本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，更具体地，涉及一种硫代吲哚啉类化合物的合成方法。
背景技术：
硫代吲哚啉化合物是一类非常重要的化工中间体，以硫代吲哚啉为骨架的化合物广泛存在于自然界中，是很多天然化合物以及药物的结构单元，有丰富的生物活性和药用价值。此外，硫代吲哚啉主要用于合成硫代吲哚类的衍生产品，例如吲哚啉类染料、太阳能电池的敏剂，具有良好的光电转化性能。
目前对于硫代吲哚啉衍生物的合成方法非常有限，在已经报道的方法中也仅仅只有一种方法可以达到合成的目的，这种方法采用碘催化，烯丙基苯基苯胺类衍生物与硫醇钠的反应，但是反应的选择性和普适性都有所局限，最主要的是反应需要在-20℃条件下进行，所以产率并不是很优秀。
技术实现要素：
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种硫代吲哚啉类化合物的合成方法，其目的在于以2-烯丙基苯基苯胺类衍生物与二硫醚为原料，在二价铜盐催化作用下，通过一锅法合成硫代吲哚啉类化合物，由此解决现有技术的硫代吲哚啉类化合物合成方法存在的选择性和普适性有局限性，反应条件苛刻产率不高的技术问题。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种硫代吲哚啉类化合物的合成方法，以2-烯丙基苯基苯胺类衍生物和二硫醚为原料，以二价铜盐为催化剂，在有机溶剂中，通过一锅法合成硫代吲哚啉类化合物；其反应过程中包含如下的反应机理：所述二硫醚产生硫自由基与所述2-烯丙基苯基苯胺类衍生物中的双键发生加成反应，所述加成反应过程中生成的碳自由基通过单电子转移生成碳正离子，该碳正离子与所述2-烯丙基苯基苯胺类衍生物中的氮偶联生成硫代吲哚啉类化合物。
优选地，所述2-烯丙基苯基苯胺类衍生物具有如式(一)所示的结构：
其中，r1为氢、卤素、烷基、酯基、氰基或芳基；保护基pg为ts、ms、ns、ac或boc。
优选地，所述r1为氢、甲基、卤素或甲氧基；所述保护基pg为ts或ms。
优选地，所述二硫醚的结构式为r2-s-s-r2，其中，r2为烷基或芳基。
优选地，所述r2为芳基。
进一步优选地，所述r2为为苯基、甲苯基、甲氧基苯基或卤代苯基。
优选地，所述2-烯丙基苯基苯胺类衍生物和所述二硫醚的用量摩尔比为1:1～2。
优选地，所述2-烯丙基苯基苯胺类衍生物和所述二硫醚的用量摩尔比为1:1.5。
优选地，所述催化剂为cui、cucl2、cubr2、cu(otf)2、cucl或cu(oac)2。
优选地，所述催化剂优选为cu(oac)2。
优选地，所述催化剂用量为所述2-烯丙基苯基苯胺类衍生物摩尔量的5％～15％。
优选地，所述催化剂用量为所述2-烯丙基苯基苯胺类衍生物摩尔量的10％。
优选地，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯乙烷、dmf、二甲亚砜或氯苯。
优选地，所述有机溶剂为dmf。
优选地，反应温度为70～150℃，优选为100℃。
优选地，反应时间为12～30小时，优选为24小时。。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：
本发明专利，用廉价铜催化条件，以易得的2-烯丙基苯基苯胺类衍生物和二硫醚为原料一锅法合成硫代吲哚啉化合物，该方法反应高效、操作简单、可拓展性很强。
本发明合成方法所使用的原理都简单易得，都是常见的工业化产品，并且性能稳定，不存在特殊的保持条件。
本发明合成方法采用的催化剂是常见的廉价金属，绿色环保，经济高效，完全可以适用于大规模的生产。本发明合成方法操作简单，完全不需要其他的特殊装置和手段，可以适应于现在工业化的要求。
本发明合成的硫代吲哚啉化合物是一类非常重要的化工中间体，以硫代吲哚啉为骨架的化合物广泛存在于自然界中，是很多天然化合物以及药物的结构单元，有丰富的生物活性和药用价值。以往的合成方法局限性大，繁琐而低效，很难适应于工业化的生产合成。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明提供了一种硫代吲哚啉类化合物的合成方法，以2-烯丙基苯基苯胺类衍生物和二硫醚为原料，以二价铜盐为催化剂，在有机溶剂中，通过一锅法发生环化反应合成硫代吲哚啉类化合物；其环化反应过程中包含如下的反应机理：二硫醚产生硫自由基与双键发生加成反应，加成反应过程中生成的碳自由基通过单电子转移生成碳正离子，该碳正离子与氮偶联关环生成硫代吲哚啉类化合物。
