2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉取代衍生物的制作方法

本发明涉及新的2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉类化合物、包含这些化合物的药物组合物、以及将这些化合物或组合物单独作为药剂或与其它活性成分组合用于抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(pi3k)和治疗与磷脂酰肌醇-3-激酶(pi3k)活性相关的疾病，特别是治疗过度增殖和/或血管发生疾病。
背景技术：
：最近十年，开发以活性异常蛋白激酶为靶点抗癌药物已获得许多成功。除了蛋白激酶的作用之外，对于关键性调节第二信使的产生，脂质激酶也起到重要作用。pi3k脂质激酶家族产生结合并激活多种细胞靶点的3’-磷酸肌醇，从而引发广泛的信号转导级联(vanhaesebroeck等，2001；toker，2002；pendaries等，2003；downes等，2005)。这些级联最终在多种细胞过程中引起变化，这些过程包括细胞增殖、细胞存活、分化、小泡转运、转移和趋化性。根据在结构和底物选择性两方面的差异，pi3k可分为三种不同类型。而pi3k家族ii类成员涉及调节肿瘤的生长(brown和shepard，2001；traer等，2006)，大部分研究集中于i类酶及其在癌症中的作用(vivanco和sawyers，2002；workman，2004，chen等，2005；hennessey等，2005；stauffer等，2005；stephens等，2005；cully等，2006)。根据蛋白质亚基组成的差异，i类pi3k已传统地分为两个不同亚类。ia类pi3k包括催化性的p110催化亚基(p110α，β或δ)，和p85调节亚基家族成员之一形成异二聚体。相比之下，ib类pi3k催化亚基(p110γ)和不同的p101调节亚基形成异二聚体(由vanhaesebroeck和waterfield，1999；funaki等，2000；katso等，2001综述)。这些蛋白质的c-末端区包含与蛋白激酶远缘同源的催化结构域。pi3kγ结构相似于ia类p110，但是缺少n-末端p85结合部位(domin和waterfield，1997)。虽然整体结构相似，催化p110亚基之间的同源性是低至中等程度。pi3k同工型之间的最高同源性是在激酶结构域的激酶袋。ia类pi3k同工型由它们的p85调节亚基结合活化的受体酪氨酸激酶(rtk)(包括pdgfr、egfr、vegfr、igfl-r、c-kit、csf-r和met)，或结合酪氨酸磷酸化的衔接蛋白(如grb2、cbl、irs-1或gab1)，结果是刺激脂质激酶活性。已表明结合活化型ras致癌基因，激活了p110β和p110γ同工型脂质激酶的活性(kodaki等，1994)。实际上，这些同工型的致癌活性可能有赖于结合ras(kang等，2006)。相比之下，凭借akt的组成性活化，p110α和p110δ同工型不依赖于结合ras而显示出致癌活性。i类pi3k催化由pi(4，5)p2[pip2]至pi(3，4，5)p3[pip3]的转化。凭借pi3k而生成的pip3影响到调节和协调细胞增殖的生物终点、细胞存活、分化和细胞转移的多种信号转导过程。pip3与含有血小板-白细胞c激酶底物同系(ph)结构域的蛋白质结合，包括磷酸肌醇依赖性激酶、pdk1和akt原癌基因产物，将这些蛋白定位于活跃的信号转导区而且还直接促成它们的活化(klippel等，1997；fleming等，2000；itoh和takenawa，2002；lemmon，2003)。pdk1和akt的这种共定位促进akt的磷酸化和活化。akt羧基末端ser473的磷酸化促使akt活化环中thr308磷酸化(chan和tsichlis，2001；hodgekinson等，2002；scheid等，2002；hresko等，2003)。一旦有活性，akt磷酸化并调节直接影响细胞周期进展及细胞存活的多种调节激酶途径。akt活化的许多效应是由它对途径的负调节作用介导的，这些途径影响细胞存活并且在癌中通常调节异常。通过调节细胞凋亡和细胞周期机制的组成部分，akt促进肿瘤细胞存活。akt是磷酸化和钝化促凋亡bad蛋白的几个激酶之一(delpaso等，1997；pastorino等，1999)。akt通过磷酸化胱天蛋白酶9的ser196阻断细胞色素c依赖性胱天蛋白酶的活化，还可以促进细胞存活(cardone等，1998)。akt在几个水平上影响基因转录。由akt介导的mdm2e3泛素连接酶ser166和serl86的磷酸化有助于mdm2的核输入和泛素连接酶复合体的形成和活化。核mdm2靶向p53肿瘤抑制基因使其降解，这一过程可被ly294002阻断(yap等，2000；ogarawa等，2002)。mdm2对p53的负调节负面地影响由p53调节的促凋亡基因(如bax、fas、puma和dr5)、细胞周期抑制因子、p21cip1和pten肿瘤抑制基因的转录(momand等，2000；hupp等，2000；mayo等，2002；su等，2003)。相似地，由akt介导的forkhead转录因子fkhr、fkhrl和afx的磷酸化(kops等，1999；tang等，1999)，促使它们结合14-3-3蛋白并且由细胞核输出至细胞溶质(brunet等，1999)。forkhead活性的这种功能失活也影响促凋亡基因和促血管生成基因的转录，包括fas配体(ciechomska等，2003)、促凋亡bcl-2家族成员bim(dijkers等，2000)和血管生成素(ang-1)拮抗物ang-2(daly等，2004)的转录。forkhead转录因子调节细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制因子p27kip1的表达。确实已证明p13k抑制剂诱导p27kip1表达而引起cdk1抑制、细胞周期停滞和凋亡。据报道akt也磷酸化p21cip1(在thr145)和p27kip1(在thr157)，促进它们与14-3-3蛋白的结合，引起细胞核输出和胞质滞留，阻止它们抑制细胞核cdk(zhou等，2001；motti等，2004；sekimoto等，2004)。除了这些效应以外，akt磷酸化ikk(romashkova和makarov，1999)，导致iκb的磷酸化和降解，以及随后的nfκb细胞核转移，引起存活基因如iap和bcl-xl的表达。pi3k/akt途径也通过jnk和p38mapkmap激酶(与凋亡的诱导有关)而与凋亡的抑制有关系。假定是通过磷酸化和抑制两个jnk/p38调节激酶，即凋亡信号调节激酶1(ask1)(kim等，2001：liao和hung，2003；yuan等，2003)和混合谱系激酶3(mlk3)(lopez-ilasaca等，1997；barthwal等，2003；figueroa等，2003；)，akt抑制jnk和p38mapk的信号转导。在用细胞毒剂处理的肿瘤中观察到诱导的p38mapk活性，这对于诱导细胞死亡的那些药剂是必要的(由olson和hallahan综述，2004)。因此，pi3k途径抑制剂可能促进共给药的细胞毒性药物的活性。pi3k/akt信号转导的另一作用涉及通过调节糖原合酶激酶3(gsk3)的活性来调节细胞周期进程。在休眠细胞中gsk3的活性提高，在其中它磷酸化细胞周期蛋白d1的ser286，靶向泛素化和降解蛋白(diehl等，1998)并且阻止进入s期。akt通过磷酸化ser9抑制gsk3活性(cross等，1995)。这导致细胞周期蛋白d1水平的提高而促进细胞周期进程。经由激活wnt/β-联蛋白信号转导途径，gsk3活性的抑制还影响到细胞增殖(abbosh和nephew，2005；naito等，2005；wilker等，2005；kim等，2006；segrelles等，2006)。akt介导的gsk3磷酸化导致β-联蛋白的稳定性和核定位，这继而致使c-myc和细胞周期蛋白d1(β-联蛋白/tcf途径的靶标)的表达增强。虽然pi3k信号转导被许多与致癌基因和肿瘤抑制都相关的信号转导网络利用，pi3k及其活性与癌症直接相关。在膀胱和结肠肿瘤和细胞系中，已观察到p110α和p110β同工型二者的过量表达，并且通常过量表达与增强的pi3k活性有关系(bénistant等，2000)。据报道在卵巢和宫颈肿瘤和肿瘤细胞系以及肺鳞状细胞癌中过量表达p110α。在宫颈和卵巢肿瘤细胞系中，p110α的过量表达与增强的pi3k活性有关(shayesteh等，1999；ma等，2000)。在结肠直肠癌中已观察到增强的pi3k活性(phillips等，1998)并且在乳腺癌中已观察到表达增强(gershtein等，1999)。近几年，已在许多癌症中确定编码p110α(pik3ca)基因的体细胞突变。至今收集的数据表明在在约32％的结肠直肠癌(samuels等，2004；ikenoue等，2005)、18-40％的乳腺癌(bachman等，2004；campbell等，2004；levine等，2005；saal等，2005；wu等，2005)、27％的成胶质细胞瘤(samuels等，2004；hartmann等，2005，gallia等，2006)、25％的胃癌(byun等，2003；samuels等，2004；li等，2005)、36％的肝细胞癌(lee等，2005)、4-12％的卵巢癌(levine等，2005；wang等，2005)、4％的肺癌(samuels等，2004；whyte和holbeck，2006)，以及可达40％的子宫内膜癌(oda等，2005)中，pik3ca是突变的。据报道在少突胶质细胞瘤、星细胞瘤、成神经管细胞瘤和甲状腺瘤中pik3ca发生突变(broderick等2004；garcia-rostan等，2005)。根据观察到的突变高频率，pik3ca是与癌症相关的最经常突变的两个基因之一，另一个是k-ras。大于80％pik3ca突变集中在蛋白质的两个区域内，即螺旋(e545k)结构域和催化(h1047r)结构域。生化分析和蛋白表达研究表明两种突变都导致组成性p110α催化活性增强并且实际上是致癌的(bader等，2006；kang等，2005；samuels等，2005；samuels和ericson，2006)。最近，已报道pik3ca基因敲除小鼠胚胎成纤维细胞不足以从各种生长因子受体(igf-1、胰岛素、pdgf、egf)向下游传导信号，并且抵抗由多种致癌rtk(igfr、野生型egfr和体细胞激活性突变体egfr、her2/neu)引起的转化(zhao等，2006)。体内pi3k的功能研究已表明在裸小鼠中由sirna介导的对p110β的负调节抑制akt磷酸化和hela细胞肿瘤的生长(czauderna等，2003)。在相似实验中也表明，在体内和体外由sirna-介导的对p110β的负调节抑制神经胶质肿瘤细胞的生长(pu等，2006)。显性负调控p85调节亚基对pi3k功能的抑制可以阻断细胞分裂和细胞转化(huang等，1996；rahimi等，1996)。在许多肿瘤细胞中也已确认，在编码pi3k的调节亚基p85α和p85β的基因中发生的一些体细胞突变导致脂质激酶活性增强(janssen等，1998；jimenez等，1998；philp等，2001；jucker等，2002；shekar等，2005)。在体外中和pi3k抗体也阻断细胞分裂并且可以诱导凋亡(roche等，1994：roche等，1998；bénistant等，2000)。利用pi3k抑制剂ly294002和渥曼青霉素进行的体内原理证明研究证明对pi3k信号转导的抑制减缓肿瘤的生长(powis等，1994；shultz等，1995；semba等，2002；ihle等，2004)。i类pi3k活性的过量表达，或它们脂质激酶活性的激发，与对靶向疗法(如伊马替尼和曲妥珠单抗)和细胞毒性化学疗法，还有放射治疗的抗性有关(west等，2002；gupta等，2003；osaki等，2004；nagata等，2004；gottschalk等，2005；kim等，2005)。已表明在前列腺癌细胞中，pi3k的激活导致多药耐性相关蛋白-1(mrp-1)的表达以及随后对化学治疗抗性的诱导(lee等，2004)。pten肿瘤抑制基因，编码pi(3)p磷酸酶，是人类癌症中最常见的灭活基因之一，这一发现进一步突出pi3k信号转导在肿瘤发生中的重要性(li等，1997，steck等，1997；ali等，1999；ishii等，1999)。pten去磷酸化pi(3，4，5)p3成pi(4，5)p2而拮抗pi3k-依赖性信号转导。在含有无功能活性pten的细胞中，pip3水平增高，信号转导活性水平高(haas-kogan等，1998；myers等，1998；taylor等，2000)，增殖潜力提高，以及对促凋亡刺激的敏感度降低(stambolic等，1998)。pten功能的复原抑制pi3k信号转导(taylor等，2000)，抑制细胞生长并且复原细胞对促凋亡刺激的敏感度(myers等，1998；zhao等，2004)。相似地，在缺乏功能性pten的肿瘤中，pten功能的恢复抑制体内肿瘤生长(stahl等，2003；su等，2003；tanaka和grossman，2003)并且使细胞对细胞毒剂敏感(tanaka和grossman，2003)。i类pi3k家族对于促使细胞存活和细胞增殖的多种信号转导途径的调节，明确地起到重要作用，并且它们的脂质激酶的活化显著地促使人类恶性肿瘤的形成。另外，抑制pi3k可能潜在地克服引起对化学治疗剂抗性的细胞机制。因此，在体内i类pi3k活性的有效抑制剂具有不仅抑制肿瘤生长而且使肿瘤细胞对促凋亡刺激敏感的潜能。在炎性疾病中，起源于化学引诱物受体的信号转导途径被认为是控制白细胞移动性的重要靶点。白细胞的转移由化学引诱物因子(它激活异三聚体gpcr并由此引发多种下游的细胞内活动)控制。沿着这些途径之一的、引起游离ca2+迁移、细胞骨架重组和定向移动的信号转导，依赖于由pi3k活性产生的衍生自脂质的第二信使(wymann等，2000；stein和waterfield，2000)。pi3kγ调节细胞中的camp基线水平和控制收缩性。最近研究表明camp基线水平的改变促使突变型小鼠中收缩性增加。因此，此研究表明pi3kγ抑制剂能潜在地治疗充血性心力衰竭、局部缺血、肺动脉高血压、肾衰竭、心脏肥大、动脉粥样硬化、血栓栓塞症和糖尿病。预期pi3k抑制剂能阻断来自gpcr的信号转导并且阻断各种免疫细胞的激活，产生具有治疗炎性疾病和免疫调节疾病潜能的宽抗炎性谱，包括哮喘、遗传过敏性皮炎、鼻炎、变应性疾病、慢性阻塞性肺疾病(copd)、败血症性休克、关节病、自身免疫病症如类风湿性关节炎和格雷夫斯病、糖尿病、癌症、心肌收缩紊乱、血栓栓塞和动脉粥样硬化。在此所述的pi3k抑制剂化合物和组合物，包括其盐、代谢产物、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物及其立体异构体形式，显示出抗增殖活性，并且因此用于预防或治疗与过度增殖相关的疾病。技术实现要素：本发明的一种实施方式包括式(i)化合物：或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：r1是-(ch2)n-(chr4)-(ch2)m-n(r5)(r5’)；r2是任选地由1、2或3个r6基团取代的杂芳基；r3是烷基或环烷基；r4是氢、羟基或烷氧基，r5和r5’可以相同或不同，并且独立地为氢、烷基、环烷基烷基(cycloaklylalklyl)或烷氧基烷基，或者r5和r5’可以与它们所连接的氮原子一起形成3-7元含氮杂环，该杂环任选地含有至少一个另外的选自氧、氮或硫的杂原子，并且可任选地由一或多个r6’基团取代，或者r4和r5可以与它们所连接的原子一起形成5-6元含氮杂环，该杂环任选地含有一或多个氮、氧或硫原子，并且可任选地由一或多个r6’基团取代；每次出现的r6可以相同或不同，并且独立地为卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环基烷基、烷基-or7、烷基-sr7、烷基-n(r7)(r7’)、烷基-cor7、-cn、-coor7、-con(r7)(r7’)、-or7、-sr7、-n(r7)(r7’)或-nr7cor7，这些基团各自可任选地由一或多个r8基团取代；每次出现的r6’可以相同或不同，并且独立地为烷基、环烷基烷基或烷基-or7；每次出现的r7和r7’可以相同或不同，并且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂环基烷基、或杂芳基烷基；每次出现的r8独立地为硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂环基烷基或杂芳基烷基；n是1至4的整数，m是0至4的整数，条件是当r4和r5与它们所连接的原子一起形成含氮的5-6元环时，n+m≤4。在优选实施方式中，本发明包括式(i)的化合物，其中r2是任选地由1、2或3个r6基团取代的含氮杂芳基。在另一优选实施方式中，本发明包括式(i)的化合物，其中r5和r5’独立地为烷基；在又一优选实施方式中，本发明包括式(i)的化合物，其中r5和r5’与它们所连接的氮原子一起形成含氮的5-6元杂环，该杂环含有至少一个另外的选自氧、氮或硫的杂原子，并且其可任选地由一个或多个r6’基团取代。在又一优选实施方式中，本发明包括式(i)的化合物，其中r4是羟基。在另一优选实施方式中，本发明包括式(i)的化合物，其中r4和r5与它们所连接的原子一起形成5-6元含氮杂环，该杂环任选地含有一个或多个氧、氮或硫原子，并且其可任选地由一个或多个r6基团取代。在又一优选实施方式中，本发明包括式(i)的化合物，其中r3是甲基。在又一优选实施方式中，本发明包括式(i)的化合物，其中r2是吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯(pyrole)、噁唑、噻唑、呋喃或噻吩，任选地由1、2或3个r6基团取代；更优选吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑或噻唑，任选地由1、2或3个r6基团取代。在一特殊的实施方式中，本发明包括式(ia)的化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中r2同上定义。在另一特殊的实施方式中，本发明包括式(ib)的化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中r2同上定义。在又一特殊的实施方式中，本发明包括式(ic)的化合物：或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中r2同上定义。在又一特殊的实施方式中，本发明包括式(id)的化合物：或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中r2和r4同上定义。在又一特殊的实施方式中，本发明包括式(ie)的化合物：或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中r2和r4同上定义。