本发明属于顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的合成方法改进。
背景技术：
顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺，分子结构式为：
顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺，又名顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、六氢酞酰亚胺，纯品为白色针状结晶性粉末。作为有机合成中间体，广泛应用在有机合成的各个领域，可以用来合成全氢异吲哚、米格列奈等新型药物，在生物制药领域有着广泛的应用前景。
目前，公开文献报道它的合成方法多是采用顺酐和1,4-丁二烯先进行共轭加成，得到1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐，再加氢制得六氢苯酐，六氢苯酐经纯化后再和氨水或尿素进行酰胺化反应得到产品。反应式如下：
1.
2.
3.
这条工艺路线繁杂、冗长，每步反应收率低，第一步、第二步反应的产品1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐、六氢邻苯二甲酸酐均需要精馏、切片后才能应用到下一步反应中。总收率低，生产效率低下。另外，1,4-丁二烯价格昂贵，生产成本居高不下。
北京化工大学的研究(《四氢苯酐的合成与异构化》，范春2009.5.26，硕士论文)表明，为了降低生产成本，可以用石油裂解气中含有1,4-丁二烯的c4组分为原料，直接和顺酐加成，再经精馏后得到1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐。事实上，由此生产出的1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐含有大量未知有机杂质。经检测，多杂质结构中含有双键，分离困难。
由此加氢得到的六氢苯酐有机杂质复杂，成分繁多，难以分离。产品质量低下，难以应用于生物医药领域。
随着生物制药、医药行业对高纯度、高品质的顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的需求不断加大，找出一条经济可行、安全可控的清洁化合成方法有着重大的研究意义，也更加具备经济价值。
技术实现要素：
本发明的目的在于提出一种新的顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的合成工艺，新工艺能避免种类繁多的有机单项杂质，大幅提高了反应的选择性和转化率，减少反应步骤、极大的提高效率，最终反应物通过简单蒸馏、结晶即能获得高品质的顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺，生产成本只有传统工艺的三分之一。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的，一种顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的合成方法，以邻苯二甲酰亚胺和氢气在催化剂催化下制得顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺；
所述合成方法的化学反应式如下：
优选的，所述合成方法反应在甲醇溶剂中进行。
优选的，所述合成方法采用氯化钌和铜粉负载氧化铝的复合催化剂，氯化钌和铜粉的质量比为5.5/1；复合催化剂的用量是邻苯二甲酰亚胺质量的3-10％。。
优选的，所述合成方法反应时间为30-40小时。
优选的，所述合成方法反应温度选择200-250℃之间，反应压力为15-20mpa。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
第一，本发明通过改变工艺条件达到减少有机杂质组分的目的，最终实现了反应的高选择性、高转化率；第二，反应液经简单蒸发掉一部溶剂，降至常温后，产品结晶出来，通过简单过滤的手段即可得到98％含量以上的产品；第三，通过氯化钌和氧化铝的复合催化剂催化反应，实现了低温反应，反应转化率最高可达到95％以上。
由邻苯二甲酰亚胺制得顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的反应属于苯环上选择加氢反应。反应式如下：
这个反应主要会有加氢异构化及充份加氢的两个副反应发生：
1.
2.
苯环加氢反应会停留在环己烯结构的中间产物上，一方面，得到极易生成的顺式1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺，另一方面由于反应时间长、温度高而得到的异构体是3,4,5,6-四氢邻苯二甲酰亚胺。