其中，作为优选的方案，2-烯丙基苯基苯胺类衍生物具有如式(一)所示的结构：
其中，r1为氢、卤素、烷基、酯基、氰基或芳基，优选为氢、甲基、卤素或甲氧基；保护基pg为ts、ms、ns、ac或boc，优选为ts或ms。二硫醚的结构式为r2-s-s-r2，其中，r2为烷基或芳基，r2优选为芳基，进一步优选为苯基、甲苯基、甲氧基苯基或卤代苯基。
以二硫醚结构式中的r2为芳基时为例，反应式如下：
如以上式(ⅰ)所示，本发明以2-烯丙基苯基苯胺类衍生物与硫醚为起始原料，在特定的反应溶剂和反应时间下发生环化反应生产硫代吲哚啉衍生物。其中，2-烯丙基苯基苯胺类衍生物氨基连接的保护基很重要，其能金属催化剂配位进而有效控制反应活性，相比没有保护基的苯胺底物，反应更加高效。
2-烯丙基苯基苯胺类衍生物和所述二硫醚的用量摩尔比为1:1～2，优选为1:1.5。催化剂为cui、cucl2、cubr2、cu(otf)2、cucl或cu(oac)2，优选为cu(oac)2。催化剂用量为所述2-烯丙基苯基苯胺类衍生物摩尔量的5％～15％，优选为10％。有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯乙烷、dmf、二甲亚砜或氯苯，优选为dmf。反应温度为70～150℃，优选为90～130℃，进一步优选为100℃。反应温度的选择在本发明中也很重要，反应温度太低，比如低于70℃，环化反应不完全，导致反应产率很低；而如果温度高于150℃，则会有副产物生成，导致目标反应产物产率降低；反应时间为12～30小时，优选为24小时。
为了探索反应机理，向模型反应中加入经典自由基捕获剂tempo，发现反应不能进行，未获得目标产物，验证反应过程是自由基机理，具体如下式：
以下为实施例：
实施例1
2-[(苯硫基)甲基]-1-甲苯磺酰基二氢吲哚；
在10ml的试管反应器中，将底物1(0.2mmol,57.4mg),2(0.3mmol,65.5mg),cu(oac)2(0.02mmol,4.0mg),依次称入反应管，接着加入3mldmf。将反应体系加热到100℃,反应24小时。tlc检测反应结束后，将体系冷却到室温。加入饱和nh4cl溶液，用乙醚萃取三次，旋干有机相，柱层析分离得到白色固体69.5mg,产率为88％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.65(d,j＝8.1hz,1h),7.46(d,j＝7.7hz,2h),7.41(d,j＝7.9hz,2h),7.35(d,j＝15.2hz,2h),7.25–7.18(m,2h),7.09(d,j＝7.9hz,2h),7.06–6.99(m,2h),4.26(tt,j＝9.6,3.5hz,1h),3.71(dd,j＝13.6,3.6hz,1h),2.95–2.77(m,3h),2.31(s,3h).
实施例2
2-[(对甲苯基硫基)甲基]-1-甲苯磺酰基二氢吲哚:
在10ml的试管反应器中，将底物1(0.2mmol,57.4mg),2(0.3mmol,73.9mg),cu(oac)2(0.02mmol,4.0mg),依次称入反应管，接着加入3mldmf。将反应体系加热到100℃,反应24小时。tlc检测反应结束后，将体系冷却到室温。加入饱和nh4cl溶液，用乙醚萃取三次，旋干有机相，柱层析分离得到白色固体70.4mg,产率为86％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.46–7.41(m,2h),7.41–7.37(m,2h),7.27–7.18(m,3h),7.13(d,j＝8.1hz,2h),7.09–7.03(m,2h),4.27(ddt,j＝10.8,9.1,3.5hz,1h),3.71(dd,j＝13.6,3.5hz,1h),2.99–2.79(m,3h),2.40(s,3h),2.36(s,3h).