在一优选实施方式中，本发明包括式(i)-(v)的化合物，其中r2是吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑、噻唑、呋喃或噻吩，它们任选地由1、2或3个r6基团取代；更优选，其中r2是吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑或噻唑，它们任选地由1、2或3个r6基团取代。在又一优选实施方式中，本发明包括如下列式的化合物：n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；n-(8-{3-[(2r，6s)-2，6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；n-(8-{3-[(2r，6s)-2，6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺；2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]异烟酰胺；2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-4-丙基嘧啶-5-甲酰胺；n-{8-[2-(4-乙基吗啉-2-基)乙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；n-{8-[2-(二甲氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺；n-(8-{3-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；n-(8-{3-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；n-{8-[3-(二甲氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺1-氧化物；2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺；6-(环戊基氨基)-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；n-[8-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙氧基)-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；n-{7-甲氧基-8-[3-(3-甲基吗啉-4-基)丙氧基]-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；n-(8-{3-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；n-(8-{2-[4-(环丁基甲基)吗啉-2-基]乙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；n-(7-甲氧基-8-{2-[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]乙氧基}-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；n-{8-[(4-乙基吗啉-2-基)甲氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；n-(7-甲氧基-8-{[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲氧基}-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；n-{7-甲氧基-8-[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-4-甲酰胺；2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-4-甲酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺；rel-n-(8-{3-[(2r，6s)-2，6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺；rel-n-(8-{3-[(2r，6s)-2，6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-6-甲基烟酰胺；rel-6-乙酰胺基-n-(8-{3-[(2r，6s)-2，6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1-甲基-1h-咪唑-5-甲酰胺；6-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲基烟酰胺；2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺；6-氨基-5-溴-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1，3-噁唑-5-甲酰胺；n-[7-甲氧基-8-(吗啉-2-基甲氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；2-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-n-{8-[3-(二甲氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺；2-氨基-n-{8-[3-(二甲氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺；rel-2-氨基-n-(8-{3-[(2r，6s)-2，6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺；rel-6-氨基-n-(8-{3-[(2r，6s)-2，6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；2-[(2-羟乙基)氨基]-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-[(3-甲氧基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；2-氨基-n-{8-[3-(二甲氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；2-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；6-氨基-n-{8-[3-(二甲氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-甲酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6-哌嗪-1-基烟酰胺盐酸盐；6-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺盐酸盐水合物；6-[(3r)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺盐酸盐；6-[(4-氟苄基)氨基]-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；6-[(2-呋喃基甲基)氨基]-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6-(1h-吡咯-1-基)烟酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6-吗啉-4-基烟酰胺；n-{7-甲氧基-8-[3-(甲氨基)丙氧基]-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；6-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；6-[(环丙基羰基)氨基]-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6-(2，2，2-三氟乙氧基)烟酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6-(三氟甲基)烟酰胺；6-(异丁酰基氨基)-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；n-{7-甲氧基-8-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-{[(甲氨基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6-{[(甲氨基)羰基]氨基}烟酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲氨基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；n-[7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；n-{8-[2-(二甲氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；n-{8-[2-(二甲氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}-6-甲基烟酰胺；6-{[(异丙氨基)羰基]氨基}-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6-吡咯烷-1-基烟酰胺；6-(二甲氨基)-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；n-[7-甲氧基-8-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；n-[7-甲氧基-8-(2-哌啶-1-基乙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；6-{[(乙氨基)羰基]氨基}-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；6-氟-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1，3-噁唑-4-甲酰胺；2-(乙氨基)-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]吡嗪-2-甲酰胺；n-[8-(2-氨基乙氧基)-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；6-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]异烟酰胺；n-{8-[3-(二乙氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；n-{8-[2-(二异丙氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；n-{8-[2-(二乙氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；n-{8-[3-(二甲氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；n-{8-[2-(二甲氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺；n-[8-(3-氨基丙氧基)-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺三氟乙酸盐；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]噻吩-2-甲酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；2-甲氧基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-3-糠酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]噻吩-3-甲酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；6-甲氧基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；5-甲氧基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6-甲基烟酰胺；6-(乙酰基氨基)-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。在优选实施方式中，本发明包括如下列式的化合物：n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6-甲基烟酰胺；5-甲氧基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；n-{8-[2-(二甲氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；n-{8-[3-(二甲氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；6-{[(异丙氨基)羰基]氨基}-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；n-{8-[2-(二甲氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；n-[7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；rel-6-氨基-n-(8-{3-[(2r，6s)-2，6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；rel-2-氨基-n-(8-{3-[(2r，6s)-2，6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺；2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；n-{8-[2-(二甲氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺；n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。若化学命名和图示的化学结构有差异，则图示的化学结构优选于给出的化学命名。不局限于理论或机理，与现有的那些化合物相比，本发明的化合物显示出出乎意料的磷脂酰肌醇-3-激酶抑制活性以及化学和结构稳定性。这出乎意料的活性相信是以所述化合物的结构为基础的，特别是这些化合物的碱性，由于r1是任选地由r5和r5’取代的氨基。另外，考虑到体内的活性，适当选择r3和r2针对适当的同工型提供必要活性。具体实施方式定义术语“烷基”指直连或支链的仅由碳和氢原子组成的烃链基团，其仅包含碳和氢原子，不包含不饱和度，含有1至8个碳原子，并且其通过单键与分子的其余部分相连，举例说明，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1，1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“烯基”是指含有碳碳双键的脂肪烃基团，其可以是含有约2至约10个碳原子的直链或支链，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-i-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。术语“炔基”是指含有至少一个碳碳三键的直连或支链烃基，并且含有碳原子数的范围是约2至12个(目前优选含有约2至10个碳原子的基团)，例如，乙炔基。术语“烷氧基”是指本文中定义的烷基通过氧与分子的其余部分相连。烷氧基的代表实例是甲氧基和乙氧基。术语“烷氧基烷基”是指本文中定义的烷氧基通过氧与烷基相连，此烷基在其任意碳原子位上与主结构相连，从而产生分子其余部分的稳定结构。烷氧基烷基的代表实例是-ch2och3、--ch2oc2h5。术语“环烷基”是指含有约3至12个碳原子的非芳香性单或多环系，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，多环环烷基的例子包括全氢萘基(perhydronapththyl)、金刚烷基和降冰片基桥环基团或螺二环基团如(4，4)壬-2-基。术语“环烷基烷基”是指包含3-8个碳原子的含环基团直接与烷基相连，并且此烷基也在其任何碳原子位上与主结构相连，而且产生稳定结构，如环丙基甲基，环丁基乙基，环戊基乙基。术语“芳基”是指芳香基团，它含有6-14个碳原子，例如，苯基、萘基、四氢萘基(tetrahydronapthyl)、茚满基、联苯基。术语“芳基烷基”是指如本文中定义的芳基直接与本文中定义的烷基相连，此烷基再与主结构在烷基的任何碳原子位上连接，产生分子其余部分的稳定结构，例如，--ch2c6h5、--c2h5c6h5。术语“杂环”是指稳定的由碳原子和选自氮、磷、氧和硫的1-5个杂原子组成的3-15元环基团。为了本发明的目的，所述杂环基可以是单环、双环或三环体系，其可包括稠环、桥环或螺环体系，并且杂环基中所述氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选地氧化为各种氧化态。另外，所述氮原子可以任选地被季铵化；并且所述环基可以部分饱和或完全饱和(即，杂芳基或杂芳基芳基)。这样的杂环基团实例包括，但不局限于：氮杂环丁基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基(benzofurnyl)、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、吲嗪基、萘啶基、全氢吖庚因基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、phthalazil、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基(tetrahydroisouinolyl)、哌啶基、哌嗪基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、2-氧吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基(oxasolidinyl)、三唑基、茚满基、异噁唑基、异噁唑烷基(isoxasolidinyl)、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氧磷杂环戊烷基、噁二唑基、色满基、异色满基。