本发明涉及一种碱性离子液体催化合成制备1,4-二氢吡啶衍生物的方法。
(二)
背景技术：
1,4-二氢吡啶(1,4-dhps)是一类具有重要生物活性的化合物，在医药、生物等方面具有广泛的应用前景。在医学上，主要用于治疗高血压、心绞痛心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等。其次用于治疗肠胃疾病、雷诺氏病以及作为治疗肺动脉高压和癫痫病的辅助药物，后来人们发现1,4-二氢吡啶还能抑制血小板凝结，增强抗癌药物的疗效。因此，改进其合成方法以及合成新的1,4-二氢吡啶化合物已成为人们广泛关注的课题。
2006年，renaud等利用α,β-不饱和醛、1,3-二羰基化合物以及伯胺三组分反应逐步合成1,4-二氢吡啶化合物。2007年，menéndez等利用硝酸铈铵(can)催化剂对该反应进行改进，扩大了反应物底物应用范围，同时降低了反应温度，室温下即可进行。随后也有新型的催化体系应用于该反应中，包括l-脯氨酸(2008年)，纳米cuo(2009年)，incl3(2010年)，hclo4·sio2(2011年)等。基于以上分析，离子液体用于一锅法制备含砜基的1,4-二氢吡啶衍生物的反应未有人做过，所以研究发展出一种新型绿色化地制备1,4二氢吡啶衍生物的方法是具有重要意义的。
(三)
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种碱性离子液体催化四组分反应合成1,4二氢吡啶衍生物的方法。
本发明采用的技术方案是：
一种碱性离子液体催化合成制备1,4-二氢吡啶衍生物的方法，所述方法包括：将式(i)所示醛类衍生物、式(ii)所示伯胺衍生物、苯磺酰乙腈、丁炔二甲酸二甲酯和碱性离子液体催化剂加入到有机溶剂1中，在0-100℃常压条件下搅拌反应1-10h，反应结束后过滤，用有机溶剂2洗涤结晶并烘干得到式(iii)所示的1,4二氢吡啶衍生物；
式(i)中r1为芳基或取代芳基，式(ii)中r2为芳基或取代芳基；所述取代芳基的取代基为间位和/或对位取代(即不能在胺基的邻位，否则会因为空间位阻导致不能参与反应)，选自c1～c3的烷基、羟基、甲氧基、氯、溴、氟基或氨基中的一种或多种；
所述的离子液体催化剂选自下列之一：heaa，[bmim]oh，[tea-ps][cl]，[mim-ps][ch3so3]，[tea-ps][ptsa]。
所述醛类衍生物、伯胺衍生物、苯磺酰乙腈、丁炔二甲酸二甲酯、离子液体催化剂的投料物质的量之比为1：0.8～1.5：0.8～1.3：0.8～1.5：0.01～0.1。
所述有机溶剂1和2分别选自下列之一：无水乙醇、蒸馏水、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈、n-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。
有机溶剂1用量以式(i)所示原料醛类衍生物的物质的质量计为1-5ml/mmol。
所述离子液体催化剂优选为下列之一：[bmim]oh、heaa、[tea-ps][cl]，最优选为heaa。
所述r1或r2中，芳基为苯基、萘基或杂环芳基。
所述有机溶剂1优选为蒸馏水，有机溶剂2优选为无水乙醇。
一般情况下，所述反应在常温常压下和磁力搅拌下进行，反应一段时间，反应结束后采用气相色谱、柱色谱等方法分析产率，反应液的处理方法为：反应结束后，常压过滤并收集滤饼，重结晶并洗涤滤饼，干燥后得到所述1.4二氢吡啶衍生物。
本发明的有益效果主要体现在：本发明制备1.4二氢吡啶衍生物，其反应条件温和，分离提纯便利，产率良好，取代基易拓展；而且采用离子液体催化，具有无污染、环境友好，且催化剂可以重复利用等优点，是一种有前景的合成方法。
(四)附图说明
图1为产物二甲基6-氨基-4-(4-硝基苯基)-1-苯基-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯1hnmr谱图；
图2为产物二甲基6-氨基-4-(4-氯-苯基)-1-(4-甲基-苯基)-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯1hnmr谱图。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例中所使用的反应式如下
实施例中所使用离子液体催化剂heaa的结构式如下：
实施例1：
在三口圆底烧瓶中加入0.5mol的乙醇胺和100ml乙醇，置于25℃的水浴中机械搅拌。将0.5mol乙酸和100ml乙醇混合，用恒压滴液漏斗将混合液缓慢滴加进圆底烧瓶中，滴加速度为5-6滴/分。滴加完毕后继续反应2h，反应完成后减压蒸馏除去乙醇，得到淡黄色粘稠状液体粗产物。将粗产物溶于100ml乙醇，加入活性炭，脱色，过滤，减压蒸馏除去乙醇，将产物放置于50℃下真空干燥48h，得到无色的粘稠状液体离子液体heaa。
实施例2：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、苯胺(93.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-硝基苯基)-1-苯基-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率92％。产物表征数据如下(参见图1)：1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.18(d,j＝8.7hz,2h),7.74(d,j＝7.4hz,2h),7.61–7.53(m,6h),7.53–7.47(m,2h),7.39–7.37(m,2h),6.22(s,2h),4.94(s,1h),3.59(s,3h),3.30(s,3h).