实施例3
2-[(对氯基硫基)甲基]-1-甲苯磺酰基二氢吲哚:
在10ml的试管反应器中，将底物1(0.2mmol,57.4mg),2(0.3mmol,86.2mg),cu(oac)2(0.02mmol,4.0mg),依次称入反应管，接着加入3mldmf。将反应体系加热到100℃,反应24小时。tlc检测反应结束后，将体系冷却到室温。加入饱和nh4cl溶液，用乙醚萃取三次，旋干有机相，柱层析分离得到白色固体54.2mg,产率为63％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝8.1hz,1h),7.42(s,1h),7.40(s,1h),7.39–7.35(m,2h),7.34–7.29(m,2h),7.24–7.17(m,1h),7.11(d,j＝8.1hz,2h),7.03(d,j＝7.0hz,2h),4.27–4.17(m,1h),3.65(dd,j＝13.8,3.5hz,1h),2.90(dd,j＝13.8,10.5hz,1h),2.87–2.79(m,2h),2.32(s,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ144.1,141.1,134.5,133.4,132.2,130.8,130.3,129.6,129.2,127.9,126.9,125.3,124.8,116.9,60.6,38.8,33.3,21.5.
实施例4
2-[(对氟基硫基)甲基]-1-甲苯磺酰基二氢吲哚:
在10ml的试管反应器中，将底物1(0.2mmol,57.4mg),2(0.3mmol,72.3mg),cu(oac)2(0.02mmol,4.0mg),依次称入反应管，接着加入3mldmf。将反应体系加热到100℃,反应24小时。tlc检测反应结束后，将体系冷却到室温。加入饱和nh4cl溶液，用乙醚萃取三次，旋干有机相，柱层析分离得到白色固体58.7mg,产率为71％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(d,j＝8.1hz,1h),7.50–7.44(m,2h),7.44–7.39(m,2h),7.24(ddd,j＝8.2,6.3,2.4hz,1h),7.14(d,j＝8.0hz,2h),7.12–7.08(m,2h),7.08–7.03(m,2h),4.23(ddt,j＝10.3,8.1,3.8hz,1h),3.65(dd,j＝13.6,3.6hz,1h),2.98–2.83(m,3h),2.35(s,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.8(d,j＝246.5hz),144.0,141.2,134.5,131.9(d,j＝8.0hz),130.9,129.6,127.8,126.9,125.2,124.8,117.0,116.3,116.1,60.7,39.8,33.3,21.5.
实施例5
2-[(对甲氧基基硫基)甲基]-1-甲苯磺酰基二氢吲哚:
在10ml的试管反应器中，将底物1(0.2mmol,57.4mg),2(0.3mmol,83.5mg),cu(oac)2(0.02mmol,4.0mg),依次称入反应管，接着加入3mldmf。将反应体系加热到100℃,反应24小时。tlc检测反应结束后，将体系冷却到室温。加入饱和nh4cl溶液，用乙醚萃取三次，旋干有机相，柱层析分离得到白色固体66.4mg,产率为78％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.46(d,j＝2.1hz,1h),7.44(d,j＝2.2hz,1h),7.41–7.36(m,2h),7.26–7.20(m,1h),7.14–7.09(m,2h),7.09–7.02(m,2h),6.97–6.91(m,2h),4.19(ddt,j＝10.6,8.9,3.6hz,1h),3.87(s,3h),3.62(dd,j＝13.4,3.5hz,1h),2.97–2.79(m,3h),2.35(s,3h).
13cnmr(151mhz,cdcl3)δ159.0,143.9,141.3,134.5,132.8,131.0,129.5,127.8,127.0,125.2,124.8,124.7,117.0,114.7,60.9,55.4,40.5,33.2,21.5.
实施例6
2-[(间甲苯基硫基)甲基]-1-甲苯磺酰基二氢吲哚:
在10ml的试管反应器中，将底物1(0.2mmol,57.4mg),2(0.3mmol,73.9mg),cu(oac)2(0.02mmol,4.0mg),依次称入反应管，接着加入3mldmf。将反应体系加热到100℃,反应24小时。tlc检测反应结束后，将体系冷却到室温。加入饱和nh4cl溶液，用乙醚萃取三次，旋干有机相，柱层析分离得到白色固体72.9mg,产率为89％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝8.1hz,1h),7.44–7.38(m,2h),7.29(s,1h),7.26–7.23(m,2h),7.21(td,j＝8.0,7.5,2.2hz,1h),7.10(d,j＝8.1hz,2h),7.04(qt,j＝7.4,4.2hz,3h),4.28(ddt,j＝10.8,9.3,3.3hz,1h),3.72(dd,j＝13.7,3.5hz,1h),2.93–2.77(m,3h),2.38(s,3h),2.32(s,3h).
13cnmr(151mhz,cdcl3)δ143.9,141.2,139.0,134.6,134.5,131.0,129.8,129.6,129.1,128.9,127.8,126.9,125.6,125.3,124.8,117.0,60.6,38.2,33.3,21.5,21.4.