术语“杂芳基”是指如本文中所定义的芳香杂环基团。所述杂芳基环基团可以在任何杂原子或碳原子上与主结构相连，产生稳定结构。所述杂环基团可以在任何杂原子或碳原子上与主结构相连，产生稳定结构。术语“杂芳基烷基”是指如本文中定义的杂芳基环基团直接与烷基基团成键。所述杂芳基烷基可以在烷基的任何碳原子位与主结构相连，并且导致产生稳定结构。术语“杂环基”是指如本文定义的杂环环基团。所述杂环环基团可以在任何杂原子或碳原子上与主结构相连，产生稳定结构。术语“杂环基烷基”是指如本文中定义的杂环环基团直接与烷基成键。所述杂环基烷基可以在烷基的任何碳原子位与主结构相连，产生稳定结构。术语“羰基”是指氧原子以双键与分子中的碳原子相连。术语“卤素”是指基团氟、氯、溴和碘。当在本文中使用词语：化合物、盐、多晶型体、水合物、溶剂化物等的复数形式时，也意指单一的化合物、盐、多晶型体、异构体、水合物、溶剂化物等等。本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心，取决于想要的各种取代基的位置和性质。不对称碳原子可以以(r)或(s)构型存在，仅有一个不对称中心时，产生外消旋混合物，而含有多个不对称中心时，得到非对映异构体混合物。在某些实例中，由于围绕特定键的旋转受到阻碍而存在不对称性，例如，特定化合物中连接两个取代芳香环的中心键。环上取代基也可以以顺式或反式的形式存在。意于将所有这样的构型(包括对映异构体和非对映异构体)都包括在本发明范围内。优选化合物是产生更理想的生物活性的化合物。本发明化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋体或非对映异构体的混合物也包括在本发明范围内。按照已知的标准技术可以纯化和分离这样的物质。本发明也涉及在本文中公开的化合物的有效形式，如实施例中所有化合物的药学可接受盐、共沉淀物、代谢物、水合物、溶剂化物和前体药物。术语“药学可接受盐”是指本发明化合物的相对地无毒性的、无机或有机酸加成盐。例如，见s.m.berge，等“pharmaceuticalsalts，”j.pharm.sci.1977，66，1-19。药学可接受盐包括由作为碱的主要化合物与无机或有机酸反应形成的盐，例如，盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、丁二酸和柠檬酸的盐。药学可接受盐还包括由主要化合物作为酸与适当碱反应而形成的盐，例如，钠、钾、钙、镁、铵和chorine的盐。此外，本领域技术人员认识到按照许多已知方法中任何一个，请求保护的化合物的酸加成盐可以由所述化合物与适当的无机或有机酸反应制备。或者，按照各种已知方法，本发明酸性化合物的碱金属或碱土金属盐可以由所述的本发明的化合物与适当碱反应制备。本发明化合物的代表性盐包括传统的无毒性盐和季铵盐(例如，按照熟知的方法由无机或有机酸或碱形成)。例如，这样的酸加成盐包括：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括碱金属盐如钾盐和钠盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，以及与有机碱形成的铵盐如二环己基胺和n-甲基-d-葡萄糖胺。另外，含碱性氮基团可以用药剂季铵化，所述药剂如：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基或丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基、二丁基硫酸酯或二戊基硫酸酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如溴化苄和苯乙基溴代物和其它化合物。用于本发明目的的溶剂化物是本发明化合物和溶剂的固态复合物。溶剂化物的实例包括，但不局限于本发明化合物和乙醇或甲醇的复合物。水合物是溶剂化物的特殊形式，其中所述溶剂是水。本发明化合物的药物组合物本发明也涉及包含一种或多种本发明化合物的药物组合物。通过将其给药于需要的患者，这些药物组合物可以用于实现所需药学效果。患者，对本发明目的而言，是需要治疗特定病况或病症的哺乳动物，包括人类。因此，本发明包括由药学可接受的载体和药学有效量的本发明化合物或其盐组成的药物组合物。药学可接受的载体优选相对地无毒性载体，并且在其浓度与有效成分的有效活性一致时对患者无害，这样可归因于所述载体的任何副作用不削弱有效成分的效用。化合物的药学有效量优选对治疗的特定病况产生效果或发挥影响的用量。本发明的化合物可与熟知的药学可接受的载体一起给药，并采用任何有效的传统单元剂型，包括立即、缓慢和定时释放制剂，其给药方法包括口服、肠胃外给药、局部用药、鼻内投药、眼部给药、optically、舌下给药、直肠给药、阴道给药等。对于口服给药，可以将所述化合物配制成固体或液体制剂，如胶囊剂、丸剂、片剂、含片、锭剂、熔化物(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可以按照已知的生产药物组合物的方法配制。所述的固体单元剂型可以是普通的硬或软壳明胶胶囊型，含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。在另一实施方式中，可以将本发明化合物和传统片剂基质如乳糖、蔗糖和玉米淀粉进行压片，组合以下成分：粘合剂，如阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂(用以在给药后帮助分解和溶解片剂)，如马铃薯淀粉、褐藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；润滑剂(用以改善片剂成粒的流动性并且防止片剂物质粘附在片剂模具和模孔的表面)，如滑石、硬脂酸、或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌；染料；着色剂；以及调味剂(用以提高药片的感官质量并使得它们更易为患者接受)，如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。用于口服液体剂型的适当赋形剂包括：磷酸二钙和稀释剂如水和醇，例如，乙醇、苄醇和聚乙二醇，添加或不添加药学可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。各种其它材料可以用作包衣或者用以改变制剂单元的物理形态。例如，片剂、丸剂或胶囊可以覆有虫胶、糖或二者。可分散的粉末和颗粒适合于配制成水混悬液。它们包含有效成分、分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂。适当的分散剂或湿润剂和助悬剂在上文中已举例列出。其它的赋形剂，例如上述的甜味剂、调味剂和着色剂也可以包含在其中。本发明的药物组合物也可以采用水包油型乳剂。所述油相可以是一种植物油如液体石蜡，或者植物油的混合物。适当的乳化剂可以是(1)自然界存在的树胶如阿拉伯树胶和西黄蓍胶，(2)自然界存在的磷脂如黄豆和卵磷脂，(3)源于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，如山梨糖醇酐单油酸酯，(4)上述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。通过将有效成分悬浮于植物油(如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或者矿物油如液体石蜡中，可以配制油性混悬液。油性混悬液可以包含增稠剂如，蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。所述混悬液还可以包含一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖可以配制糖浆剂和酏剂。这样的剂型还可以包含湿润剂(demulcent)、防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、调味剂和着色剂。本发明的化合物也可以用可注射剂的方式肠胃外给药(即皮下给药、静脉给药、眼内给药、滑膜内给药、肌内给药或腹膜内给药)，此注射剂由本发明的化合物优选地在含有药物载体的生理学上可接受的稀释剂中配制，所述药物载体可以是无菌的液体或液体混合物如水、盐水、右旋糖水溶液和有关糖溶液、醇(如乙醇、异丙醇或十六烷醇)、二醇(如丙二醇或聚乙二醇)、甘油缩酮(如2，2-二甲基-1，1-二氧戊环-4-甲醇)、醚(聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、或脂肪酸甘油酯、或乙酸化脂肪酸甘油酯；添加或不添加药学可接受表面活性剂(如肥皂或去污剂)、助悬剂(果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)、或乳化剂和其它药物佐剂。可用于本发明肠胃外给药剂型的油实例来自于石油、动物、植物或合成来源，例如，花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、软石蜡和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和豆蔻酸。适合的脂肪酸酯是，如油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。适合的肥皂包括脂肪酸的碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐。适合的去污剂包括阳离子去污剂(如二甲基二烷基铵卤化物、烷基吡啶鎓卤化物和烷基胺乙酸盐)、阴离子去污剂(如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐，烷基硫酸盐、烯烃硫酸盐、醚硫酸盐和单酸甘油酯硫酸盐、以及磺基丁二酸盐)、非离子去污剂(如，氧化脂肪胺、脂肪酸烷醇酰胺(fattyacidalkanolamide)、和聚(氧化乙烯-氧化丙烯)或者氧化乙烯或氧化丙烯共聚物)、两性去污剂(如，烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐)，以及混合物。本发明的肠胃外用组合物在溶液中一般含有约0.5％至约25％重量的有效成分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲液。为了最小化或消除在注射点的刺激，此组合物可以包含亲水-亲脂平衡值(hlb)优选为约12至约17的非离子表面活性剂。这样的剂型中所述表面活性剂的用量(按重量计算)优选在约5％至约15％范围内。所述表面活性剂可以是具有上述hlb的单一组分，或者是具有所需hlb的两个或多个组分的混合物。用于肠胃外用剂型的表面活性剂实例是聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类，如山梨糖醇酐单油酸酯以及氧化乙烯与憎水性基质(由氧化丙烯和丙二醇缩合形成)的高分子量加合物。所述药物组合物也可以是无菌的可注射水混悬液形式。这样的混悬液可以按照已知的方法用适当的分散剂或湿润剂和助悬剂配制。所述助悬剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶。分散剂或湿润剂可以是自然界存在的磷脂，如卵磷脂、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(如十七乙氧基鲸蜡醇)、氧化乙烯与偏酯(衍生自脂肪酸和己糖醇)的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或氧化乙烯与偏酯(衍生自脂肪酸和己糖醇酐)的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。所述无菌的可注射制剂还可以是在无毒性肠胃外用可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液剂或混悬液。可以使用的稀释剂和溶剂是：如，水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，传统地用无菌的非挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何无刺激性的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可以用于配制可注射剂。本发明的组合物还能以适用于直肠投药的栓剂型给药。通过将药物与适当的非刺激性赋形剂混合来配制这些组合物，所述赋形剂在常温下是固体而在直肠的温度下是液体，并且因此在直肠中融化释放出药物。这样的物质如可可油和聚乙二醇。用于本发明方法中的另一种剂型是利用经皮递送装置(“贴片”)。这种经皮贴片可以用于以受控量连续或间断地输注本发明的化合物。用于递送药剂的经皮贴片的结构和用法是本领域公知的(见，如，1991年6月11日授权的美国专利5,023,252号，通过引用的方式并入本文)。可以将所述贴片构建成用于连续性地、脉冲性地或按照需要递送药剂。用于肠胃外给药的控释剂型包括已知的脂质体剂、聚合物微球体剂和聚合物凝胶剂。可能需要或必要通过机械递送装置将药物组合物施药于患者。用于递送药剂的机械递送装置的结构和用法是本领域公知的。直接技术，如直接施药于大脑，通常需要将药物递送导管安插入患者的脑室系统以避开血脑屏障。在1991年4月30日授权的美国专利5,011,472号描述一种这样的可植入递送系统，用于将药剂传送至特定的身体解剖区域。根据必要或需要，本发明的药物组合物还可以包含其它传统的药学可接受的配合助剂，一般地称为载体或稀释剂。可以利用传统的方法将这样的组合物配制成适当的剂型。这样的助剂和方法包括在以下文献中所述的助剂和方法，通过引用的方式将它们每一个并入本文中：powell，m.f.等，″compendiumofexcipientsforparenteralformulations″pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1998，52(5)，238-311；strickley，r.g″parenteralformulationsofsmallmoleculetherapeuticsmarketedintheunitedstates(1999)-part-1″pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1999，53(6)，324-349；和nema，s.等，″excipientsandtheiruseininjectableproducts″pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1997，51(4)，166-171。根据意图的给药途径，需要时，可用于配制组合物的常用药物组分包括：酸化剂(实例包括但不局限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；碱化剂(实例包括但不局限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺、三乙醇胺(trolamine))；吸附剂(实例包括但不局限于粉末状纤维素和活性炭)；气溶胶喷射剂(实例包括但不局限于二氧化碳、ccl2f2、f2clc-cclf2和cclf3)空气置换剂(airdisplacementagents，实例包括但不局限于氮气和氩气)；抗真菌防腐剂(实例包括但不局限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；抗菌性防腐剂(实例包括但不局限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；抗氧化剂(实例包括但不局限于抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸盐钠、亚硫酸氢钠、甲醛化次硫酸钠、焦亚硫酸氢钠)；粘合物质(实例包括但不局限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅氧烷、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；缓冲剂(实例包括但不局限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及二水合柠檬酸钠)载体(实例包括但不局限于阿拉伯树胶浆、芳香浆、芳香酏、樱桃浆、可可浆、橙浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化钠注射液和抑菌注射用水)螯合剂(实例包括但不局限于乙二胺四乙酸二钠盐和乙二胺四乙酸)着色剂(实例包括但不局限于fd&c红no.3、fd&c红no.20、fd&c黄no.6、fd&c蓝no.2、d&c绿no.5、d&c橙no.5、d&c红no.8、酱色和氧化铁红)；澄清剂(实例包括但不局限于皂土)；乳化剂(实例包括但不局限于阿拉伯树胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；包胶剂(实例包括但不局限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)调味剂(实例包括但不局限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷脑、橙油、薄荷油和香草醛)；保湿剂(实例包括但不局限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；研磨剂(实例包括但不局限于矿物油和甘油)；油(实例包括但不局限于花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；软膏基质(实例包括但不局限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、软石蜡、亲水软石蜡、白色软膏、黄色软膏、和玫瑰水软膏)；渗透促进剂(经皮递送)(实例包括但不局限于单羟基或多羟基醇、单价-或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)增塑剂(实例包括但不局限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶剂(实例包括但不局限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、净化水、注射用水、灭菌注射用水和灭菌冲洗用水)；硬化剂(实例包括但不局限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；栓剂基质(实例包括但不局限于可可油和聚乙二醇(混合物))；表面活性剂(实例包括但不局限于苯扎氯铵、壬苯聚醇10、oxtoxynol9、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠和山梨聚糖单棕榈酸酯)；助悬剂(实例包括但不局限于琼脂、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、西黄蓍胶和硅酸镁铝)；甜味剂(实例包括但不局限于天冬甜二肽、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；片剂抗粘附剂(实例包括但不局限于硬脂酸镁和滑石)；片剂粘合剂(实例包括但不局限于阿拉伯树胶、褐藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液状葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预糊化淀粉)；片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不局限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；片剂包衣剂(实例包括但不局限于液状葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；片剂直接压片赋形剂(实例包括但不局限于磷酸氢钙)；片剂崩解剂(实例包括但不局限于褐藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、聚克立林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠和淀粉)；片剂助流剂(实例包括但不局限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；片剂润滑剂(实例包括但不局限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；片剂/胶囊遮光剂(实例包括但不局限于二氧化钛)；片剂光泽剂(实例包括但不局限于巴西棕榈蜡(carnubawax)和白蜡)；增稠剂(实例包括但不局限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；张度剂(实例包括但不局限于右旋糖和氯化钠)；增粘剂(实例包括但不局限于褐藻酸、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠和西黄蓍胶)；及湿润剂(实例包括但不局限于十七乙氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬质酸酯)。