本发明涉及医药化工合成领域，具体涉及医药中间体一种二氢-1h-茚的螺环化合物的合成方法。
背景技术：
螺环化合物是当前有机化学研究中热点之一。研究表明，螺环结构具有较好的刚性骨架，部分手性螺环衍生物可与过渡金属形成配合物，在催化氢化、碳―碳键形成、碳―杂原子键形成等多种类型反应中显示出较好的不对称催化活性以及立体选择性，极大地促进了不对称合成化学的发展。此外，包含杂原子的螺环化合物，尤其是茚或吲哚的五员螺环衍生物表现出多样的生物活性，是新药设计和天然活性产物结构修饰引入的重要片段：例如，螺环羟吲哚类化合物mi-219是利用计算机辅助技术设计得到，通过高效干扰或特异性阻断hdm2和p53蛋白之间的结合，从而抑制肿瘤的生长。cammarano等报道了茚的含氮螺环化合物a可抑制hdm2受体而具有较广泛抗肿瘤活性。zhang等报道了茚的含氮螺环化合物具有抗肝炎病毒hcv活性。
部分天然或合成的螺环衍生物结构
螺环衍生物本身具有多种多样的生物活性，或其作为活性片段参与药物结构修饰。2,3-二氢-5-甲氧基-螺[1h-茚-1,2’-吡咯烷](1)是一种重要的药物合成中间体。对于螺环化合物1，至今还没有文献完整地报道其合成制备方法，而该中间体在较大的几家化学试剂供应商中报价也非常昂贵。
研究小组lewis等报道了使用n-苄基保护的化合物在乙腈溶液中通过光照射得到2,3-二氢-2'-苄基-螺[1h-茚-1,2'-吡咯烷]的螺环衍生物(c)，见反应路线1。
反应路线1.2,3-二氢-1h-茚的1-位螺环衍生物c的合成方法
clift等报道了3,4-二氢-2-甲基-2-(2-氧代丙基)萘-1(2h)-酮(d)与乙酸铵在乙酸中于100℃进行缩合得到3,3a,4,5-四氢-2,3a-二甲基-2h-苯并[g]吲哚(e)，并在酸性反应条件下，中间体e可能通过选择性[1,5]-σ烷基转移得到2,3-二氢-3',5'-二甲基-螺[1h-茚-1,2'-[2h]-吡咯](f)，pd/c催化氢化后得到2,3-二氢-3',5'-二甲基-螺[1h-茚-1,2'-吡咯烷](g)，见反应路线2。
反应路线2.2,3-二氢-1h-茚的1-位螺环衍生物g的合成方法
由于上述两种合成方法中，其起始原料均不易购买或制备获得。因此，本发明旨在提供一种二氢-1h-茚的螺环化合物，即2,3-二氢-5-甲氧基-螺[1h-茚-1,2’-吡咯烷](即螺环化合物1)的操作便捷、制备收率高效的合成方法。
技术实现要素：
本发明提供了一种二氢-1h-茚的螺环化合物1(即2,3-二氢-5-甲氧基-螺[1h-茚-1,2’-吡咯烷])合成方法，包括以下步骤：1)3-甲氧基苯甲醛和乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦2在卤代烃溶剂中、室温下反应得到乙基3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸酯3(化合物3)，2)化合物3在醇溶剂中在催化剂存在下氢化反应得到乙基3-(3-甲氧基苯基)丙酸酯4(化合物4)，3)化合物4在卤代烃溶剂中与液溴反应得到乙基3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙酸酯5(化合物5)，4)化合物5在强碱存在下，在醚溶剂中与n-乙烯基-2-吡咯烷酮反应得到3-(3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙酰基)-1-乙烯基吡咯烷-2-酮6(化合物6)，5)化合物6在稀酸水溶液中回流发生重排反应得到5-(2-溴-5-甲氧基苯乙基)-3,4-二氢-2h-吡咯7(化合物7)，5)化合物7在无水甲苯中在丁基锂存在下在适当温度下环合反应得到2,3-二氢-5-甲氧基-螺[1h-茚-1,2’-吡咯烷]1(螺环化合物1)，见以下反应路线：
本发明的螺环化合物1的合成方法，其中，乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦2的制备可以参考文献，由在三苯基膦的苯溶液中滴加溴乙酸乙酯通过wittig反应制备得到。
优选的实施方式中，本发明的螺环化合物1的合成方法，其中，步骤1)中所述氯代烃溶剂选自二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，优选二氯甲烷。
优选的实施方式中，本发明的螺环化合物1的合成方法，其中，步骤2)中所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或丙醇，优选甲醇或乙醇，更优选乙醇；所述氢化催化剂选自钯碳或铂碳，优选钯碳。
优选的实施方式中，本发明的螺环化合物1的合成方法，其中，步骤3)中所述氯代烃溶剂选自二氯甲烷或氯仿，优选二氯甲烷。
优选的实施方式中，本发明的螺环化合物1的合成方法，其中，步骤4)中所述醚溶剂选自异丙醚、丁醚或四氢呋喃，优选四氢呋喃；所述强碱选自钠氢nah、甲醇钠或乙醇钠，优选nah。
优选的实施方式中，本发明的螺环化合物1的合成方法，其中，步骤5)中所述稀酸选自稀盐酸或稀硫酸，优选稀盐酸。
优选的实施方式中，本发明的螺环化合物1的合成方法，其中，步骤6)中所述适当温度为-78℃至0℃，优选-50℃至0℃。
