6-三氟苯甲酰氯经酰胺化反应、盐酸成盐得到目标产品。上述路线的反应方程式描述为如下合成路线1。
专利cn100352817和wo2011123654提出另一条制备路线，以哌啶-4-甲酸为原料经n-甲基化反应得到1-甲基哌啶-4-甲酸，再经草酰氯酰氯化反应得到1-甲基哌啶-4-甲酰氯，酰胺化反应制备n,n-二甲基-1-甲基哌啶-4-甲酰胺，再于正丁基锂超低温作用制备6-溴-2-(1-甲基哌啶-4-)甲酰基吡啶，经氨化反应得到2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-)甲酰基吡啶，再与2,4,6-三氟苯甲酰氯经酰胺化反应、盐酸成盐得到目标产品。上述路线的反应方程式描述为如下合成路线2(式中的％是指摩尔收率)：
上述两条路线均涉及低于-70℃超低温操作,工艺条件要求高，过程繁琐，所用原料价格高，不利于工业化生产。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供一种操作简便和低成本的lasmiditan的制备方法。
术语说明：
式ⅱ化合物：2,3-丁二酮；
式iii化合物：2-卤代-5,6-二氧代正庚腈；
式ⅳ化合物：2-氨基-6-乙酰基吡啶；
式v化合物：2-二取代甲叉氨基-6-乙酰基吡啶；
式ⅵ化合物：2-二取代甲叉氨基-6-(2,2-二羟基乙基)乙酰基吡啶；
式ⅶ化合物：2-二取代甲叉氨基-6-(2,2-二磺酸酯基乙基)乙酰基吡啶；
式ⅷ化合物：2-二取代甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶；
式ⅸ化合物：2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶；
式i化合物：lasmiditan,n-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]吡啶-2-基]-2,4,6-三氟苯甲酰胺。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，并以结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种式i化合物的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂a和碱催化剂作用下，使式ⅱ化合物和2-卤代丙烯腈经1,4-加成反应制备式ⅲ化合物；所述2-卤代丙烯腈选自2-氯代丙烯腈或2-溴代丙烯腈；
其中，式ⅲ化合物结构式中，x为cl或br；
(2)于溶剂b中，式iii化合物和氨经吡啶环化反应得到式ⅳ化合物，然后和式ⅺ化合物经缩合反应保护氨基，得到式v化合物：2-二取代甲叉氨基-6-乙酰基吡啶；
上述结构式中，r1、r2、r3、r4分别独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；下同；
(3)于溶c和碱催化剂作用下，式v化合物和环氧乙烷经羟乙基化反应得到化合物ⅵ，不经分离，直接和磺酰氯-碱a经磺酸酯化反应制备式ⅶ化合物，再与甲胺经缩合反应制备式ⅷ化合物：2-二取代甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶；
r为甲基、苯基、对甲基苯基；
(4)于溶剂d和酸催化剂作用下，式ⅷ化合物经脱保护反应得到式ⅸ化合物，再和2,4,6-三氟苯甲酰氯在碱b作用下，经酰胺化反应得到式i化合物：
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述溶剂a为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、异丙醚中的一种或两种以上的组合；步骤(1)中所述溶剂a和式ⅱ化合物的质量比为(3-15):1；优选的，步骤(1)中所述溶剂a和式ⅱ化合物的质量比为(5-8):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述碱催化剂为氢氧化钾、氢氧化锂、哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(dbn)中的一种或两种以上的组合；所述催化剂的用量为式ⅱ化合物质量的0.5-5％wt.；优选的，所述碱催化剂的用量为式ⅱ化合物质量的1.0-2.5％wt.。
根据本发明，优选的，步骤(1)中,所述2-卤代丙烯腈和ⅱ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述1,4-加成反应温度为20-100℃；优选的，步骤(1)中所述1,4-加成反应温度为50-70℃。反应时间为2-10小时；优选的，反应时间为3-5小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述溶剂b为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或乙腈中的一种或两种以上的组合；步骤(2)中所述溶剂b和式iii化合物的质量比为(3-20):1；进一步优选的，步骤(2)中所述溶剂b和式iii化合物的质量比为(7-10):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述氨来源于氨气、氨水、氨甲醇溶液或氨乙醇溶液；所述氨和式ⅲ化合物的摩尔比为(3.0-5.0)：1。