可以如下说明本发明的药物组合物：无菌iv溶液：可以用无菌的可注射水配制含有本发明所需化合物的5mg/ml溶液，并且必要时调节ph值。用无菌的5％右旋糖将此溶液稀释至1-2mg/ml用于给药，并且在约60分钟内，作为iv输液给药。用于iv给药的冻干粉末：可以使用如下组分配制无菌制剂：(i)100-1000mg本发明所需化合物的冻干粉末，(ii)32-327mg/ml柠檬酸钠，及(iii)300-3000mg葡聚糖40。用无菌的可注射盐水或右旋糖5％，将此制剂重新配制成浓度为10至20mg/ml的溶液，用盐水或右旋糖5％将它进一步稀释至0.2-0.4mg/ml，并且在15-60分钟内，作为iv推注给药，或者作为iv输液给药。肌内混悬液：可以配制以下用于肌内注射的溶液或混悬液：50mg/ml需要的水不溶性的本发明化合物5mg/ml羧甲基纤维素钠4mg/ml吐温tween809mg/ml氯化钠9mg/ml苄醇硬胶囊剂：通过用100mg有效成分粉末、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁，各自填充标准两件套硬甘丙氨菌素(galantine)胶囊，制备大量的单位胶囊。软明胶胶囊：在可消化油如豆油、棉籽油或橄榄油中，配制包含有效成分的混合物，通过正电压排出泵将其注射入熔化的明胶以形成含有100mg有效成分的软明胶胶囊。洗涤并干燥所得胶囊。可以将有效成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物来配制水混溶性药物混合物。片剂：按照传统方法配制大量的片剂，这样得到的剂量单位是：100mg有效成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg.淀粉和98.8mg乳糖。可以应用适当的水性和非水性包衣以增强可口性，改善外观和稳定性或延迟吸收。快速释放片剂/胶囊：这些是按照传统和新方法配制的固体口服剂型。无水送服情况下口服这些单元以快速溶解和递送药。将有效成分调制入含有配料如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体。通过冷冻干燥和固相萃取技术，这些液体固化成固体片剂或囊片。可以将这些药物化合物与粘弹性和热弹性糖以及聚合物或发泡组分一起压缩而产生多孔基质，以便无需水送服而快速释放。治疗过度增殖疾病的方法本发明涉及利用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物过度增殖疾病的方法。可以利用所述化合物来抑制、阻断、减少、降低等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或引起凋亡。此方法包括将治疗所述疾病有效量的本发明化合物、或其药学可接受盐、异构体、多晶型体、代谢产物、水合物、溶剂化物或酯等，给药于需要治疗的哺乳动物，包括人类。过度增殖疾病包括，但不局限于，如牛皮癣、瘢痕疙瘩及其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生(bph)、实体瘤(如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头和颈癌、甲状腺癌、副甲状腺癌以及它们的远端转移)。过度增殖疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的实例包括但不局限于侵润性导管癌、侵润性小叶癌、导管原位癌和小叶原位癌。呼吸道癌的实例包括但不局限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。脑癌实例包括但不局限于脑干和hypophtalmic神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜细胞瘤、以及神经外皮层瘤和松果体瘤。雄性生殖器官肿瘤包括但不局限于前列腺和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不局限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。消化道肿瘤包括但不局限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。泌尿道肿瘤包括，但不局限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。眼癌包括但不局限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。肝癌的实例包括但不局限于肝细胞癌(具有或不具有羽层状变体(fibrolamellarvariant)的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管癌。皮肤癌包括但不局限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、美克儿细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。头和颈癌包括但不局限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇和口腔癌和鳞状上皮细胞癌。淋巴瘤包括但不局限于aids-相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤t-细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。肉瘤包括但不局限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。白血病包括但不局限于急性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病和多毛细胞白血病。这些疾病在人类中已经得到良好表征，而且在其它哺乳动物中也存在有相似的病因，可以通过给药本发明的药物组合物治疗这些疾病。整个本文中陈述的术语“治疗”是传统用法，如处理或看护对象以克服、缓解、减轻、解除、改善所述疾病或病症(如癌症)的状况等。治疗激酶失调的方法本发明还提供用于治疗与异常的包括磷脂酰肌醇-3-激酶的激酶活性(如酪氨酸激酶活性)相关的疾病的方法。有效量的本发明的化合物可以用于治疗疾病，包括血管发生疾病，如癌症；炎性疾病(包括但不局限于慢性阻塞性肺病(copd))，自身免疫疾病，心血管疾病(包括但不局限于血栓症，肺动脉高血压，心脏肥厚，动脉粥样硬化或心力衰竭)，神经变性疾病，代谢失调，伤害感受疾病，眼病，肺病，或肾病。然而，无论其作用机理和/或激酶与疾病的关系如何，本发明的化合物可以用于治疗这样的癌症和其它疾病。短语“异常激酶活性”或“异常酪氨酸激酶活性”包括任何编码所述激酶的基因的异常表达或活性，或者该基因所编码的多肽的异常表达和活性。这种异常活性的实例包括但不局限于基因或多肽的过量表达、基因增殖、产生组成性激活或异常活跃激酶活性的突变、基因突变、缺失、置换、添加等。本发明还提供抑制激酶活性，特别是抑制磷脂酰肌醇-3-激酶活性的方法，此方法包括给药有效量的本发明的化合物，包括它们的盐、多晶型体、代谢物、水合物、溶剂化物、药物前体(如：酯)以及它们的非对映立体异构体。在细胞(如，体外)内，或哺乳动物体细胞内，特别是需要治疗的人类患者体内，激酶活性可以受到抑制。治疗血管发生疾病的方法本发明还提供治疗与过度和/或异常血管发生相关的病症和疾病的方法。血管发生的不适当和异位表达对机体是有害的。许多病理状况是与血管的额外生长有关的。这些病况包括，如，糖尿病视网膜病、缺血性视网膜-静脉闭塞和早产儿视网膜病变(aiello等newengl.j.med.1994，331，1480；peer等lab.invest.1995，72，638)，年龄相关的黄斑变性(amd；参见，lopez等invest.opththalmol.vis.sci.1996，37，855)、新生血管性青光眼、牛皮癣、晶体后纤维组织增生、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(ra)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植再狭窄等。另外，与癌和赘生组织相关的血液供应增加，促进生长，导致肿瘤的快速增大和转移。另外，肿瘤中新生血管和淋巴管的生长为“变节细胞”(renegadecell)提供了逃生路线，促进转移和随后的癌症蔓延。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防上述的任何血管发生疾病，如，通过抑制和/或减少血管形成；通过抑制、阻断、减少、降低等内皮细胞增殖或其它涉及血管发生类型，还有引起所述细胞类型的细胞死亡或凋亡。剂量和给药方法根据已知的用于评价化合物治疗过度增殖疾病和血管发生疾病效用的标准实验室技术，通过标准的毒性测试、用于测定哺乳动物中验明的上述病症治疗的标准药理学测试，以及通过将这些结果与用已知药物治疗这些病症时产生的结果对比，可以很容易地测定本发明化合物用于治疗每一预期适应症的有效剂量。根据要考虑的因素，如应用的特定化合物和剂量单位、给药方式、治疗期、被治疗患者的年龄和性别，和被治疗病症的性质及程度，治疗这些病症中任一种的有效成分的给药量可以有很大差异。需给药的有效成分总量一般范围是约0.001mg/kg至约200mg/kg体重每天，并且优选约0.01mg/kg至约20mg/kg体重每天。临床应用的给药时间安排范围是每天给药1-3次至每四个星期给药一次。另外，不给患者施药一定时间的“休药期”可能有利于药理效果和耐受性的总体平衡。单位剂量可以包含约0.5mg至约1500mg有效成分，并且每天可以给药一次或多次或者每天少于一次。注射给药(包括静脉注射、肌内注射、皮下注射和肠胃外注射，以及输液技术)的平均日剂量优选为总体重的0.01-200mg/kg。直肠给药方案的日平均剂量优选为总体重的0.01-200mg/kg。阴道给药方案的日平均剂量优选为总体重的0.01-200mg/kg。局部给药方案日平均剂量优选为0.1-200mg，每天给药1-4次。经皮给药剂型浓度优选为保持日剂量0.01-200mg/kg所须要的浓度。吸入型给药方案的平均日剂量优选为总体重的0.01-100mg/kg。当然，依据由主治诊断医生确定的病况的性质和严重性、使用的特定化合物的活性、患者的年龄和整体状况、给药时间、给药途径、药物排泄速度、药物组合等，而改变针对每个患者的具体初始和后续给药方案。利用传统的治疗测试，技术人员可以确定需要的治疗方法和本发明化合物或其药学可接受盐或其酯或其组合物的给药剂数。组合治疗本发明的化合物可以作为药剂单独给药，或者，在组合物不产生不可接受副作用的情况下，可以与一种或多种其它药剂组合给药。例如，本发明的化合物可以与已知药剂还有它们的混合物和组合物组合给药，例如抗过度增殖剂、抗炎性剂、止痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律不齐剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂异常剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂等。所述的另外的药剂可以是阿地白介素、阿仑膦酸、alfaferone、阿利维a酸、别嘌吟醇、aloprim、aloxi、六甲蜜胺、氨基苯乙哌啶酮、阿米斯丁、氨柔比星、安吖啶、阿纳曲唑、anzmet、aranesp、arglabin、三氧化二砷、阿诺新、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、bcg或ticebcg、苯丁抑制素、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博莱霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、campath、卡培他滨、卡波铂、卡索地司、cefesone、基因重组il-2、柔红霉素盐酸盐(cerubidine)、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯甲双磷酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素d、柔红霉素脂质体、地塞米松(decadron)、地塞米松磷酸盐、戊酸雌二醇(delestrogen)、地尼白介素-毒素连接物、甲基氢化泼尼松(depo-medrol)、地洛瑞林、右丙亚胺、二乙基己烯雌酚、大扶康、多西他赛(docetaxel)、去氧氟尿苷、阿霉素、屈大麻酚、dw-166hc、醋酸亮丙瑞林(eligard)、elitek、ellence、emend、表柔比星、依泊艾汀α、红细胞生成素针剂、依他铂、盐酸左旋米唑、微粉化雌二醇制剂(estrace)、雌二醇、雌氮芥磷酸钠、乙炔基雌二醇、阿密磷定(ethyol)、依替膦酸、依托泊苷注射剂(etopophos)、依托泊苷、法倔唑、farston、非拉司汀、非那司提、非格司亭(fligrastim)、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿苷单磷酸酯、5-氟尿嘧啶(5-fu)、氟甲睾酮、氟硝丁酰胺、福美坦、fosteabine、福替目丁、氟维司群、gammagard、吉西他滨、吉姆单抗、格列卫、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、谷尼色创hcl、组氨瑞林、和美新(hycamtin)、氢化可的松、eyrthro-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替伊莫单抗、去甲氧基柔红霉素、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素-α2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、白细胞介素-2、内含子a、伊丽莎、伊立替康、凯特瑞、蘑菇多糖硫酸酯、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮脯利特、亮脯利特乙酸盐、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、环己亚硝脲、氯尼达明、屈大麻酚(marinol)、氮芥(mechlorethamine)、甲钴胺、甲孕酮乙酸酯、甲地孕酮乙酸酯、苯丙酸氮芥、酯化雌激素片剂(menest)、6-巯基嘌呤、巯乙磺酸钠、氨甲蝶呤、美特维克、米替福新、二甲胺四环素、丝裂霉素c、米托担、米托蒽醌、modrenal、myocet、奈达铂、neulasta、纽曼格(neumega)、优保津、安得乐、诺瓦得士、nsc-631570、oct-43、奥曲肽、奥坦西隆hcl、orapred、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶血性链球菌制剂(picibanil)、毛果芸香碱hcl、吡柔比星(pirarubicin)、普卡霉素、卟菲尔钠、松龙苯芥、脱氢皮质醇、泼尼松、马雌激素、甲苄肼、procrit、雷替曲塞、利比、铼-186依替膦酸、利妥昔单抗、罗荛愫、胞壁酰基二肽、盐酸毛果芸香碱片剂、善宁、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲强龙注射剂、膦门冬酸、干细胞疗法、链脲菌素、氯化锶-89、左旋甲状腺素钠、三苯氧胺、坦洛新、他索纳明、睾内酯(tastolactone)、紫杉特尔、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊甙、丙酸睾酮、甲睾酮胶囊剂、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、群司珠单抗、苏消安、维a酸、trexall、三甲基三聚氰胺、曲美沙特、曲普瑞林乙酸盐、曲普瑞林双羟萘酸盐、uft、尿苷、戊柔比星、维斯纳利酮、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷左生粉针剂、净司他丁斯酯、枢复宁、abi-007、阿考比芬、干扰素γ1b、affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、阿索立尼、阿他美坦、阿曲生坦、bay43-9006(索拉非尼)、阿瓦斯丁、cci-779、cdc-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西台宾、dn-101、多柔比星-mtc、dslim、度他雄胺、艾特咔林、艾佛鸟氨酸、依沙替康、芬维a胺、组胺二盐酸盐、组氨瑞林水凝胶植入物、钬-166dotmp、伊班膦酸、干扰素γ、内含子-peg、伊沙匹隆、镇眼帽贝血蓝蛋白、l-651582、兰乐肽、拉索昔芬、libra、氯那法尼、米泼昔芬、米诺膦酸、ms-209、脂质体mtp-pe、mx-6、纳发阮林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲塞、奥利美生、长春新碱微囊剂、osidem、紫杉醇多谷氨酸酯、帕米膦酸二钠、pn-401、qs-21、四氟硫安定、r-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、t-138067、塔西法、二十二碳六烯酸和紫杉醇轭合物、胸腺素α1、噻唑呋林、替匹法尼、替拉扎明、tlk-286、托瑞米芬、transmid-107r、伐司朴达、伐普肽、伐他拉尼、维替泊芬、长春氟宁、z-100、唑来膦酸，或它们的组合。