实施例3：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、苯胺(74.5mg，0.8mmol)、苯磺酰乙腈(144.9mg，0.8mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(113.7mg，0.8mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-硝基苯基)-1-苯基-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率54％。
实施例4：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、苯胺(93.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(113.7mg，0.8mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-硝基苯基)-1-苯基-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率76％。
实施例5：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、苯胺(93.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(144.9mg，0.8mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(113.7mg，0.8mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-硝基苯基)-1-苯基-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率78％。
实施例6：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、苯胺(139.7mg，1.5mmol)、苯磺酰乙腈(271.7mg，1.5mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(213.1mg，1.5mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-硝基苯基)-1-苯基-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率91％。
实施例7：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、苯胺(93.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和无水乙醇(5ml)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-硝基苯基)-1-苯基-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率65％。
实施例8：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、苯胺(93.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和乙酸乙酯(5ml)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-硝基苯基)-1-苯基-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率51％。
实施例9：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、苯胺(93.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和四氢呋喃(5ml)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-硝基苯基)-1-苯基-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率28％。
实施例10：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、苯胺(93.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在常温常压下搅拌20h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-硝基苯基)-1-苯基-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率89％。
实施例11：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、苯胺(93.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在常温常压下搅拌1h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-硝基苯基)-1-苯基-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率19％。
实施例12：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、苯胺(93.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)[bmim]oh(31.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-硝基苯基)-1-苯基-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率76％。
实施例13：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、苯胺(93.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)[tea-ps][cl](52.0mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-硝基苯基)-1-苯基-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率52％。
实施例14：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、苯胺(93.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在0℃常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-硝基苯基)-1-苯基-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率25％。
实施例15：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、苯胺(93.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在100℃常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-硝基苯基)-1-苯基-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率33％。
实施例16：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、对甲基苯胺(107.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在常温常压下搅拌1h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-硝基苯基)-1-(4-甲基苯基)-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率86％。产物表征数据如下：1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.17(d,j＝8.7hz,2h),7.74–7.71(m,2h),7.60–7.46(m,5h),7.34(d,j＝8.2hz,2h),7.24(d,j＝8.2hz,2h),6.19(s,2h),4.92(s,1h),3.58(s,3h),3.32(s,3h),2.37(s,3h).
实施例17：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、对硝基苯胺(138.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-硝基苯基)-1-(4-硝基-苯基)-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率95％。产物表征数据如下：1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.45–8.40(m,1h),8.24–8.21(m,1h),8.20–8.14(m,2h),7.93–7.86(m,1h),7.86–7.81(m,1h),7.79–7.76(m,2h),7.63–7.57(m,3h),7.53–7.47(m,2h),6.45(s,2h),4.95(s,1h),3.60(s,3h),3.36(s,3h).
实施例18：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、3.4-二氯苯胺(162.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-硝基苯基)-1-(3.4-二氯-苯基)-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率89％。产物表征数据如下：1hnmr(500mhz,dmso-d6):δ8.16–8.12(m,2h),7.82–7.80(m,2h),7.76–7.72(m,2h),7.60–7.53(m,3h),7.52–7.46(m,2h),7.44–7.40(m,1h),6.46(s,2h),4.91(s,1h),3.59(s,3h),3.39(s,3h).
实施例19：
在三口烧瓶中，依次加入对氯苯甲醛(140.1mg，1mmol)、对硝基苯胺(138.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-氯-苯基)-1-(4-硝基-苯基)-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率91％。产物表征数据如下(参见图2)：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.74-7.69(m,2h),7.61-7.57(t,j＝7.4hz,1h),7.52-7.48(m,2h),7.39-7.33(m,6h),7.31-7.28(d,j＝8.5hz,2h),6.23(s,2h),4.83(s,1h),3.60(s,3h).3.35(s,3h)
实施例19：
在三口烧瓶中，依次加入对氯苯甲醛(140.1mg，1mmol)、苯胺(93.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-氯-苯基)-1-(苯基)-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率89％。产物表征数据如下：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.75-7.72(t,j＝5.9hz2h),7.61-7.58(t,j＝7.4hz,1h),7.55-7.49(m,5h),7.37-7.35(d,j＝8.5hz2h),7.33-7.29(m,4h),6.14(s,2h),4.84(s,1h),3.60(s,3h).3.31(s,3h)
实施例20：
在三口烧瓶中，依次加入对氯苯甲醛(140.1mg，1mmol)、对甲基苯胺(107.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，洗涤并重结晶，干燥后得到淡黄色目标产物：二甲基6-氨基-4-(4-氯-苯基)-1-(4-甲基-苯基)-5-(苯砜基)-1,4-二氢吡啶-2-3-二甲酸酯，产率91％。产物表征数据如下：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.74-7.12(d,j＝7.4hz,2h),7.61-7.57(t,j＝7.4hz,1h),7.52-7.48(t,j＝7.7hz,2h),7.37-7.29(m,6h),7.19-7.17(d,j＝8.2hz,2h),6.12(s,2h),4.82(s,1h),3.59(s,3h),3.33(s,3h),2.37(s,3h)。
实施例20(对比例1)：
在三口烧瓶中，依次加入丁醛(72.1mg，1mmol)、苯胺(93.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在常温常压下搅拌20h，用tlc检测不到产物的生成，原因是脂肪醛的活性比较低，难以参与反应。
实施例21(对比例2)：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、苯乙胺(121.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在常温常压下搅拌20h，用tlc检测不到产物的生成，原因是脂肪胺的活性太低，不能参与反应。
实施例22(对比例3)：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、邻甲基苯胺(107.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在常温常压下搅拌20h，用tlc检测不到产物的生成，原因是邻甲基苯胺邻位上的取代基空间位阻导致不能参与反应。
实施例23(对比例4)：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(151.1mg，1mmol)、邻硝基苯胺(138.1mg，1mmol)、苯磺酰乙腈(181.1mg，1mmol)、丁炔二甲酸二甲酯(142.1mg，1mmol)heaa(24.2mg，0.2mol)和h2o(5ml)，在常温常压下搅拌20h，用tlc检测不到产物的生成，原因是邻硝基苯胺邻位上的取代基空间位阻导致不能参与反应。