本文首次提供了一种全新的5-甲氧基-2,3-二氢-螺[1h-茚-1,2'-吡咯烷]1的合成方法，以市场易得的3-甲氧基苯甲醛为起始原料，依次通过wittig反应延长碳链、催化氢化还原烯键、苯环溴代、克莱森缩合、重排、成环等6步反应得到目标螺环化合物1。该合成路线为首创，合成路线的设计思路巧妙，选用的起始原料易得，价格便宜，各步骤的合成工艺条件温和，易于工业化生产，各步骤收率高，产物整体收率也高。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
实施例1.乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦2的制备
向20ml含10.0g(0.038mol)三苯基膦的苯溶液中滴加8.00g(0.049mol)溴乙酸乙酯，将混合物回流3h。冷却后，过滤收集固体，将所得固体溶于水中，并用naoh碱化。过滤并真空干燥，得到10.5g白色固体产物2，收率为80％。lc-ms，m/z(％)：349[m+h]+。
实施例2.乙基3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸酯3的制备
向50ml含3.30g(0.024mol)3-甲氧基苯甲醛的ch2cl2溶液中加入10.0g(0.029mol)化合物2。将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂后，残余物通过硅胶快速柱层析(pe/ea＝20:1)纯化，得到4.50g无色油状产物3，收率为90％。gc-ms，m/z(％)：206[m]+。
实施例3.乙基3-(3-甲氧基苯基)丙酸酯4的制备
向50ml含4.40g(0.22mol)化合物3的乙醇溶液中加入0.500g(10％)pd/c。将此混合物经n2和真空交换后充入氢气，然后加压至405kpa。室温搅拌12h。经硅藻土过滤并真空浓缩，得到4.50g无色油状产物4，收率为99％。1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ:7.22(m,1h)；6.79(m,3h)；4.14(q,2h)；3.81(s,3h)；2.95(t,2h)；2.63(t,2h)；1.26(t,3h)。gc-ms，m/z(％)：208[m]+。
实施例4.乙基3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙酸酯5的制备
在-10℃下向40ml含4.40g(0.21mol)化合物4的ch2cl2溶液中加入3.30g(0.21mol)br2。将混合物搅拌30min，用20％koh溶液洗涤3次。有机相用mgso4干燥，过滤并除去溶剂，得到无5.40g色油状产物5,收率为90％。1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ：7.42(m,1h)；6.81(m,1h)；6.66(m,1h)；4.14(q,2h)；3.78(s,3h)；3.00(t,2h)；2.64(t,2h)。gc-ms，m/z(％)：286[m+1]+。
实施例5.3-(3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙酰基)-1-乙烯基吡咯烷-2-酮6的制备
在n2下，将30.0g(0.27mol)n-乙烯基-2-吡咯烷酮加入到70ml含0.03mol(65％)nah的thf悬浮液中。将混合物搅拌30min后，加入10ml含有5.40g(0.019mol)化合物3的thf溶液。将反应混合物回流1h，倒入饱和nh4cl水溶液中。真空除去溶剂后，用etoac(30ml×3)萃取含水混合物。将合并的有机层用na2so4干燥，过滤并真空蒸发，得到粗品产物6，其可以不经进一步纯化即可用于下一步骤。
实施例6.5-(2-溴-5-甲氧基苯乙基)-3,4-二氢-2h-吡咯7的制备
将化合物6加入到80ml(8mol/l)hcl溶液中并回流12h。冷却后，将混合物用50％koh溶液碱化，并用乙醚萃取。将有机相用mgso4干燥，过滤并蒸发至干。残余物通过硅胶快速柱层析(pe：ea＝4:1)纯化，得到3.60g棕色油状物产物7，收率为68％。1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ：7.40(m,1h)；6.81(m,1h)；6.64(m,1h)；3.87(m,2h)；3.84(s,3h)；3.02(m,2h)；2.64(t,2h)；2.53(t,2h)；1.90(m,3h)。lc-ms，m/z(％)：283[m+h]+。
实施例7.2,3-二氢-5-甲氧基-螺[1h-茚-1,2’-吡咯烷]1的制备
在n2下，在-50℃下，向25ml含3.00g(0.01mol)化合物7的无水甲苯溶液中加入0.017mol(2.9mol/l)n-buli。将反应混合物在-50℃下搅拌1h后，向混合物中加入50ml(2mol/l)naoh溶液，并用etoac萃取。将有机相用mgso4干燥，过滤并蒸发至干。残余物通过硅胶快速柱层析(ch2cl2:meoh＝10:1)纯化，得到1.0g棕色油状产物1，收率为45％，hplc纯度为98％。1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ：7.20(m,1h)；6.78(m,2h)；3.82(s,3h)；3.21(m,1h)；3.11(m,1h)；2.95(m,1h)；2.85(m,1h)；1.95(m,4h)。gc-ms，m/z(％)：203[m]+。