所述的另外药剂还可以是：吉西他滨、紫杉醇、顺铂、卡波铂、丁酸钠、5-fu、多柔比星、三苯氧胺、依托泊苷、曲妥珠单抗、吉非替尼、内含子a、雷帕霉素、17-aag、u0126、胰岛素、胰岛素衍生物、ppar配体、磺酰脲类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、缩二胍、ptp-1b抑制剂、dpp-iv抑制剂、11-β-hsd抑制剂、glp-1、glp-1衍生物、gip、gip衍生物、pacap、pacap衍生物、胰泌素或胰泌素衍生物。可以加入所述组合物的任选的抗过度增殖剂包括但不局限于列于第11版merckindex，(1996)(将其通过引用的方式并入本文)中的癌症化学治疗计划上的化合物，如门冬酰胺酶、博莱霉素、卡波铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、l-天冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素d、道诺霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲基三聚氰胺、羟基脲、异环磷酰胺、依立替康、甲酰四氢叶酸、环己亚硝脲、氮芥、6-巯基嘌呤、巯乙磺酸钠、氨甲蝶呤、丝裂霉素c、米托蒽醌、脱氢皮质醇、泼尼松、甲苄肼、雷洛昔芬、链脲菌素、三苯氧胺、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱和长春地辛。其它适合于和本发明组合物组合使用的抗过度增殖剂包括但不局限于在goodman和gilman的thepharmacologicalbasisoftherapeutics(第9版)编者molinoff等，由mcgraw-hill出版社出版，1225-1287页，(1996)，)(也将其通过引用的方式并入本文)中所述的公认用于治疗肿瘤性疾病的那些化合物，例如，氨基苯乙哌啶酮、l-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷克拉屈滨、白消安、二乙基己烯雌酚、2′，2′-二氟脱氧胞苷、多西他赛、赤式羟基壬基腺嘌呤、乙炔基雌二醇、5-氟脱氧尿苷、5-氟脱氧尿苷单磷酸酯、氟达拉滨磷酸酯、氟甲睾酮、氟硝丁酰胺、羟基黄体酮己酸酯、去甲氧基柔红霉素、干扰素、甲孕酮乙酸酯、甲地孕酮乙酸酯、苯丙酸氮芥、米托担、紫杉醇、喷司他丁、n-膦酰基乙酰基-l-天冬氨酸(pala)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊甙、丙酸睾酮、塞替派、三甲基三聚氰胺、尿苷和长春瑞滨。其它适合于和本发明组合物组合使用的抗过度增殖药剂包括，但不局限于其它抗癌药剂如埃坡霉素及其衍生物、依立替康、雷洛昔芬和托泊替康。通常，本发明的化合物或组合物与细胞毒剂和/或细胞抑制剂的组合用于：(1)与单独各自给药相比，在减缓肿瘤生长或甚至清除肿瘤方面，产生更好的功效，(2)减少化学治疗剂的给药量，(3)提供，与单一药剂化学治疗和某些其它组合治疗相比，在患者中有害药理并发症更少并且耐受性好的化学治疗疗法，(4)提供针对哺乳动物中、特别是人类中更广谱的不同癌症类型的治疗方法，(5)提高被治疗的患者中的响应速度，(6)与标准化学治疗法相比，延长被治疗患者存活时间，(7)延迟肿瘤进程的时间和/或，(8)与已知的其它癌症药剂组合产生拮抗作用的实例相比，产生至少与那些药剂单独使用时一样良好的效用和耐受性结果。实验缩写和首字母缩写词有机化学技术人员所用的全面对缩写表出版在美国化学协会写作指南(theacsstyleguide，第三版)或有机化学杂志作者准则(theguidelinesforauthorsforthejournaloforganicchemistry)中。将上述表中的缩写以及有机化学技术人员使用的全部缩写以参考文献的形式包括在此文中。为了本发明的目的，所述的化学元素与【元素周期表】，cas版，【化学和物理手册(handbookofchemistryandphysics)】，第67版，1986-87中的一致。更具体地，当以下缩写用于本公开所有部分，它们具有下列含义：acac乙酰丙酮ac2o乙酸酐aco(或oac)乙酸酯anhyd无水的aq含水的ar芳基atm大气压9-bbn9-硼二环[3.3.1]壬基binap2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘基bn苄基bp沸点brs宽单峰bz苯甲酰boc叔丁氧羰基n-buoh正丁醇t-buoh叔丁醇t-buok叔丁醇钾c摄氏calcd计算值can硝酸铈铵cbz羰基苄基氧cdi羰基二咪唑cd3od甲醇-d4硅藻土助滤剂，公司ci-ms化学电离质谱13cnmr碳-13核磁共振m-cpba间氯过氧苯甲酸d双峰dd双双峰dabco1，4-二氮双环[2.2.2]辛烷dbu1，8-二氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯dccn，n’-二环己基碳二亚胺dcm二氯甲烷dead偶氮二甲酸二乙酯dec分解dia二异丙胺dibal二异丁基氢化铝dmap4-(n，n-二甲基氨基)吡啶dme1，2-二甲氧基乙烷dmfn，n-二甲基甲酰胺dmso二甲基亚砜e反式(构型)edcl或edci·hcl1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐ee对映体过量ei电子轰击elsd蒸发光散射检测器equiv当量es-ms电子喷雾质谱etoac乙酸乙酯etoh乙醇(100％)etsh乙硫醇et2o二乙醚et3n三乙胺fmoc9-芴甲氧羰基gc气相色谱gc-ms气相色谱-质谱联用h小时hex己烷1hnmr质子核磁共振hmpa六甲基磷酰胺hmpt六甲基磷酸三酰胺hobt羟基苯并三唑hplc高效液相色谱insol不溶的ipa异丙胺iproh异丙醇ir红外的j偶合常数(nmr光谱)l升lah氢化铝锂lc液相色谱lc-ms液相色谱-质谱联用lda二异丙氨基锂mmoll-1(摩尔浓度)m多重峰m间mecn乙腈meoh甲醇mhz兆赫min分钟μl微升ml毫升μm微摩尔mol摩尔mp熔点ms质谱ms甲磺酰基m/z质荷比n当量l-1(当量浓度)nbsn-溴丁二酰亚胺nm纳摩尔nmm4-甲基吗啉nmr核磁共振o邻obsd观察值p对p页pp页pdcl2dppf[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)pd(oac)2醋酸钯ph氢离子浓度的负对数ph苯基pk稳定常数的负对数pka缔合稳定常数的负对数ppa多磷酸ps-diea聚苯乙烯支载二异丙基乙胺pybop苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐q四重峰rac外消旋的r右(构型)rf滞留因数(tlc)rt保留时间(hplc)rt室温s单峰s左(构型)t三重峰tbdms，tbp叔丁基二甲基甲硅烷基tbdps，tps叔丁基二苯基甲硅烷基tea三乙胺thf四氢呋喃tf三氟甲磺酰基(triflyl)tfa三氟乙酸tffh四甲基氟代脲六氟磷酸酯tlc薄层层析tmadn，n，n’，n’-四甲基乙二胺tmscl三甲基甲硅烷基氯ts对甲苯磺酰基v/v体积与体积比w/v重量与体积比w/w重量与重量比z顺式(构型)在以下所述实施例中报道的收率百分比是按照摩尔数最低的起始成分用量来计算。用注射器或套管来转移对空气和湿气敏感的液体和溶液，并且透过橡胶隔片注入反应器中。商品级试剂和溶剂未经进一步纯化直接使用。术语“减压浓缩”是指在约15mm汞柱下使用步琪旋转蒸发器。所有温度未经校正以摄氏度报道(℃)。薄层层析(tlc)在预制的带有60af-254250μm涂层的玻璃硅胶板上进行。用一种或多种以下步骤证实本发明化合物的结构。nmr获得各个化合物nmr谱图并且它们与所示结构一致。常规的一维nmr光谱法是在300或400mhz的mercury-plus光谱仪上进行的。样品溶解在氘代溶剂中。以ppm标准记录化学位移并且以适当的溶剂信号作参比，如对于质子核磁共振而言，2.49ppm对应于dmso-d6、1.93ppm对应于cd3cn、3.30ppm对应于cd3od、5.32ppm对应于cd2cl2以及7.26ppm对应于cdcl3。gc/ms电子轰击质谱(ei-ms)是得自于hewlettpackard5973型质谱仪，其配置有包含j&whp-5柱(0.25um涂层；30mx0.32mm)的hewlettpackard6890气相色谱。离子源保持在250℃并且以0.34秒/扫描的速度，在50-550amu内扫描得到谱图。lc/ms除非另外指出，所有的保留时间是得自lc/ms并且是对应于分子离子。高压液相色谱-电子喷雾质谱(lc/ms)谱图是用以下方法之一得到：方法a(lcq)hewlett-packard1100hplc配置有：四级泵、设定在254nm的可变波长检测器、waterssunfirec18柱(2.1x30mm，3.5□m)、gilson自动进样器和finniganlcq离子阱电喷雾离子化质谱仪。根据离子源中离子数目，利用可变的离子时间，在120-1200amu扫描得到谱图。洗脱剂是a：含0.02％tfa的2％乙腈和水的混合物，及b：含有0.018％tfa的2％水和乙腈的混合物。采用梯度洗脱(10％b-95％b，3.5分钟内，流速1.0ml/min)，初始保持0.5分钟，最终保持在95％b0.5分钟。整个运行时间为6.5分钟。方法b(lcq5)agilent1100hplc系统。agilent1100hplc系统配制有：agilent1100自动进样器、四级泵、设定在254nm可变波长检测器。所用的hplc柱是waterssunfirec18柱(2.1x30mm，3.5m)。hplc洗脱液不经分出直接偶联至finniganlcqdeca离子阱电喷雾离子化质谱仪。用正离子模式，根据离子源中离子数目，利用可变的离子时间，在140-1200amu扫描得到谱图。洗脱剂是a：含0.02％tfa的2％乙腈和水的混合物，及b：含有0.02％tfa的2％水和乙腈的混合物。采用梯度洗脱(10％b-90％b，3.0分钟内，流速1.0ml/min)，初始保持1.0分钟，最终保持在95％b1.0分钟。整个运行时间为7.0分钟。方法c(ltq)agilent1100hplc系统。agilent1100hplc系统配制有：agilent1100自动进样器、四级泵和二极管阵列。所用的hplc柱是waterssunfirec18柱(2.1x30mm，3.5m)(2.1x30mm，3.5μm)。hplc洗脱液按1∶4分出直接偶联至finniganltq离子阱电喷雾离子化质谱仪。用正离子或负离子模式，根据离子源中离子数目，利用可变的离子时间，在50-800amu扫描得到谱图。洗脱剂是a：含0.1％甲酸的水，及b：含有0.1％甲酸的乙腈。采用梯度洗脱(10％b-90％b，3.0分钟内，流速1.0ml/min)，初始保持2.0分钟，最终保持在95％b1.0分钟。整个运行时间为8.0分钟。方法dgilsonhplc系统配置有：设定在254nm的可变波长检测器、ymcproc-18柱(2x23mm，120a)和finniganlcq离子阱电喷雾离子化质谱仪。根据离子源中离子数目，利用可变的离子时间，在120-1200amu扫描得到谱图。洗脱剂是a：含0.02％tfa的2％乙腈和水的混合物，及b：含有0.018％tfa的2％水和乙腈的混合物。采用梯度洗脱(10％b-95％b，3.5分钟内，流速1.0ml/min)，初始保持0.5分钟，最终保持在95％b0.5分钟。整个运行时间为6.5分钟。方法eagilent1100hplc系统。agilent1100hplc系统配制有：agilent1100自动进样器、四级泵和二极管阵列。所用的hplc柱是waterssunfire(2.1x30mm，3.5μm)。hplc洗脱液按1∶4分出直接偶联至finniganltq离子阱电喷雾离子化质谱仪。用正离子或负离子模式，根据离子源中离子数目，利用可变的离子时间，在50-1000amu扫描得到谱图。洗脱剂是a：含0.1％甲酸的水，及b：含有0.1％甲酸的乙腈。采用梯度洗脱(10％b-90％b，3.0分钟内，流速1.0ml/min)，初始保持2.0分钟，最终保持在95％b1.0分钟。整个运行时间为8.0分钟。制备hplc：制备hplc以反相模式进行，通常利用gilsonhplc系统，其配置有两个gilson322泵、gilson215自动进样器、gilson二极管阵列检测器和c-18柱(如ymcpro20x150mm，120a)。用溶剂a：含0.1％tfa的水，和溶剂b：含有0.1％tfa的乙腈进行梯度洗脱。将样品溶液注射入柱上后，通常用混合溶剂梯度洗脱化合物，如10-90％溶剂b在溶剂a中，在15分钟内，流速25ml/min。在254或220nm通过uv检监测收集含有期望产物的级分。制备mplc：制备中压液相色谱(mplc)通过标准硅胶快速柱色谱技术进行(如，still，w.c.等j.org.chem.1978，43，2923-5)，或使用硅胶小柱和如biotageflash系统的装置。如实验方案中所述，使用多种洗脱溶剂。通用制备方法制备本发明实施例中化合物的具体方法取决于需要的特定化合物。如选择特定取代基这样的因素对于本发明特定化合物的制备所要采取的路径很重要。技术人员很容易认识到这些因素。本发明的化合物可以通过利用已知化学反应或步骤来制备。不过，介绍以下通用制备方法以帮助合成本发明化合物的读者，在以下描述实施例的实验部分中给出更多详细的具体实例。本发明的化合物可按照传统化学方法，和/或以下公开的方法，由商业可得的或根据常规传统化学方法制备得到的起始原料制备而得。以下给出所述化合物的通用制备方法，并且代表性化合物的制备方法在实施例中特别说明。在合成本发明的化合物以及在合成本发明化合物中所用到的中间体的合成中，所用的合成转换方法是本领域技术人员熟知的或可理解的。许多合成转换方法可以在编辑物中找到，如：j.march.advancedorganicchemistry，4thed.；johnwiley：newyork(1992)r.c.larock.comprehensiveorganictransformations，2nded.；wiley-vch：newyork(1999)f.a.carey；r.j.sundberg.advancedorganicchemistry，2nded.；plenumpress：newyork(1984)t.w.greene；p.g.m.wuts.protectivegroupsinorganicsynthesis，3rded.；johnwiley：newyork(1999)l.s.hegedus.transitionmetalsinthesynthesisofcomplexorganicmolecules，2nded.；universitysciencebooks：millvalley，ca(1994)l.a.paquette，ed.theencyclopediaofreagentsfororganicsynthesis；johnwiley：newyork(1994)a.r.katritzky；o.meth-cohn；c.w.rees，eds.comprehensiveorganicfunctionalgrouptransformations；pergamonpress：oxford，uk(1995)g.wilkinson；f.ga.stone；e.w.abel，eds.comprehensiveorganometallicchemistry；pergamonpress：oxford，uk(1982)b.m.trost；i.fleming.comprehensiveorganicsynthesis；pergamonpress：oxford，uk(1991)a.r.katritzky；c.w.reeseds.comprehensiveheterocylicchemistry；pergamonpress：oxford，uk(1984)a.r.katritzky；c.w.rees；e.f.v.scriven，eds.comprehensiveheterocylicchemistryii；pergamonpress：oxford，uk(1996)c.hansch；p.g.sammes；j.b.taylor，eds.comprehensivemedicinalchemistry：pergamonpress：oxford，uk(1990).另外，反复出现的合成方法和相关主题的综述包括：organicreactions；johnwiley：newyork；organicsyntheses；johnwiley：newyork；reagentsfororganicsynthesis：johnwiley：newyork；thetotalsynthesisofnaturalproducts；johnwiley：newyork；theorganicchemistryofdrugsynthesis；johnwiley：newyork；annualreportsinorganicsynthesis；academicpress：sandiegoca；和methodenderorganischenchemie(houben-weyl)；thieme：stuttgart，german。此外，合成转化的数据库包括chemicalabstracts，其可通过cas在线或scifinder进行搜索，handbuchderorganischenchemie(beilstein)，其可通过spotfire进行搜索，以及reaccs。反应图解1反应图解1中，经由硝化条件，如纯粹发烟硝酸或硝酸在其它强酸如硫酸存在下，可将香草醛乙酸酯转化为中间体(iii)。在质子溶剂如甲醇中，碱，如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾存在下，可预期中间体(iii)的乙酸酯的水解。