根据本发明优选的，步骤(2)中,所述式ⅺ化合物和式ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-2.0)：1。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述吡啶环化反应温度为30-100℃，进一步优选吡啶环化反应温度为50-70℃；所述吡啶环化反应时间为2-8小时，优选的反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述缩合反应温度为10-100℃，进一步优选所述缩合反应温度为30-70℃；所述缩合反应时间为2-10小时，优选缩合反应时间为5-7小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述溶剂c为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；步骤(3)中所述溶剂c和式v化合物的质量比为(5-30):1；优选的，步骤(3)中所述溶剂c和式v化合物的质量比为(10-15):1。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述碱催化剂为氢氧化钾、氢氧化锂、哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(dbn)中的一种或两种以上的组合；所述催化剂的用量为式v化合物质量的0.5-5％wt.；优选的，所述碱催化剂的用量为式v化合物质量的1.0-2.5％wt.。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述磺酰氯为甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯。所述碱a为无机碱或有机碱，其中，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合；步骤(3)中所述甲胺为甲胺的醇溶液或甲胺四氢呋喃溶液。其中，优选，20-35％wt.的甲胺甲醇溶液、15-30％wt.的甲胺乙醇溶液、15-30％wt.的甲胺四氢呋喃溶液。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述环氧乙烷、磺酰氯、碱a、甲胺和式v化合物的摩尔比为(2.0-2.5):(2.0-2.5):(2.0-2.5):(1.0-1.5):1。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述羟乙基化反应温度为10-80℃，特别优选所述羟乙基化反应温度为25-45℃。所述羟乙基化反应时间为2-8小时，优选反应时间4-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述磺酸酯化反应温度为0-50℃，特别优选所述磺酸酯化反应温度为10-30℃；所述磺酸酯化反应时间2-10小时，优选反应时间4-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述缩合反应温度为0-60℃，特别优选所述缩合反应温度为20-40℃；所述缩合反应时间2-10小时，优选反应时间4-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(4)中所述溶剂d为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或水中的一种或两种以上的组合；步骤(4)中所述溶剂d和式ⅷ化合物的质量比为(5-20):1；优选的，步骤(4)中所述溶剂d和式ⅷ化合物的质量比为(7-14):1。
根据本发明，优选的，步骤(4)中所述酸催化剂为一定浓度的盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸中的一种或两种以上的组合；所述酸催化剂的用量为式ⅷ化合物质量的0.5-5％wt.；优选的，所述酸催化剂的用量为式ⅷ化合物质量的1.5-3.0％wt.。其中，盐酸质量浓度为20-35％，氢溴酸质量浓度为20-40％，磷酸质量浓度为60-75％，硫酸质量浓度为40-75％。
根据本发明，优选的，步骤(4)中所述碱b为无机碱或有机碱，其中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，所述有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合。
根据本发明，优选的，步骤(4)中所述2,4,6-三氟苯甲酰氯、碱b和式ⅷ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):(1.0-1.5):1。
根据本发明优选的，步骤(4)中所述脱保护反应温度为10-50℃；特别优选，所述脱保护反应温度为20-40℃。所述脱保护反应时间为1-5小时，特别优选所述脱保护反应时间为2-4小时。
根据本发明优选的，步骤(4)中所述酰胺化反应温度为0-80℃，特别优选，所述酰胺化反应温度为20-40℃。所述酰胺化反应时间为2-8小时；优选的，酰胺化反应时间为3-6小时。
本发明方法描述为以下合成路线3：
其中，x为cl或br；ⅺ为式ⅺ化合物
本发明中未详加限定的，均可参考现有技术。本发明方法步骤(1)-(4)中的产物后处理，可按现有技术。优选如下：
