本发明属于药物合成技术领域，具体涉及治疗糖尿病药物吡格列酮中间体4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛的合成方法。
背景技术：
糖尿病是一种常见性、多发性、终身性的疾病，且常伴随各种病变和并发症。而其中非依赖型糖尿病(ii型糖尿病)，即特异型糖尿病和妊娠型糖尿病是发病率最高的糖尿病，占糖尿病患病总人数的95％以上。研究表明，噻唑烷二酮类口服降血糖药物是目前治疗糖尿病药物中优选治疗药物。由日本武田公司开发的降糖药吡格列酮属噻唑烷二酮类口服降血糖药物，适用于ii型糖尿病患者，1999年首次由fda批准在美国上市，2008年销售额达24亿美元，排在美国畅销药前十。吡格列酮可以单独使用，也可与磺酰脲类降血糖药物、双胍类降血糖药物或胰岛素联合使用，不良反应比较少见，市场需求量大。因此研究和开发一条高效、安全、简单生产吡格列酮的工艺具有良好的经济和社会效益。化合物4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛为吡格列酮的关键中间体，发明一种简捷高效的方法合成该中间体一直是合成吡格列酮及其类似物的重点研究内容之一。
目前，合成4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛的方法有以下几种：
(1)采用甲磺酰氯活化5-乙基-2-(2-羟基乙基)吡啶中的羟基，后与对羟基苯甲醛反应制得4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛(专利us4812570、ep0506273和文献“organicprocessresearch&development2009,13,1190–1194”)，总收率为50％～70％。此反应需要对底物预先进行官能团化，需要两步反应，产率较低，污染大。
(2)采用5-乙基-2-(2-羟基乙基)吡啶和对氟苯甲醛为原料，通过芳环上的亲核取代反应制备目标分子(专利ep0816340)。该方法优势在于一步合成，路线短。但原料对氟苯甲醛比较昂贵，且易被氧化，不稳定，能发生自聚，未反应的对氟苯甲醛影响产品质量，氟化物对工业化设备要求过高，且原料氢化钠比较危险，不易操作。
(3)采用5-乙基-2-(2-羟基乙基)吡啶和较稳定的对氟苯腈为原料两步合成药物中间体(chemical&pharmaceuticalbulletin,1991,39(6),1440-1445)，亲核取代和还原两步反应的总产率约30％，产率较低。
(4)采用3-乙基吡啶和对羟基苯甲醛为原料两步合成药物中间体(chinesechemicalletters,2007,18(1),45-47)，此方法不足之处在于原料3-乙基吡啶比较昂贵，且反应存在区域选择性问题。
(5)采用5-乙基-2-(2-羟基乙基)吡啶和对羟基苯甲醛为原料，通过mitsunobu反应制备目标分子(专利jp2013028577)。此方法可一步合成该中间体，然而活化试剂偶氮二羧酸二异丙酯比较昂贵。
(6)采用与专利us4812570所报道的方法类似，用对甲苯磺酰氯替换甲磺酰氯活化羟基(lettersinorganicchemistry,2014,11(3),197-202)。
(7)采用对溴苯硼酸预先制成高碘盐，再与醇进行反应(journaloforganicchemistry,2015,80(12),6456-6466)制备。高碘盐需要由相应昂贵硼酸制备，总体步骤长、成本高、产率低。
综述所述，无论是两步合成或一步合成方法，主要采用亲核取代策略构建该芳基烷基醚键。目前，工业上多采用甲磺酰氯活化、取代两步法制备中间体4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛；上述专利或文献报道的一步法虽优势明显，然而由于所用试剂昂贵没有得到进一步推广和应用。金属催化的buchwald-hartwig交叉偶联反应是构建c-o键的高效策略之一，截至目前却未见相关报道直接合成4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种工艺简单、价格便宜、绿色环保、条件温和、产率良好的一步合成治疗糖尿病药物吡格列酮中间体4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛的方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案为：在氮气氛围下，将5-乙基-2-(2-羟基乙基)吡啶和4-溴苯甲醛加入n,n-二甲基甲酰胺中，再依次加入镍盐、光催化剂、碱，将反应液升至40～60℃，可见光照射下反应24～48小时，得到4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，具体反应方程式如下所示：
上述合成方法中，优选4-溴苯甲醛与5-乙基-2-(2-羟基乙基)吡啶、镍盐、光催化剂、碱的摩尔比为1:1.2～2.0:0.02～0.08:0.0001～0.0005:1.5～2.0，其中所述的镍盐为氯化镍、溴化镍、碘化镍及它们的水合物中任意一种，所述的碱为n,n-二环己基甲胺、n,n-二甲基环己胺、n,n-二乙基环己胺、n,n-二甲基异丙胺、磷酸钾中任意一种，所述的光催化剂为下述化合物1a～1n的任意一种：
上述制备方法中，所述的可见光为白光、蓝光或绿光。
本发明采用廉价镍/光协同催化4-溴苯甲醛和5-乙基-2-(2-羟基乙基)吡啶发生buchwald-hartwig交叉偶联反应制备目标化合物4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，该方法具有如下有益效果：