按照标准方法(greene，t.w.；wuts，p.g.m.；protectivegroupsinorganicsynthesis；wiley&sons：newyork，1999)可成功地保护中间体(iv)生成式(v)的化合物。在非质子溶剂如thf或二氧六环中，碘存在下，用氨可完成式(v)的化合物向式(vi)的化合物的转化。在适当的钯、铂或镍催化剂存在下，使用乙酸中的铁或氢气，可能实现式(vi)中的硝基的还原。式(vii)的化合物向式(viii)咪唑啉的转化是通过在催化剂如硫单质存在下，通过加热，利用乙二胺最好地完成。式(viii)的化合物环化成式(ix)的化合物是通过在碱性胺(如三乙胺、二异丙基乙胺)或吡啶存在下，在卤化溶剂(如dcm或二氯乙烷)中，用溴化氰实现的。脱去式(ix)中的保护基依赖于所选择的基团，并且可借助标准方法完成(greene，t.w.；wuts，p.g.m.；protectivegroupsinorganicsynthesis；wiley&sons：newyork，1999)。在极性非质子溶剂如dmf或dmso中，利用碱如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾，式(x)的酚可被烷基化，还随之引入带有适当离去基如卤素或磺酸酯基团的侧链。最后，用活化酯如酰氯和酸酐，或可选地用羧酸和适当的偶联剂如pybop、dcc或edci，在极性非质子溶剂中，可形成式(i)的酰胺。反应图解2反应图解2中，在非质子溶剂中如thf或二氧六环中，碘存在下，用氨将如上制备的式(iv)化合物转变成式(xii)的结构。在极性非质子溶剂如dmf或dmso中，利用碱如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾，式(xii)的酚可被烷基化，还随之引入带有适当离去基如卤素或磺酸酯基团的侧链。在适当的钯、铂或镍催化剂存在下，使用乙酸中的铁或氢气，，可以实现式(xiii)中的硝基的还原。通过加热，在催化剂如单质硫存在下，使用乙二胺最好地将式(xiv)的化合物转化为式(xv)的咪唑啉。在卤化溶剂如dcm或二氯乙烷中，碱性胺如三乙胺、二异丙基乙胺，或吡啶存在下，利用溴化氰，式(xv)的化合物环化成式(xvi)的化合物。最后，在极性非质子溶剂中，利用活化酯如酰氯和酸酐，或可选地用羧酸和适当的偶联剂如pybop、dcc或edci，可以形成式(i)的酰胺。反应图解3反应图解3中，在极性非质子溶剂中，利用活化酯如酰氯和酸酐，或可选地用羧酸和适当的偶联剂如pybop、dcc或edci，如上述制备的式(x)化合物可以转化为式(xvi)的酰胺。然后此化合物，在极性非质子溶剂如dmf或dmso中，利用碱如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾，可转化为式(i)化合物，并随之引入带有适当离去基如卤素或磺酸酯基团的侧链。反应图解4反应图解4中，在极性非质子溶剂中，利用活化酯如酰氯和酸酐，或可选地用羧酸和适当的偶联剂如pybop、dcc或edci，如上述制备的式(ix)的化合物可转化为酰胺(xvii)。脱去式(xvii)中的保护基的方法依赖于所选择的基团，并且可借助标准方法完成(greene，t.w.；wuts，p.g.m.；protectivegroupsinorganicsynthesis；wiley&sons：newyork，1999)。在极性非质子溶剂如dmf或dmso中，利用碱如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾，式(xvi)的酚可被烷基化，还随之引入带有适当离去基如卤素或磺酸酯基团的侧链。反应图解5反应图解5中，在非质子溶剂中，用氯化剂如pocl3或cocl2可以将式xviii的化合物转化为式xix的双氯化合物。通过与适量乙醇胺或适当被保护的取代基反应，然后用适当的活化试剂如磺酰氯、pph3，或卤化剂如socl2活化，这样得到的氯化物可被转化为式xxi的咪唑啉。在极性溶剂如dmf或dmso中，通过利用任一来源的亲核性胺如氨、邻苯二甲酸酰胺或被保护的胺如苄胺，氯化物xxi可被转化为胺xxii。通过利用文献中所述的条件，甲醚脱保护，形成式x所示的酚(greene，t.w.；wuts，p.g.m.；protectivegroupsinorganicsynthesis；wiley&sons：newyork，1999)。为了使本发明能更好地得到理解，提出以下实施例。这些实施例仅旨在说明，不视为以任何方式限制本发明的范围。所有提及到的出版物通过引用的方式以其全文并入。中间体中间体a制备嘧啶4-甲酸4-甲基嘧啶(1.00g，10.6mmol)用水(90ml)稀释。加入高锰酸钾(4.20g，26.5mmol)和氢氧化钾(4.20g，74.8mmol)，然后在75℃加热此混合物1.5h。滴加乙醇，然后通过硅藻土(celite)滤除沉淀。减压浓缩滤液，用水稀释，然后用浓hcl溶液处理直至成酸性。细粉状标题化合物沉淀出来，真空过滤收集沉淀并在真空干燥箱中干燥(770mg，58％)：1hnmr(dmso-d6)δ：13.92(1h，brs)，9.35(1h，d)，9.05(1h，d)，7.99(1h，dd)。中间体b制备2-氨基嘧啶-5-甲酸(1z)-2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-氧丙-1-烯-1-醇钠按照zhichkin等(synthesis2002，6，p.7720)所述方法制备。用dmf(12ml)稀释(1z)-2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-氧丙-1-烯-1-醇钠(1.37g，7.8mmol)，然后加入胍盐酸盐(640mg，6.7mmol)。在100℃搅拌此混合物1h，然后冷却至室温并用水稀释。得到浅黄色固体2-氨基嘧啶-5-甲酸甲酯沉淀，将其通过真空过滤分离(510mg，50％)：1hnmr(dmso-d6)δ：8.67(s，2h)，7.56(brs，2h)，3.79(s，3h)。用含有几滴水的甲醇(5ml)稀释2-氨基嘧啶-5-甲酸甲酯(300mg，2.0mmol)。加入氢氧化锂(122mg，5.1mmol)，然后在60℃搅拌此反应混合物过夜。减压浓缩此混合物，然后用水稀释并用1mhcl调至ph4。得到白色固体2-氨基嘧啶-5-甲酸沉淀，将其通过真空过滤分离(244mg，90％)：1hnmr(dmso-d6)δ：12.73(1h，brs)，8.63(2h，s)，7.44(2h，brs)。中间体c制备4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐向1-溴-3-氯丙烷(45g，0.29mol)的甲苯(100ml)溶液加入吗啉(38g，0.44mol)。在84℃搅拌此溶液3h，其间有沉淀形成。冷却至室温后，通过真空过滤分离沉淀，用醚洗涤，然后弃去固体。用hcl(4m/二氧六环，72ml，0.29mol)酸化母液，这使得需要的产物沉淀为盐酸盐。减压除去溶剂，然后干燥所得固体得到标题化合物(53g，90％)：1hnmr(dmso-d6)δ：11.45(1h，brs)，3.94-3.77(4h，m)，3.74(2h，t)，3.39(2h，m)，3.15(2h，m)，3.03(2h，m)，2.21(2h，m)。中间体d制备2-氨基-4-丙基嘧啶-5-甲酸向2-氨基-4-丙基嘧啶-5-甲酸乙酯(1.0g，4.8mmol)的meoh(20ml)和thf(30ml)溶液中加入2nnaoh溶液(10ml)。室温下搅拌此溶液过夜，然后用1nhcl(20ml)中和。接着将它减压浓缩至30ml，过滤，然后干燥得到需要的产物(0.6g，69％)，使用无需进一步纯化。中间体e制备6-氨基-2-甲基烟酸在回流温度下加热6-氨基-2-甲基烟腈(1.0g，7.5mmol)和koh水溶液(20％，12ml)的混悬液3天。此后，冷却至室温，用浓hcl中和，过滤并干燥得到需要的产物(1.1g，96％)，使用无需进一步纯化。中间体f制备2-(2-羟乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯用thf(10ml)和水(10ml)稀释吗啉-2-基乙酸甲酯(5.0g，31.4mmol)并用碳酸钾(4.34g，31.4mmol)处理。此浓稠混悬液缓慢地进入溶液。加入二碳酸二叔丁酯(6.85g，31.4mmol)并且在室温下搅拌此反应混合物过夜。然后用thf和etoac萃取此反应混合物。(mgso4)干燥有机相并减压浓缩。用醚使所得粘稠的油成粉末并经真空过滤收集所得固体(3.7g，45％)。用thf(20ml)稀释此混合物并用氢氧化钠(2n，5ml)处理然后搅拌过夜。减压浓缩此反应混合物，然后用水和etoac稀释。将水层ph调至5，然后分出有机层，(mgso4)干燥并减压浓缩。然后将此固体(2g，8.15mmol)溶于thf(10ml)并用硼烷溶液(thf中1m，16ml，16.4mmol)处理，然后室温下搅拌此混合物12h。然后用甲醇(100ml)稀释此反应混合物并在室温下搅拌过夜。减压浓缩此溶液然后用dcm稀释。通过二氧化硅层过滤此溶液除去硼烷盐，然后减压浓缩滤液得到油(1.8g，96％)：hplcmsrt＝2.22min，mh+＝232.2；1hnmr(dmso-d6)δ：4.46(1h，t)，3.81-3.73(2h，m)，3.72-3.64(1h，brd)，3.45(2h，t)，3.40-3.29(3h，m)，2.93-2.73(1h，brs)，1.55-1.48(2h，m)，1.39(9h，s)。中间体g制备2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)-4-(3-氯丙基)吗啉步骤1：制备吗啉-2-基甲醇三氟乙酸酯用三氟乙酸(2.5ml，10.1mmol)处理2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.1g，5.06mmol)的dcm(15ml)溶液并室温下搅拌过夜。减压浓缩此反应混合物得到粘稠的油(1.1g，94％)：nmr(dmso-d6)δ：9.30(1h，s)，4.95(1h，s)，4.19-4.06(1h，brs)，3.93(1h，dd)，3.76-3.63(2h，m)，3.47-3.32(2h，m)，3.22-3.09(3h，m)，3.92(1h，td)，2.76(1h，t)。步骤2：制备2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)吗啉在dcm中，用三乙胺(1.67ml，12.1mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.91g，6.06mmol)处理吗啉-2-基甲醇三氟乙酸酯(0.7g，3.03mmol)。室温下搅拌此混合物2h然后过滤。减压浓缩滤液并将剩余物悬浮于稀氢氧化钠溶液(10％，5ml)，然后搅拌此混合物30min。用dcm萃取此混合物并减压浓缩至起泡。未经进一步纯化，将此产物用于下一步：1hnmr(dmso-d6)δ：5.40-5.14(1h，brs)，3.69(1h，m)，3.56-3.50(1h，m)，3.46-3.3(3h，m)，3.27-2.97(1h，brs)，2.78(1h，dd)，2.68-2.55(2h，m)，2.35(1h，m)，0.87-0.82(9h，m)，0.02(6h，s)。步骤3：制备2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)-4-(3-氯丙基)吗啉用三乙胺(3.8ml，27.2mmol)和1-氯-3-碘丙烷(1.95ml，18.1mmol)处理2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)吗啉(2.1g，9.07mmol)的dcm(20ml)溶液。室温下搅拌此混合物过夜。减压浓缩此反应混合物然后由mplc(isco，0％meoh/100％dcm至25％meoh/75％dcm)纯化。分离出的油状产物(560mg，20％)：hplcmsrt＝2.66min，mh+＝308.4，310.4；1hnmr(dmso-d6)δ：3.79-3.69(1h，m)，3.63(2h，t)3.59-3.52(1h，m)，3.50-3.36(3h，m)，2.73(1h，d)，2.61(1h，d)，2.35(2h，t)，1.94(1h，td)，1.83(2h，qt)，1.73(1h，t)，0.83(9h，s)，0.00(6h，s)。中间体h制备4-[(2-氧代-1，3，2-二氧硫杂戊烷-4-基)甲基]吗啉盐酸盐将3-吗啉-4-基丙烷-1，2-二醇(2.1g，9.07mmol)溶于dcm(15ml)并冷却至0℃。用亚硫酰氯(1.81ml，24.8mmol)处理冷却的溶液，然后在回流温度下加热1h。然后减压浓缩此反应混合物，得到固体(2.5g，97％)：1hnmr(dmso-d6)δ：11.4(1h，brs)，5.64-5.55(1h，m)4.82(1h，dd)，4.50(1h，dd)，4.02-3.71(4h，m)，3.55-3.33(4h，m)，3.26-3.06(2h，brs)。中间体i制备6-(环戊基氨基)烟酸将6-氟烟酸(300mg，2.13mmol)和环戊胺(0.84ml，8.50mmol)在无水thf(5ml)和三乙胺(0.59ml，4.25mmol)中合并。在60℃加热此混合物3天。减压浓缩此混合物，然后将剩余物悬浮于水中。用磷酸将水混合物调至ph3。真空过滤收集所得沉淀，水洗然后在真空干燥箱中50℃干燥1h，得到固体标题化合物(63mg，14％)：hplcmsrt＝1.14min，mh+＝207.2；1hnmr(dmso-d6δ：12.29(1h，broads)，8.50(1h，d)，7.73(1h，dd)，7.29(1h，d)，6.42(1h，d)，4.16(1h，broads，)，1.90(2h，m)，1.67(2h，m)，1.53(2h，m)，1.43(2h，m)。实施例实施例1制备n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺步骤1：制备4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基苯基乙酸酯在氮气下，发烟硝酸(2200ml)冷却至0℃，其间分批加入香草醛乙酸酯(528g，2.7mol)，保持其内部温度低于10℃。2h后，随着搅拌，将所得混合物倾倒在冰上。过滤浆状物并水洗(3x100ml)所得固体然后风干。2天后，在dcm(3000ml)中加热，直到固体完全溶解。将此溶液冷却至室温与此同时滴加己烷(3000ml)。滤出固体，用己烷(500ml)洗涤并且在空气中干燥，得到需要的产物(269g，41％)：1hnmr，(dmso-d6)δ：9.90(s，1h)，7.94(d，1h)，7.75(d，1h)，3.87(s，3h)，2.40(s，3h)。步骤2：制备4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛室温下搅拌4-甲酰基-2-甲氧基-3-硝基苯基乙酸酯438g(1.8mol)和碳酸钾(506g，3.7mol)在meoh(4000ml)中的混合物16h。减压浓缩此反应混合物得到粘稠的油。将其溶于水，用hcl(2n)溶液酸化并用etoac萃取。有机相经盐水洗涤，(mgso4)干燥，并过滤。减压浓缩溶剂至1/3体积，过滤产生的固体并风干，得到标题化合物(317g，88％)：1hnmr(dmso-d6δ：9.69(1h，s)，7.68(1h，d)，7.19(1h，d)，3.82(3h，s)。步骤3：制备4-(苄基氧)-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛将4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(155g，786mmol)溶解于dmf(1500ml)，搅拌并依次用碳酸钾(217g，1.57mol)和苄基溴(161g，0.94mol)处理。搅拌16h后，减压浓缩此反应混合物，在水(2l)和etoac(2l)之间分开。有机层经盐水(3x2l)洗涤，干燥(硫酸钠)，并减压浓缩。用et2o(1l)使产生的固体粉碎，得到标题化合物(220g，97％)：1hnmr(dmso-d6δ：9.77(1h，s)，7.87(1h，d)，7.58(1h，d)，7.51(1h，m)，7.49(1h，m)，7.39(3h，m)，5.36(2h，s)，3.05(3h，s)。步骤4：制备4-(苄基氧)-3-甲氧基-2-硝基苯腈将碘(272g，1.1mmol)加入溶解于thf(5l)的4-(苄基氧)-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(220g，766mmol)和氢氧化铵(28％溶液，3l)混合物。16h后用亚硫酸钠(49g，383mmol)处理反应混合物，然后减压浓缩得到浓稠的浆状物。过滤浆状物，用水洗(250ml)，然后干燥得到标题化合物固体(206g，95％)：1hnmr(dmso-d6δ：7.89(1h，d)，7.59(1h，d)，7.49(2h，m)，7.40(3h，m)，5.35(2h，s)，3.91(3h，s)。步骤5：制备2-氨基-4-(苄基氧)-3-甲氧基苯腈将脱气的4-(苄基氧)-3-甲氧基-2-硝基苯腈(185g，651mmol)的冰醋酸(3500ml)和水(10ml)的溶液冷却至5℃，然后用铁粉(182g，3.25mol)处理。3天后，反应混合物经硅藻土过滤，然后减压浓缩滤液。用盐水处理这样得到的油，再用碳酸氢钠溶液中和，然后萃取到dcm中。产生的乳状物经硅藻土过滤后分出有机相，盐水洗，干燥(硫酸钠)，然后减压浓缩，得到标题化合物固体(145g，88％)：1hnmr(dmso-d6δ：7.32-7.44(5h，m)，7.15(1h，d)，6.47(1h，d)，5.69(2h，s)，5.15(2h，s)，3.68(3h，s)。步骤6：制备3-(苄基氧)-6-(4，5-二氢-1h-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯胺将2-氨基-4-(苄基氧)-3-甲氧基苯腈(144g，566mmol)和硫(55g，1.7mol)在乙二胺(800ml)中的混合物脱气30分钟，接着加热到100℃。16h后冷却反应混合物至室温，然后过滤。减压浓缩滤液，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，然后用etoac萃取。有机相经盐水洗、干燥(硫酸钠)、过滤然后减压浓缩。产生的固体由etoac和己烷重结晶得到标题化合物(145g，86％)：1hnmr(dmso-d6δ：7.27-7.48(5h，m)，7.14(1h，d)，6.92(2h，m)，6.64(1h，m)，6.32(1h，d)，5.11(2h，s)，3.67(3h，s)，3.33(2h，s)。