步骤(1)的产物后处理：反应完毕后，蒸馏回收溶剂，然后减压蒸馏收集105-115℃/1-2mmhg馏分，得式ⅲ化合物。气相纯度99.2％以上。
步骤(2)的产物后处理：吡啶环化反应完毕后，冷却至20至25℃，将所得反应液体加到二氯甲烷或氯仿和冰水的混合物中，分层，水层用二氯甲烷或氯仿萃取，合并有机相，干燥，过滤，得到式ⅳ化合物；缩合反应完成后，蒸馏回收溶剂，剩余物用正己烷重结晶，得到式v化合物。气相纯度99.1％以上。
步骤(3)的产物后处理：缩合反应完成后，将所得反应液体倒入冰水中，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸馏回收溶剂，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到式ⅷ化合物。液相纯度99.3％以上。
步骤(4)的产物后处理：酰胺化反应完成后，将所得反应液体倒入冰水中，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸馏回收溶剂，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到式i化合物：lasmiditan。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提出一种新的lasmiditan制备方法，即利用2,3-丁二酮和2-卤代丙烯腈经1,4-加成反应得到2-卤代-5,6-二氧代正庚腈，然后和氨经吡啶环化、保护氨基得到2-二取代甲叉氨基-6-乙酰基吡啶，再经羟乙基化反应、磺酸酯化反应和甲胺缩合反应制备2-二取代甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶，然后经脱保护反应、2,4,6-三氟苯甲酰氯酰胺化反应得到lasmiditan。
2、本发明所用原料廉价，操作简便，原料及中间产物稳定性好，反应选择性高，产品纯度和收率高，本发明避免了超低温反应，操作工艺成本低、三废少，绿色环保，易于lasmiditan的工业化生产。
3、和现有技术报道的lasmiditan最高总收率(55.1％)相比，本发明总收率可达68.4％，不仅总收率提高13.3％，还克服了现有技术步骤多、操作设备要求高、需要超低温、三废量大的弊端。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：2-氯-5,6-二氧代正庚腈(ⅲ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克四氢呋喃，43.0克(0.5摩尔)2,3-丁二酮(ⅱ)，43.5克(0.5摩尔)2-氯丙烯腈，0.6克氢氧化锂，50至55℃搅拌反应4小时，冷却至20至25℃，加入1.0克乙酸，蒸馏回收溶剂，然后减压蒸馏收集90-105℃/1-2mmhg馏分，得到81.2克2-氯-5,6-二氧代正庚腈(ⅲ1)，收率为93.6％，气相纯度99.5％。
实施例2：2-溴-5,6-二氧代正庚腈(ⅲ2)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克异丙醚，43.0克(0.5摩尔)2,3-丁二酮(ⅱ)，66.0克(0.5摩尔)2-溴丙烯腈，0.6克dbu，60至65℃搅拌反应4小时，蒸馏回收溶剂，然后减压蒸馏收集105-115℃/1-2mmhg馏分，得到103.2克2-溴-5,6-二氧代正庚腈(ⅲ2)，收率为94.7％，气相纯度99.2％。
实施例3：2-二甲基甲叉氨基-6-乙酰基吡啶(v1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入80克甲醇，40.0克(0.4摩尔)17％氨甲醇溶液，50至55℃之间，滴加17.4克(0.1摩尔)实施例1制备的2-氯-5,6-二氧代正庚腈(ⅲ1)和80克甲醇的溶液，约2小时滴加完毕，此后55至60℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，将所得反应液体加到200克二氯甲烷和200克冰水中，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克，合并有机相，10.0克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，将所得滤液转移至向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入20.0克(0.19摩尔)2,2-二甲氧基丙烷，此后38至40℃搅拌反应6小时，蒸馏回收二氯甲烷和过量2,2-二甲氧基丙烷，剩余物用120.0克正己烷重结晶，得到15.5克2-二甲基甲叉氨基-6-乙酰基吡啶(v1)，收率为87.5％，气相纯度99.1％。
实施例4：2-甲基乙基甲叉氨基-6-乙酰基吡啶(v2)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入80克乙醇，40.0克(0.4摩尔)17％氨乙醇溶液，60至65℃之间，滴加21.8克(0.1摩尔)实施例2制备的2-溴-5,6-二氧代正庚腈(ⅲ2)和80克乙醇的溶液，约2小时滴加完毕，此后65至70℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，将所得反应液体加到200克氯仿和200克冰水中，分层，水层用氯仿萃取3次，每次20克，合并有机相，10.0克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，将所得滤液转移至向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入20.0克(0.17摩尔)2-二甲氧基丁烷，此后60至65℃搅拌反应4小时，蒸馏回收氯仿和过量2,2-二甲氧基丁烷，剩余物用120.0克正己烷重结晶，得到17.1克2-甲基乙基甲叉氨基-6-乙酰基吡啶(v2)，收率为90.0％，气相纯度99.2％。