实施例7
2-[(间氯苯基硫基)甲基]-1-甲苯磺酰基二氢吲哚:
在10ml的试管反应器中，将底物1(0.2mmol,57.4mg),2(0.3mmol,86.2mg),cu(oac)2(0.02mmol,4.0mg),依次称入反应管，接着加入3mldmf。将反应体系加热到100℃,反应24小时。tlc检测反应结束后，将体系冷却到室温。加入饱和nh4cl溶液，用乙醚萃取三次，旋干有机相，柱层析分离得到白色固体60.2mg,产率为70％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝8.1hz,1h),7.51–7.48(m,2h),7.46(t,j＝2.0hz,1h),7.37(dt,j＝8.0,1.3hz,1h),7.32–7.28(m,1h),7.28–7.21(m,2h),7.16(d,j＝8.1hz,2h),7.10–7.05(m,2h),4.35–4.24(m,1h),3.74(dd,j＝13.9,3.5hz,1h),2.98–2.85(m,3h),2.36(s,3h).
13cnmr(151mhz,cdcl3)δ144.1,141.2,137.2,134.9,134.5,130.7,130.2,129.7,128.0,128.0,127.0,126.4,126.2,125.3,124.8,116.9,60.3,38.2,33.4,21.5.
实施例8
2-[(邻甲苯基硫基)甲基]-1-甲苯磺酰基二氢吲哚:
在10ml的试管反应器中，将底物1(0.2mmol,57.4mg),2(0.3mmol,73.9mg),cu(oac)2(0.02mmol,4.0mg),依次称入反应管，接着加入3mldmf。将反应体系加热到100℃,反应24小时。tlc检测反应结束后，将体系冷却到室温。加入饱和nh4cl溶液，用乙醚萃取三次，旋干有机相，柱层析分离得到白色固体70.4mg,产率为86％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝8.1hz,1h),7.60(dd,j＝7.8,1.1hz,1h),7.47–7.43(m,2h),7.34–7.18(m,4h),7.14(d,j＝8.0hz,2h),7.10–7.04(m,2h),4.30(ddt,j＝11.0,9.4,3.3hz,1h),3.73(dd,j＝13.5,3.4hz,1h),3.02–2.81(m,3h),2.41(s,3h),2.35(s,3h).
13cnmr(151mhz,cdcl3)δ144.0,141.2,137.7,134.5,133.9,131.0,130.3,129.6,128.2,127.8,126.9,126.7,126.1,125.3,124.8,117.0,60.5,37.8,33.4,21.5,20.3.
实施例9
2-[(邻氟苯基硫基)甲基]-1-甲苯磺酰基二氢吲哚:
在10ml的试管反应器中，将底物1(0.2mmol,57.4mg),2(0.3mmol,72.3mg),cu(oac)2(0.02mmol,4.0mg),依次称入反应管，接着加入3mldmf。将反应体系加热到100℃,反应24小时。tlc检测反应结束后，将体系冷却到室温。加入饱和nh4cl溶液，用乙醚萃取三次，旋干有机相，柱层析分离得到白色固体52.9mg,产率为64％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝8.1hz,1h),7.57(td,j＝7.7,1.7hz,1h),7.43–7.37(m,2h),7.31–7.26(m,1h),7.24–7.17(m,2h),7.14–7.07(m,3h),7.07–7.01(m,2h),4.24(ddt,j＝10.4,9.1,3.4hz,1h),3.62(dd,j＝13.6,3.5hz,1h),2.96–2.82(m,3h),2.32(s,3h).
13cnmr(151mhz,cdcl3)δ161.2(d,j＝245.3hz),144.0,141.1,134.4,131.6,131.0,129.6,128.4(d,j＝7.8hz),127.8,126.9,125.3,124.8,124.7(d,j＝3.8hz),121.9(d,j＝17.3hz),117.0,115.7(d,j＝22.4hz),60.8,38.2,33.3,21.5.
实施例10
5-甲基-2-[(苯硫基)甲基]-1-甲苯磺酰基二氢吲哚:
在10ml的试管反应器中，将底物1(0.2mmol,60.3mg),2(0.3mmol,65.5mg),cu(oac)2(0.02mmol,4.0mg),依次称入反应管，接着加入3mldmf。将反应体系加热到100℃,反应24小时。tlc检测反应结束后，将体系冷却到室温。加入饱和nh4cl溶液，用乙醚萃取三次，旋干有机相，柱层析分离得到白色固体72.8mg,产率为89％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝8.1hz,1h),7.45(dd,j＝8.3,1.1hz,2h),7.40(d,j＝8.3hz,2h),7.36(t,j＝7.7hz,2h),7.23(d,j＝7.3hz,1h),7.10(d,j＝8.0hz,2h),7.01(d,j＝8.2hz,1h),6.85(s,1h),4.23(ddt,j＝12.5,9.0,3.5hz,1h),3.70(dd,j＝13.7,3.5hz,1h),2.90–2.85(m,1h),2.84–2.72(m,2h),2.32(s,3h),2.27(s,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ143.8,138.8,134.9,134.5,134.5,131.1,129.5,129.1,128.9,128.4,127.0,126.1,125.9,116.8,60.8,38.5,33.2,21.5,21.0.