步骤7：制备8-(苄基氧)-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺将3-(苄基氧)-6-(4，5-二氢-1h-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯胺(100g，336mmol)和三乙胺(188ml)在dcm(3l)中的混合物冷却至0℃，然后用溴化氰(78.4g，740mmol)处理。搅拌反应混合物并使其逐渐升至室温。16h后用饱和碳酸氢钠溶液稀释反应混合物，然后用dcm萃取。有机相经饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，然后用盐水洗涤数次。(硫酸钠)干燥有机相，然后减压浓缩，得到半固体(130g含有三乙胺盐杂质)：1hnmr(dmso-d6δ：7.30-7.48(7h，m)，5.31(2h，s)，4.32(2h，m)，4.13(2h，m)，3.81(3h，s)。步骤8：制备5-氨基-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-醇二(三氟乙酸盐)将3-(苄基氧)-6-(4，5-二氢-1h-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯胺(30g，93mmol)在1h内，分批加入含有tfa(400ml)的由冰浴预冷的圆底烧瓶中。加热反应混合物至60℃并在此温度下搅拌17h，此时将其冷却至室温，然后减压浓缩反应混合物。将产生的剩余物溶于dcm和己烷，然后减压浓缩。将这样得到的物质溶解于meoh和dcm(250ml，1∶1)，然后减压浓缩。低热减压干燥产生的固体过夜，得到标题化合物(44.7g，＞100％)：1hnmr(dmso-d6)δ：7.61(1h，m)，6.87(1h，m)，4.15(2h，brt)，4.00(2h，m)，3.64(3h，s)。步骤9：制备7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺在dcm(10ml)中稀释5-氨基-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-醇二(三氟乙酸酯)(500mg，1.1mmol)，然后加入三乙胺(0.75ml，5.4mmol)。室温下搅拌此混悬液1.5h，此后分离出5-氨基-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-醇三氟乙酸盐。将这样制备而得的化合物(1.1mmol)溶解于dmf(10ml)。加入碳酸铯(1.41g，4.3mmol)和中间体c(218mg，1.1mmol)，然后在70℃搅拌此混合物30min。另外补加中间体c(109mg，0.55mmol)和碳酸铯(350mg，1.1mmol)，然后继续搅拌1h。加入另一等分量的中间体c(109mg，0.55mmol)，然后升温至75℃。3h后，冷却反应混合物至室温，然后经硅藻土垫过滤，用甲醇和dcm洗涤。减压浓缩滤液，干法上样至硅胶上，然后用biotage，5-10％甲醇/dcm，接着是5-15％甲醇-氨(2.0m，aldrich)/dcm洗脱。用1∶1己烷:etoac混合物(15ml)使产生的油成粉末，得到需要的固体化合物(171mg，44％)：hplcmsrt＝1.07min，mh+＝360.3；1hnmr(dmso-d6)δ：7.43(1h，d)，6.73(3h，m)，4.03(2h，t)，3.88(4h，m)，3.69(3h，s)，3.55(4h，m)，2.42(2h，t)，2.35(4h，m)，1.87(2h，m)。步骤10：制备n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺将7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺(100mg，0.22mol)溶解于dmf(5ml)，然后加入嘧啶-5-甲酸(41mg，0.33mmol)。随后加入pybop(173mg，0.33mmol)和二异丙基乙胺(0.16ml，0.89mmol)，然后室温下搅拌此混合物过夜。加入etoac，然后真空过滤分离出沉淀，得到标题化合物(12mg，11％)：hplcmsrt＝1.07min，mh+＝466.2；1hnmr(dmso-d6+2dropstfa-d)δ：9.48(2h，s)，9.39(1h，s)，8.05(1h，d)，7.47(1h，d)，4.59(2h，m)，4.35(2h，brt)，4.26(2h，m)，4.02(3h，s)，4.00(2h，m)，3.67(2h，brt)，3.52(2h，m)，3.33(2h，m)，3.16(2h，m)，2.27(2h，m)。实施例2制备n-(8-{3-[(2r，6s)-2，6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺将8-{3-[(2r，6s)-2，6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺(200mg，0.52mmol)溶解于dmf(2.0ml)，然后加入烟酸(76mg，0.62mmol)。随后加入pybop(322mg，0.62mmol)和二异丙基乙胺(0.33ml，1.55mmol)，室温下搅拌此混合物过夜。加入etoac，然后真空过滤分离出沉淀，得到标题化合物(156mg，61％)：hplcmsrt＝1.34min，mh+＝493.3；1hnmr(dmso-d6+2dropstfa-d)δ：9.53(1h，s)，9.03(1h，d)，9.00(1h，d)，8.07(1h，d)，8.01(1h，dd)，7.49(1h，d)，4.58(2h，m)，4.34(2h，t)，4.27(2h，m)，4.03(3h，s)，3.81(2h，m)，3.53(2h，d)，3.29(2h，m)，2.69(2h，m)，2.27(2h，m)，1.15(6h，d)。实施例3制备n-(8-{3-[(2r，6s)-2，6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺将8-{3-[(2r，6s)-2，6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺(120mg，0.31mmol)溶解于dmf(1.5ml)，接着加入2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酸(58mg，0.37mmol)。随后加入pybop(193mg，0.37mmol)和二异丙基乙胺(0.16ml，0.93mmol)，然后在室温下搅拌此混合物过夜。加入etoac，然后真空过滤分离出沉淀，得到标题化合物(131mg，80％)：hplcmsrt＝2.05min，mh+＝527.1；1hnmr(dmso-d6+2滴tfa-d)δ：8.02(1h，d)，7.43(1h，d)，4.38(2h，m)，4.32(2h，m)，4.22(2h，m)，4.00(3h，s)，3.81(2h，m)，3.53(2h，d)，3.28(2h，m)，2.72-2.63(8h，m)，2.26(2h，m)，1.13(6h，d)。实施例4制备2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺将7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺(250mg，0.70mol)溶解于dmf(4ml)，接着加入2-氨基-1，3-噻唑-5-甲酸(110mg，0.76mmol)。随后加入pybop(543mg，1.04mmol)和二异丙基乙胺(0.61ml，3.50mmol)，然后在室温下搅拌此混合物过夜。用hplc纯化需要的产物得到标题化合物(80.0mg，24％)：hplcmsrt＝1.03min，mh+＝486.3；1hnmr(meoh-d4+2dropstfa-d)δ：7.90(1h，d)，7.79(1h，d)，7.50-7.60(2h，m)，3.70(2h，m)，3.30(2h，d)，3.20(2h，q)，2.10(2h，s)，1.35(10h，m)。实施例5制备2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]异烟酰胺将7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺(100mg，0.28mol)溶解于dmf(3ml)，接着加入2-氨基吡啶-4-甲酸(38mg，0.28mmol)。随后加入pybop(217mg，0.42mmol)和二异丙基乙胺(0.15ml，0.83mmol)，然后在室温下搅拌此混合物过夜。用hplc纯化此混合物，得到标题化合物(50mg，37％)。lcmsrt＝1.02min，mh+＝480.3。1hnmr(dmso-d6)δ：13.25(1h，brs)，10.15(1h，brs)，8.42(1h，brs)，8.08(1h，s)，8.06(1h，d)，7.43(1h，d)，7.75(1h，s)，7.50(1h，d)，7.38(1h，dd)，4.50(2h，dd)，4.35(2h，brt)，4.27(2h，dd)，4.01(3h，s)，3.99(2h，brs)，3.66(2h，t)，3.50(2h，d)，3.31(2h，brt)，3.13(2h，m)，2.25(2h，m)。实施例6制备2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺将7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺(100mg，0.28mol)溶解于dmf(3ml)，接着加入2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸(44mg，0.28mmol)。随后加入pybop(217mg，0.42mmol)和二异丙基乙胺(0.15ml，0.83mmol)，然后室温下搅拌此混合物过夜。用hplc纯化此混合物，得到标题化合物(6mg，4％)：lcmsrt＝1.06min，mh+＝500.1；1hnmr(dmso-d6)δ：12.59(1h，s)，7.55(1h，d)，7.47(1h，s)，6.98(1h，d)，4.13(2h，t)，3.93(4h，m)，3.86(3h，s)，3.55(4h，t)，2.47(3h，s)，2.45(2h，t)，2.33(4h，m)，1.93(2h，m)。实施例72-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-4-丙基嘧啶-5-甲酰胺将7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺(100mg，0.28mol)溶解于dmf(3ml)，接着加入中间体d(50mg，0.28mmol)。随后加入pybop(217mg，0.42mmol)和二异丙基乙胺(0.15ml，0.83mmol)，然后在室温下搅拌此混合物过夜。过滤产生的沉淀，然后用meoh洗涤，得到标题化合物(76mg，52％)：lcmsrt＝1.64min，mh+＝523.3；1hnmr(dmso-d6with2滴tfa-d)δ：10.04(1h，brs)，9.14(1h，s)，8.02(1h，d)，7.43(1h，d)，4.48(2h，dd)，4.33(2h，t)，4.21(2h，dd)，4.01(2h，m)3.98(3h，s)，3.65(2h，t)，3.52(2h，d)，3.30(2h，brt)，3.13(4h，m)，2.24(2h，m)，1.68(2h，m)，0.95(3h，t)。实施例8制备n-{8-[2-(4-乙基吗啉-2-基)乙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺步骤1：制备n-[8-(苄基氧)-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺将8-(苄基氧)-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺(21g，65mmol)和烟酸(12g，97.7mmol)悬浮于dmf(240ml)中。随后加入pybop(51g，97.7mmol)和二异丙基乙胺(33.7g，260.4mmol)，然后室温下通过立式搅拌(overheadstirring)搅拌此混合物3天。此时，真空过滤分离出产生的沉淀。用etoac重复洗涤后，微热下真空干燥此物质得到标题化合物(27.3g，98％)：hplcmsrt＝1.09min，mh+＝481.2；1hnmr(dmso-d6+2滴tfa-d)δ：9.32(1h，s)，8.89(1h，brm)，8.84(1h，d)，7.89(1h，brm)，7.82(1h，d)，7.37(1h，d)，7.27(1h，d)，7.16(6h，m)，5.18(2h，s)，4.36(2h，t)，4.04(2h，t)，3.78(3h，s)。步骤2：制备n-(8-羟基-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺将n-[8-(苄基氧)-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺(20g，45.1mmol)在1h内，分批加入含有tfa(400ml)的由冰浴预冷的圆底烧瓶中。加热反应混合物至60℃并在此温度下搅拌17h，此时将其冷却至室温。然后减压浓缩反应混合物。将产生的剩余物溶于dcm和己烷，然后减压浓缩。将这样得到的物质溶解于meoh和dcm(250ml，1∶1)，然后减压浓缩。低热真空干燥产生的固体过夜，得到标题化合物(17.3g，66％)：hplcmsrt＝1.09min，mh+＝481.2；1hnmr(dmso-d6+2滴tfa-d)δ：13.41(1h，s)，12.21(1h，brs)，9.38(1h，s)，8.78(1h，d)，8.53(1h，d)，7.85(1h，d)，7.59(1h，m)，7.17(1h，d)，4.54(2h，m)，4.21(2h，m)，3.98(3h，s)。步骤3：制备2-[2-({7-甲氧基-5-[(吡啶-3-基羰基)氨基]-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基}氧)乙基]吗啉-4-甲酸叔丁酯用三乙胺(340μl，2.44mmol)和甲磺酰氯(141μl，1.83mmol)处理中间体f(420mg，1.83mmol)的dmf(5ml)溶液，接着室温下搅拌此混合物1.5h。用碳酸铯(2.0g，6.10mmol)处理实施例8步骤2中所制备的化合物(650mg，1.22mmol)在dmf(20ml)中的混悬液，接着搅拌1.5h后，加入预先形成并过滤的甲基化产物(mesylate)。在60℃搅拌此反应混合物过夜，接着减压浓缩，然后用20％异丙醇/80％氯仿溶液萃取此剩余物，接着用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。(mgso4)干燥有机相，然后减压浓缩。用etoac使所得剩余物成粉末，过滤，得到标题化合物固体(850mg，84％)：hplcmsrt＝2.48min，mh+＝551.2；1hnmr(dmso-d6)δ：12.7(1h，s)，9.32(1h，dd)，8.72(1h，dd)，8.46(1h，dt)，7.60(1h，d)，7.51(1h，dd)，7.07(1h，d)，4.23-4.19(2h，m)，4.15-4.10(2h，m)，4.04-4.02(2h，m)，3.93(3h，s)，3.91-3.78(2h，m)，3.75-3.66(1h，m)3.56-3.48(1h，m)，3.41-3.35(1h，td)，2.97.2.76(1h，brs)，2.74-2.55(1h，brs)，2.04-1.94(1h，brm)1.94-1.84(1h，brm)，1.39(9h，s)。步骤4：制备n-[7-甲氧基-8-(2-吗啉-2-基乙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺将2-[2-({7-甲氧基-5-[(吡啶-3-基羰基)氨基]-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-8-基}氧)乙基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(650mg，1.44mmol)溶解于三氟乙酸(10ml)，接着室温下搅拌4h。减压浓缩此反应混合物，再用甲醇(1ml)稀释所得的油，然后拉过附结nh2的二氧化硅小柱。减压浓缩所得溶液，得到标题化合物固体(45mg，69％)：hplcmsrt＝0.21min，mh+＝451.1；1hnmr(dmso-d6)δ：12.8-12.7(1h，brs)，9.32(1h，s)，8.73(1h，d)，8.46(1h，d)，7.60(1h，d)，7.54-7.49(1h，m)，7.06(1h，d)4.22-3.99(6h，m)，3.94(3h，s)，3.78(1h，d)，3.66-3.58(1h，m)，3.47(1h，t)，2.95(1h，d)，2.82-2.65(2h，m)，1.98-1.78(2h，m)。步骤5：制备n-{8-[2-(4-乙基吗啉-2-基)乙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺在thf中，用乙醛(30μl，0.53mmol)处理n-[7-甲氧基-8-(2-吗啉-2-基乙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺三氟乙酸酯(100mg，0.18mol)，搅拌30min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(113mg，0.53mmol)和乙酸(13μl，0.23mmol)。在60℃搅拌此反应混合物过夜，此后用甲醇稀释，再加入一滴2n盐酸以溶解所有的固体。用hplc(gilson，5％mecn/95％h2o至50％mecn/50％h2o梯度，0.1％tfa)纯化所得粗品溶液。减压浓缩级分，然后用最少量的甲醇稀释，再拉过附结nh2的二氧化硅小柱，得到标题化合物固体(17mg，20％)：hplcmsrt＝0.21min，mh+＝479.1；1hnmr(dmso-d6)δ：12.75(1h，s)，9.32(1h，s)，8.71(1h，d)，8.45(1h，d)，7.59(1h，d)，7.54-7.47(1h，m)，7.06(2h，d)，4.23-4.08(3h，m)，4.06-3.98(2h，m)3.92(3h，s)，3.77(1h，d)，3.67-3.57(1h，m)，3.46(1h，t)，2.84(1h，d)，2.68(1h，d)，2.30(2h，q)，1.99-1.79(3h，m)，1.74(1h，t)，0.99(3h，t)。实施例9制备n-{8-[2-(二甲氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺用dmf(35ml)稀释氢化钠(865mg，22mmol，60％分散于矿物油中)。