实施例5：2-二甲基甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶(ⅷ1)的制备
向250毫升压力釜中，加入120克四氢呋喃，17.6克(0.1摩尔)实施例3所得2-二甲基甲叉氨基-6-乙酰基吡啶(v1)，0.3克dbu，9.0克(0.2摩尔)环氧乙烷，关闭压力釜，30至35℃搅拌反应3小时，冷却至20至25℃，将所得反应液体转移至接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入23.0克三乙胺，10至15℃之间，滴加24.0克(0.21摩尔)甲基磺酰氯和30克四氢呋喃的溶液，约2小时滴加完毕，此后15至20℃搅拌反应4小时。加入11.0克(0.11摩尔)30％甲胺甲醇溶液，20至25℃搅拌反应4小时，将所得反应液体倒入200克冰水中，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，剩余物用100克甲基叔丁醚重结晶，得到22.5克2-二甲基甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶(ⅷ1)，收率为86.9％，液相纯度99.3％。
实施例6：2-二甲基甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶(ⅷ1)的制备
向250毫升压力釜中，加入120克二氯甲烷，17.6克(0.1摩尔)实施例3所得2-二甲基甲叉氨基-6-乙酰基吡啶(v1)，0.3克dbu，9.0克(0.2摩尔)环氧乙烷，关闭压力釜，30至35℃搅拌反应3小时，冷却至20至25℃，将所得反应液体转移至接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入23.0克三乙胺，10至15℃之间，滴加40.0克(0.21摩尔)对甲基苯磺酰氯和80克二氯甲烷的溶液，约2小时滴加完毕，此后20至25℃搅拌反应4小时。加入11.0克(0.11摩尔)30％甲胺甲醇溶液，20至25℃搅拌反应4小时，将所得反应液体倒入200克冰水中，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，剩余物用100克甲基叔丁醚重结晶，得到22.1克2-二甲基甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶(ⅷ1)，收率为85.3％，液相纯度99.5％。
实施例7：2-甲基乙基甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶(ⅷ2)的制备
向250毫升压力釜中，加入150克四氢呋喃，19.0克(0.1摩尔)实施例4所得2-甲基乙基甲叉氨基-6-乙酰基吡啶(v2)，0.4克氢氧化锂，9.7克(0.22摩尔)环氧乙烷，关闭压力釜，35至40℃搅拌反应3小时，冷却至20至25℃，将所得反应液体转移至接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入23.0克三乙胺，20至25℃之间，滴加24.0克(0.21摩尔)甲基磺酰氯和30克四氢呋喃的溶液，约2小时滴加完毕，此后20至25℃搅拌反应4小时。加入11.0克(0.11摩尔)30％甲胺四氢呋喃溶液，25至30℃搅拌反应4小时，将所得反应液体倒入200克冰水中，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷和四氢呋喃，剩余物用110克甲基叔丁醚重结晶，得到22.3克2-甲基乙基甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶(ⅷ2)，收率为81.7％，液相纯度99.5％。
实施例8：2-甲基乙基甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶(ⅷ2)的制备
向250毫升压力釜中，加入120克二氯甲烷，19.0克(0.1摩尔)实施例4所得2-甲基乙基甲叉氨基-6-乙酰基吡啶(v2)，0.3克dbu，9.0克(0.2摩尔)环氧乙烷，关闭压力釜，35至40℃搅拌反应3小时，冷却至20至25℃，将所得反应液体转移至接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入23.0克三乙胺，10至15℃之间，滴加40.0克(0.21摩尔)对甲基苯磺酰氯和80克二氯甲烷的溶液，约2小时滴加完毕，此后20至25℃搅拌反应5小时。加入11.0克(0.11摩尔)30％甲胺甲醇溶液，20至25℃搅拌反应4小时，将所得反应液体倒入200克冰水中，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，剩余物用110克甲基叔丁醚重结晶，得到23.2克2-甲基乙基甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶(ⅷ2)，收率为85.0％，液相纯度99.3％。