1、本发明直接以简单便宜的4-溴苯甲醛和5-乙基-2-(2-羟基乙基)吡啶为原料合成4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛，采用廉价镍盐为催化剂，使用痕量的有机光敏剂为光催化剂，无需外加配体，具有绿色环保的特点。
2、本发明一步合成吡格列酮中间体，较现有工业合成方法具有反应步骤短、条件温和、产率高的优势。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
在氮气氛围下，将5-乙基-2-(2-羟基乙基)吡啶(1.21g，8mmol)和4-溴苯甲醛(0.74g，4mmol)加入含有5mln,n-二甲基甲酰胺的25ml反应瓶中，再依次加入nibr2(0.043g，0.2mmol)、光催化剂1a(1.3mg，0.002mmol)、n,n-二环己基甲胺(1.41g，7.2mmol)，将反应液升温至40℃，在白光照射下反应48小时，反应完后，停止光照、加热，待反应瓶冷却至室温，将反应液减压蒸馏，除去n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二环己基甲胺，柱色谱分离(以石油醚与乙酸乙酯体积比为3:1混合液为洗脱液)，得到4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛918mg，收率90％。
实施例2
本实施例中，用等摩尔的光催化剂1b替换实施例1中的光催化剂1a，其他步骤与实施例1相同，得到4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛745mg，收率73％。
实施例3
本实施例中，用等摩尔的光催化剂1c替换实施例1中的光催化剂1a，其他步骤与实施例1相同，得到4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛969mg，收率95％。
实施例4
本实施例中，用等摩尔的光催化剂1d替换实施例1中的光催化剂1a，其他步骤与实施例1相同，得到4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛877mg，收率86％。
实施例5
本实施例中，用等摩尔的光催化剂1e替换实施例1中的光催化剂1a，其他步骤与实施例1相同，得到4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛898mg，收率88％。
实施例6
本实施例中，用等摩尔的光催化剂1f替换实施例1中的光催化剂1a，其他步骤与实施例1相同，得到4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛806mg，收率79％。
实施例7
本实施例中，用等摩尔的光催化剂1g替换实施例1中的光催化剂1a，其他步骤与实施例1相同，得到4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛765mg，收率75％。
实施例8
本实施例中，用等摩尔的光催化剂1h替换实施例1中的光催化剂1a，其他步骤与实施例1相同，得到4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛847mg，收率83％。
实施例9
本实施例中，用等摩尔的光催化剂1i替换实施例1中的光催化剂1a，其他步骤与实施例1相同，得到4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛714mg，收率70％。
实施例10
本实施例中，用等摩尔的光催化剂1j替换实施例1中的光催化剂1a，其他步骤与实施例1相同，得到4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛745mg，收率73％。
实施例11
本实施例中，用等摩尔的光催化剂1k替换实施例1中的光催化剂1a，其他步骤与实施例1相同，得到4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛694mg，收率68％。
实施例12
本实施例中，用等摩尔的光催化剂1l替换实施例1中的光催化剂1a，其他步骤与实施例1相同，得到4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛969mg，收率95％。
实施例13
本实施例中，用等摩尔的光催化剂1m替换实施例1中的光催化剂1a，其他步骤与实施例1相同，得到4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛969mg，收率95％。
实施例14
本实施例中，用等摩尔的光催化剂1n替换实施例1中的光催化剂1a，其他步骤与实施例1相同，得到4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲醛673mg，收率66％。
上述实施例中，所用的溴化镍可以用等摩尔的氯化镍、碘化镍等镍盐替换；n,n-二环己基甲胺可以用等摩尔的n,n-二甲基环己胺、n,n-二乙基环己胺、n,n-二甲基异丙胺、磷酸钾等碱替换；白光也可以用蓝光或绿光替换，均可得到与上述实施例相近的收率。以上列举的仅是本发明的若干个具体实例。显然，本发明不限于以上实施案例。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。