经典有机化学理论认为，苯环加氢的过程中，环己烯是中间产物，环己二烯是不可能的中间产物，实验中也没有检测到含有环己二烯结构的中间产物。通常认为，苯环在催化剂催化下的加氢可分为吸附、化学转化和解析三个阶段，原料和氢气先被催化剂吸附到表面，然后继续进行加氢反应。为了提高环己烷结构的最终加氢产物的产率，必须提高环己烯结构化合物加氢生成环己烷的反应速度，促进环己烷结构化合物吸附反应。故而在催化剂的选择过程中，一方面要考虑到其氢化能力要足够强，另一方面还要是易于与环己烯发生吸附作用的物质，或者催化剂活性点附近潜在氢的数量足够多。这样可以阻止反应停留在环己烯结构化合物上，从而达到提高顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的转化率和选择性。本发明通过调整催化剂的型号、添加量，可以找出最为适合本发明的选择性加氢条件，本发明选择氯化钌和铜粉负载氧化铝的复合催化剂，氯化钌和铜粉的质量比为5.5/1。复合催化剂的用量是邻苯二甲酰亚胺质量的3-10％。
基于上述同样的原理，不同的反应溶剂对氢化反应的停留阶段也起着很大的作用。溶氢能力越强的溶剂越有利于深度加氢，有利于得到目标产品。本发明选择甲醇为反应溶剂。提高反应温度同样也可以提高氢化反应的速度，综合考虑到加氢压力的安全生产因素，本发明反应温度选择200-250℃之间，反应压力为15-20mpa。
为了提高最终产品的转化率，延长反应时间是有效的手段。本发明反应时间选择在30-40小时。
本发明实际操作时，首先将计量好的邻苯二甲酰亚胺、甲醇和催化剂投入到反应釜中，用氮气置换空气后，加热到一定温度后保温。在此温度下通入氢气，至压力表压力至15mpa后停止通氢，保温保压30-40小时后降温。温度降至室温后，用氮气置换氢釜内氢气后，出料。反应液经过滤，滤饼为催化剂，用少量新甲醇淋洗后晾干后套用。滤液经浓缩蒸馏出后析出晶体，过滤、水洗烘干。
具体实施方式
具体参见以下实例：
实例1：
在1l的不锈钢磁力搅拌高压釜内加入30g(0.20mol)邻苯二甲酰亚胺、700ml甲醇及3g氯化钌和铜粉负载氧化铝的复合催化剂，封闭反应釜。用氮气置换釜内空气后开始搅拌升温。
当温度升到200℃时，表压为7.7mpa。此时通入氢气，并加压至釜内压力到15mpa。保温保压反应30小时，保温结束后，关闭氢气进气阀降温至10℃，用氮气置换釜内气体后，将液体反应液倒出。过滤，滤出催化剂，滤液转移到旋转蒸发器中。
常压蒸馏甲醇，当蒸出600ml馏出液后，停止蒸馏。冷却至常温，析出大量白色颗粒晶体，用布氏漏斗过滤，滤液和馏出液合并。滤饼用50ml水洗涤。
滤饼烘干得25g纯白色结晶粉末，测熔程为139.0℃-140.6℃，液相色谱分析含量为98.70％。反应的选择性为80.63％，以邻苯二甲酰亚胺计，收率为81.69％。
实例2：
在1l的不锈钢磁力搅拌高压釜内加入30g(0.20mol)邻苯二甲酰亚胺、700ml甲醇及1.5g氯化钌和铜粉负载氧化铝的复合催化剂，封闭反应釜。用氮气置换釜内空气后开始搅拌升温。
当温度升到200℃时，表压为7.7mpa。此时通入氢气，并加压至釜内压力到20mpa。保温保压反应40小时，保温结束后，关闭氢气进气阀降温至10℃，用氮气置换釜内气体后，将液体反应液倒出。过滤，滤出催化剂，滤液转移到旋转蒸发器中。
常压蒸馏甲醇，当蒸出600ml馏出液后，停止蒸馏。冷却至常温，析出大量白色颗粒晶体，用布氏漏斗过滤，滤液和馏出液合并。滤饼用50ml水洗涤。
滤饼烘干得28.3g纯白色结晶粉末，测熔程为138.7℃-140.1℃，液相色谱分析含量为99.11％。反应的选择性为91.66％，以邻苯二甲酰亚胺计，收率为92.48％。
实例3：
在1l的不锈钢磁力搅拌高压釜内加入30g(0.20mol)邻苯二甲酰亚胺、700ml甲醇及1.5g氯化钌和铜粉负载氧化铝的复合催化剂，封闭反应釜。用氮气置换釜内空气后开始搅拌升温。
当温度升到250℃时，表压为13.2mpa。此时通入氢气，并加压至釜内压力到15mpa。保温保压反应30小时，保温结束后，关闭氢气进气阀降温至10℃，用氮气置换釜内气体后，将液体反应液倒出。过滤，滤出催化剂，滤液转移到旋转蒸发器中。
常压蒸馏甲醇，当蒸出600ml馏出液后，停止蒸馏。冷却至常温，析出大量白色颗粒晶体，用布氏漏斗过滤，滤液和馏出液合并。滤饼用50ml水洗涤。
滤饼烘干得28.8g纯白色结晶粉末，测熔程为138.8℃-140.3℃，液相色谱分析含量为98.87％。反应的选择性为93.05％，以邻苯二甲酰亚胺计，收率为94.11％。
实例4：
重复实例3投料和操作，将实例3过滤出的催化剂用100ml新鲜甲醇浸泡24小时后抽滤，滤饼用200ml新鲜甲醇淋洗。将淋洗后的催化剂套用，其它投料和操作同实例3。
得22g类白色结晶粉末，测熔程为133.2℃-129.5℃，液相色谱分析含量为91.30％。反应选择性为65.64％。以邻苯二甲酰亚胺计，收率为71.89％。
催化剂直接套用的产品含量低，杂质多。从质谱来看，杂质多为3,4,5,6-四氢邻苯二甲酰亚胺。反应的选择性差。