实施例9：lasmiditan(i)的制备
向接有搅拌、温度计、冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克二氯甲烷，25.9克(0.1摩尔)2-二甲基甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶(ⅷ1)(实施例5方法所得)，3.0克水，0.5克30％盐酸，20至25℃搅拌反应3小时，分层，有机相用5.0克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，将所得滤液转移至向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入15.0克三乙胺，21.2克(0.11摩尔)2,4,6-三氟苯甲酰氯，20至25℃搅拌反应4小时，将所得反应液体倒入200克冰水中，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，剩余物用200克甲基叔丁醚重结晶，得到34.9克lasmiditan(i)，收率为92.3％，液相纯度99.8％。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：
1.52(多重峰，2h)，2.01(多重峰，2h),2.12(三重峰，2h),2.28(单峰，3h),2.78(多重峰，1h)，3.55(多重峰，1h)，4.25(双重峰，1h),6.17(双重峰，1h),6.74(多重峰，2h)，7.44(三重峰，1h),7.52(多重峰，1h),7.93(单峰，1h)。
实施例10：lasmiditan(i)的制备
向接有搅拌、温度计、冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克氯仿，27.3克(0.1摩尔)2-甲基乙基甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶(ⅷ2)(实施例7方法所得)，3.0克水，0.5克30％盐酸，30至35℃搅拌反应2小时，分层，有机相用5.0克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，将所得滤液转移至向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入15.0克三乙胺，21.2克(0.11摩尔)2,4,6-三氟苯甲酰氯，30至35℃搅拌反应3小时，将所得反应液体倒入200克冰水中，分层，水层用氯仿萃取3次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收氯仿，剩余物用200克甲基叔丁醚重结晶，得到34.7克lasmiditan(i)，收率为91.9％，液相纯度99.7％。
对比例1：2-二甲基甲叉氨基-6-乙酰基吡啶(v1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入160克甲醇，40.0克(0.4摩尔)17％氨甲醇溶液，17.4克(0.1摩尔)实施例1制备的2-氯-5,6-二氧代正庚腈(ⅲ1)，55至60℃搅拌反应5小时。冷却至20至25℃，将所得反应液体加到200克二氯甲烷和200克冰水中，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克，合并有机相，10.0克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，将所得滤液转移至向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入20.0克(0.19摩尔)2,2-二甲氧基丙烷，此后38至40℃搅拌反应6小时，蒸馏回收二氯甲烷和过量2,2-二甲氧基丙烷，剩余物用120.0克正己烷重结晶，滤去不溶物，得到7.3克2-二甲基甲叉氨基-6-乙酰基吡啶(v1)，收率为41.5％，气相纯度98.7％。
对比例2：2-二甲基甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶(ⅷ1)的制备
向250毫升压力釜中，加入150克四氢呋喃，17.6克(0.1摩尔)实施例3所得2-二甲基甲叉氨基-6-乙酰基吡啶(v1)，0.3克dbu，9.0克(0.2摩尔)环氧乙烷，关闭压力釜，30至35℃搅拌反应3小时，冷却至20至25℃，将所得反应液体转移至接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入23.0克三乙胺，24.0克(0.21摩尔)甲基磺酰氯，15至20℃搅拌反应5小时。加入17.0克(0.17摩尔)30％甲胺甲醇溶液，20至25℃搅拌反应4小时，将所得反应液体倒入200克冰水中，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，剩余物用100克甲基叔丁醚，加热回流1小时，趁热过滤除去不溶物，滤液冷却重结晶，得到11.9克2-二甲基甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶(ⅷ1)，收率为45.9％，液相纯度99.1％。