实施例11
5-甲氧基-2-[(苯硫基)甲基]-1-甲苯磺酰基二氢吲哚:
在10ml的试管反应器中，将底物1(0.2mmol,63.5mg),2(0.3mmol,65.5mg),cu(oac)2(0.02mmol,4.0mg),依次称入反应管，接着加入3mldmf。将反应体系加热到100℃,反应24小时。tlc检测反应结束后，将体系冷却到室温。加入饱和nh4cl溶液，用乙醚萃取三次，旋干有机相，柱层析分离得到白色固体69.0mg,产率为81％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.59(d,j＝8.8hz,1h),7.49–7.45(m,2h),7.42–7.36(m,4h),7.30–7.24(m,1h),7.12(d,j＝8.0hz,2h),6.78(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),6.69–6.51(m,1h),4.33–4.20(m,1h),3.78(s,3h),3.69(dd,j＝13.7,3.7hz,1h),2.93–2.81(m,2h),2.74(d,j＝9.2hz,1h),2.35(s,3h).
13cnmr(151mhz,cdcl3)δ157.5,143.8,134.8,134.4,134.2,133.0,129.5,129.1,128.8,127.05,126.1,118.3,113.0,110.9,61.0,55.60,38.3,33.4,21.5.
实施例12
2-[(环己基硫基)甲基]-1-甲苯磺酰基二氢吲哚:
在10ml的试管反应器中，将底物1(0.2mmol,57.4mg),2(0.3mmol,69.1mg),cu(oac)2(0.02mmol,4.0mg),依次称入反应管，接着加入3mldmf。将反应体系加热到100℃,反应24小时。tlc检测反应结束后，将体系冷却到室温。加入饱和nh4cl溶液，用乙醚萃取三次，旋干有机相，柱层析分离得到白色固体55.2mg,产率为64％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(d,j＝8.1hz,1h),7.58–7.55(m,2h),7.24–7.18(m,3h),7.10–7.02(m,2h),4.32(dtd,j＝10.0,6.1,3.7hz,1h),3.15(dd,j＝13.1,3.7hz,1h),2.87(d,j＝6.1hz,2h),2.77(d,j＝3.9hz,1h),2.71(dd,j＝13.1,10.5hz,1h),2.38(s,3h),2.10–1.97(m,2h),1.87–1.75(m,2h),1.66(dt,j＝10.4,3.5hz,1h),1.40–1.31(m,2h),0.95–0.81(m,2h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ143.9,141.2,135.0,131.3,129.6,127.7,126.9,125.2,124.7,116.9,62.2,44.0,36.0,33.9,33.6,33.3,25.8,21.5.
实施例13
2-[(丁基)甲基]-1-甲苯磺酰基二氢吲哚:
在10ml的试管反应器中，将底物1(0.2mmol,57.4mg),2(0.3mmol,53.6mg),cu(oac)2(0.02mmol,4.0mg),依次称入反应管，接着加入3mldmf。将反应体系加热到100℃,反应24小时。tlc检测反应结束后，将体系冷却到室温。加入饱和nh4cl溶液，用乙醚萃取三次，旋干有机相，柱层析分离得到白色固体53.4mg,产率为71％。
1hnmr400mhz,cdcl3)δ7.67(d,j＝8.1hz,1h),7.60–7.54(m,2h),7.26–7.16(m,3h),7.11–7.02(m,2h),4.34(dtd,j＝9.9,6.1,3.6hz,1h),3.09(dd,j＝13.3,3.7hz,1h),2.87(d,j＝6.1hz,2h),2.75–2.67(m,1h),2.67–2.59(m,2h),2.38(s,3h),1.70–1.55(m,2h),1.50–1.38(m,2h),0.96(t,j＝7.3hz,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ143.9,141.2,134.9,131.3,129.6,127.7,126.9,125.2,124.7,117.0,61.8,38.1,33.3,32.2,31.8,21.9,21.5,13.7.
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。