加入n-(8-羟基-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺二(三氟乙酸盐)(1.75g，3.1mmol)，接着加入2-氯-n，n-二甲基乙胺盐酸盐(890mg，6.2mmol)。室温下搅拌此反应混合物直至停止释放气体，然后在50℃加热2h。此时，将混合物冷却至室温，然后加入另一当量的2-氯-n，n-二甲基乙胺盐酸盐(445mg，3.1mmol)。在50℃搅拌所得反应混合物过夜。冷却至室温后，小心地加入水淬灭过量的氢化钠，然后用dcm萃取此混合物数次。(硫酸钠)干燥合并的有机相，然后减压浓缩。用etoac和己烷使产生的固体成粉末，得到标题化合物固体(710mg，56％)：hplcmsrt＝1.09min，mh+＝410.1；1hnmr(dmso-d6+2dropstfa-d)δ：9.47(2h，s)，9.39(1h，s)，8.12(1h，d)，7.52(1h，d)，4.61(4h，m)，4.26(2h，m)，4.03(3h，s)，3.67(2h，brt)，2.93(6h，s)。实施例10制备n-(8-{3-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺步骤1：制备n-(8-{3-[2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺用碳酸铯(2.0g，6.10mmol)处理n-(8-羟基-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺二三氟乙酸盐(650mg，1.22mmol)在dmf(20ml)中的混悬液，搅拌1.5h后，加入中间体g(0.56g，1.83mmol)和三乙胺(0.34ml，2.44mmol)。在60℃搅拌此反应混合物过夜，此后减压浓缩，再用20％异丙醇/80％氯仿溶液萃取所得剩余物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。(mgso4)干燥有机相，然后减压浓缩。用etoac使所得剩余物成粉末，过滤，得到标题化合物固体(260mg，35％)：hplcmsrt＝2.36min，mh+＝609.2；1hnmr(cd3od-d4)δ：9.24(1h，d)，8.60(1h，dd)，8.48(1h，dt)，7.53(1h，d)，7.46(1h，dd)，6.94(1h，d)，4.21-4.05(6h，m)，3.88(1h，brd)，3.74-3.55(4h，m)，2.95(1h，d)，2.82(1h，d)，2.60(2h，t)2.22-2.13(1h，m)，2.05(2h，qt)，1.94(1h，t)，0.91(9h，s)，0.08(6h，s)。步骤2：制备n-(8-{3-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺将n-(8-{3-[2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺(260mg，0.43mmol)悬浮于thf(2ml)，然后用四正丁基氟化铵(1n，0.64ml，0.64mmol)thf溶液处理。室温下搅拌所得混合物4h，接着用水稀释，然后用20％异丙醇/80％氯仿萃取，干燥(mgso4)，再减压浓缩。用甲醇使此剩余物成粉末，过滤，得到固体产物(100mg，47％)：hplcmsrt＝0.19min，mh+＝495.2；1hnmr(dmso-d6)δ：12.7(1h，s)，9.33(1h，dd)，8.73(1h，dd)，8.46(1h，dt)，7.60(1h，d)，7.54-7.49(1h，m)，7.06(1h，d)4.66(1h，t)，4.20-4.09(4h，m)，4.07-3.98(2h，m)3.93(3h，s)，3.76(1h，brd)，3.48(1h，td)，3.42-3.26(4h，m)，2.83(1h，d)，2.70(1h，d)，2.47(2h，t)，2.03-1.91(3h，m)。实施例11制备n-(8-{3-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺将碳酸铯(3g，9.37mmol)加入n-(8-羟基-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺二三氟乙酸盐(1.0g，1.88mmol)在dmf(40ml)中的混悬液，搅拌1.5h后，加入中间体h(0.39g，1.88mmol)。3h后，用另一当量的中间体h处理此反应混合物，然后在60℃搅拌过夜。减压浓缩此反应混合物，接着用20％异丙醇/80％氯仿的溶液萃取产物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。(mgso4)干燥有机相，接着减压浓缩，然后用etoac使所得剩余物成粉末，随后过滤。所得固体经hplc(gilson，5％meoh/95％h2o至50％meoh/50％h2o梯度，0.1％nh4oh)纯化得到标题化合物(160mg，18％)：hplcmsrt＝0.19min，mh+＝495.2；1hnmr(dmso-d6+1滴tfa-d)δ：13.40-13.38(1h，brs)，9.45(1h，d)，8.90(1h，dd)，8.72(1h，d)，8.06(1h，d)，7.77(1h，dd)，7.51(1h，d)4.59(2h，t)，4.49-4.41(1h，brs)，4.33-4.22(4h，m)，4.06(3h，s)4.05-3.92(2h，m)，3.86-3.67(2h，m)，3.51(2h，d)，3.43-3.13(4h，m)。实施例12制备n-{8-[3-(二甲氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺1-氧化物步骤1：制备n-[8-(苄基氧)-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺1-氧化物如实施例8，步骤1中所述，标题化合物是由8-(苄基氧)-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺合成而得(1.31g，95％)：hplcmsrt＝2.38min，mh+＝444.1；1hnmr(dmso-d6+2滴tfa-d)δ：4.00(3h，s)，4.22-4.28(2h，m)，4.53-4.60(2h，m)，5.42(2h，s)，7.36-7.46(3h，m)，7.51-7.54(2h，m)，7.58-7.69(2h，m)，8.04(1h，d)，8.17(1h，d)，8.56(1h，d)，8.93-8.94(1h，m)。步骤2：制备n-(8-羟基-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺1-氧化物二三氟乙酸盐如实施例8，步骤2中所述，标题化合物是由n-[8-(苄基氧)-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺1-氧化物合成而得(1.41g，94％)：hplcmsrt＝0.35min，mh+＝354.2；1hnmr(dmso-d6+2滴tfa-d)δ：3.97(3h，s)，4.17-4.24(2h，m)，4.51-4.57(2h，m)，7.17(1h，d)，7.66(1h，dd)，7.88(1h，d)，8.17(1h，d)，8.53-8.56(1h，m)，8.93-8.94(1h，m)。步骤3：制备n-{8-[3-(二甲氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺1-氧化物如实施例9中所述，标题化合物是由n-(8-羟基-7-甲氧基-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺1-氧化物二三氟乙酸盐合成而得(42mg，37％)：hplcmsrt＝1.08min，mh+＝439.2；1hnmr(dmso-d6+2滴tfa-d)δ：2.19-2.25(2h，m)，2.84(3h，s)，3.23-3.28(2h，m)，4.02(3h，s)，4.22-4.35(4h，m)，4.54-4.61(2h，m)，7.48(1h，d)，7.66-7.71(1h，m)，8.06(1h，d)，8.19(1h，d)，8.57(1h，d)，8.95(1h，bs)。实施例13制备2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺步骤1：制备4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯腈将4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(200g，1.01mol)溶解于thf(2.5l)，然后加入氢氧化铵(2.5l)，再加入碘(464g，1.8mol)。搅拌所得混合物2天，此时减压浓缩此混合物。用hcl(2n)酸化此剩余物并萃取到二乙醚中。有机相用盐水洗涤，(硫酸钠)干燥，然后减压浓缩。用二乙醚洗涤剩余物，然后真空干燥得到标题化合物(166g，84％)：1hnmr(dmso-d6)δ：11.91(1h，s)，7.67(1h，d)，7.20(1h，d)，3.88(3h，s)。步骤2：制备3-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2-硝基苯腈向4-羟基-3-甲氧基-2-硝基苯腈(3.9g，20.1mmol)的dmf(150ml)溶液加入碳酸铯(19.6g，60.3mmol)和中间体c(5.0g，24.8mmol)。在75℃加热此反应混合物过夜，接着冷却至室温，经二氧化硅垫过滤，然后减压浓缩。使用如此得到的物质，无需进一步纯化。步骤3：制备2-氨基-3-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯腈将3-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2-硝基苯腈(7.7g，24.1mmol)悬浮于醋酸(170ml)中并冷却至0℃。加入水(0.4ml)，然后加入铁粉(6.7g，120mmol)，在室温下搅拌所得的混合物4h。此时反应混合物经硅藻土垫过滤并用醋酸(400ml)洗涤。减压浓缩滤液至100ml，然后用etoac(200ml)稀释，此时缓慢加入碳酸钾。产生的浆状物经硅藻土垫过滤并用etoac和水洗涤。分出各层并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层。分出有机层然后使其通过二氧化硅垫。减压浓缩所得溶液，得到标题化合物(6.5g，92％)：1hnmr(dmso-d6)δ：7.13(1h，d)，6.38(1h，d)，5.63(2h，brs)，4.04(2h，t)，3.65(3h，s)，3.55(4h，brt)，2.41(2h，t)，2.38(4h，m)，1.88(2h，五重峰)。步骤4：制备6-(4，5-二氢-1h-咪唑-2-基)-2-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯胺向脱气的2-氨基-3-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯腈(6.5g，22.2mmol)和乙二胺(40ml)混合物加入硫(1.8g，55.4mmol)。在100℃搅拌此混合物3h，此时向其加入水。收集形成的沉淀，水洗，减压干燥过夜，得到标题化合物(3.2g，43％)：hplcmsrt＝1.25min，mh+＝335.2；1hnmr(dmso-d6)δ：7.15(1h，d)，6.86(2h，brs)，6.25(1h，d)，4.02(2h，t)，3.66(3h，s)，3.57(8h，m)，2.46(2h，t)，2.44(4h，m)，1.89(2h，五重峰.)。步骤5：制备7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺将溴化氰(10.9g，102.9mmol)加入6-(4，5-二氢-1h-咪唑-2-基)-2-甲氧基-3-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯胺(17.2g，51.4mmol)和tea(15.6g，154.3mmol)的混合物的dcm(200ml)溶液(预冷至0℃)。1h后减压浓缩此反应混合物，室温下搅拌所得剩余物和etoac(300ml)过夜。过滤产生的浆状物，得到含有三乙胺氢溴酸盐杂质的标题化合物(26.2g，71％)：hplcmsrt＝0.17min，mh+＝360.2。步骤6：制备2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺.将7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺(100mg，0.22mol)溶解于dmf(5ml)，然后加入中间体b(46mg，0.33mmol)。随后加入pybop(173mg，0.33mmol)和二异丙基乙胺(0.16ml，0.89mmol)，然后室温下搅拌此混合物过夜。加入etoac，然后真空过滤分离出固体得到标题化合物(42.7mg，40％)：hplcmsrt＝1.09min，mh+＝481.2；1hnmr(dmso-d6+2dropstfa-d)δ：9.01(2h，s)，8.04(1h，d)，7.43(1h，d)，4.54(2h，m)，4.34(2h，brt)，4.23(2h，m)，4.04(2h，m)，4.00(3h，s)，3.65(2h，brt)，3.52(2h，m)，3.31(2h，m)，3.18(2h，m)，2.25(2h，m)。实施例14制备n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺将7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺(150mg，0.21mmol)溶解于dmf(2ml)，然后加入6-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酸(92mg，0.42mmol)。随后加入pybop(217mg，0.42mmol)和二异丙基乙胺(73μl，0.42mmol)，室温下搅拌此混合物过夜。真空过滤分离出形成的固体并用乙酸乙酯充分洗涤，得到标题化合物(81mg，69％)：hplcmsrt＝1.05min，mh+＝562.2；1hnmr(dmso-d6+2dropstfa-d)δ：9.30(1h，s)，8.99(0.5h，m)，8.50(1h，d)，8.24(0.5h，m)，8.06(1h，d)，7.53(1h，d)，7.46(1h，d)，4.55(2h，t)，4.35(2h，t)，4.24(2h，t)，4.01(3h，s)，4.00(2h，m)，3.68(2h，m)，3.60(4h，m)，3.51(2h，m)，3.29(4h，m)，3.11(2h，m)，2.26(2h，m)，2.02(3h，m)，1.87(3h，m)。实施例15制备6-(环戊基氨基)-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺将7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2，3-二氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-胺(150mg，0.21mmol)溶解于dmf(2ml)，然后加入中间体i(60mg，0.29mmol)。随后加入pybop(217mg，0.42mmol)和二异丙基乙胺(73μl，0.42mmol)，然后室温下搅拌此混合物过夜。真空过滤分离出形成的固体并用乙酸乙酯充分洗涤，得到标题化合物(80mg，69％)：hplcmsrt＝1.74min，mh+＝548.2；1hnmr(dmso-d6+2dropstfa-d)δ：8.71(1h，broads)，8.39(1h，broads)，8.03(1h，d)，7.44(1h，d)，7.04(1h，broads)，4.51(2h，t)，4.34(2h，t)，4.25(2h，t)，4.13(1h，m)，4.03(2h，m)，4.00(3h，s)，3.67(2h，t)，3.52(2h，d)，3.32(2h，t)，3.15(2h，t)，2.26(2h，m)，2.03(2h，m)，1.72(2h，m)，1.61(4h，m)。按照实施例1-15中上述的方法，用适当的起始原料替代，相似地制备下表实施例16-104中的化合物。表1生物学评价本发明化合物的效用可以通过例如下述体外肿瘤细胞增殖实验中它们的体外活性来说明。本领域中已很好地确定了体外肿瘤细胞增殖实验中的活性与临床环境中抗肿瘤活性之间的联系。例如，紫杉醇(silvestrini等stemcells1993，11(6)，528-35)、泰帝索(bissery等anticancerdrugs1995，6(3)，339)和拓扑异构酶抑制剂(edelman等cancerchemother.pharmacol.1996，37(5)，385-93)的治疗效果是由体外肿瘤增殖测定中的效用证明的。通过本领域公知的体外、先体外后体内和体内测定可以表明本发明化合物的活性。例如，为了表明本发明化合物的活性，可以采用以下测定。生物学测定通过以下测定检测本发明化合物的效果。[在pi3kα激酶测定中测定化合物的ic50值]化学药品和测定材料磷脂酰肌醇(ptdins)和磷脂酰丝氨酸(ptdser)购自doosanserdaryresearchlaboratories公司(多伦多，加拿大)。在草地贪夜蛾(s.frugiperda)9昆虫细胞中表达含有n-末端his6-标记的人类p110α和pi3kp110α亚基的重组截断体(△n1-108)。重组人类pi3kγ(全长人类pi3kp110γ在c-末端与草地贪夜蛾9昆虫细胞中表达的his6-标记融合)来自于alexisbiochemicals公司(#201-055-c010；圣迭戈，加州)。[γ33p]atp和未标记的atp分别购买自amershampharmaciabiotech公司(白金汉郡，英国)和rochediagnostics公司(曼海姆，德国)。闪烁混合物和microscintpstm购买自packard公司(meriden，康奈提格州)。maxisorptm板购买自nalgenuncinternationalk.k.公司(东京，日本)。所有其它没有另外指出的化学药品来自wakopurechemicals公司(大阪，日本)。固相脂质激酶测定为了评价本发明化合物对pi3kα的抑制性，maxisorptm板涂有50μl/孔的溶液，此溶液包含溶解于氯仿∶乙醇(3∶7)的50μg/mlptdins和50μg/mlptdser。然后在通风橱中，温育至少2小时来风干所使用的板。通过在预先涂有脂质的板上，混合25μl/孔测定用缓冲液2x(100mmmopso/naoh，0.2mnacl，ph7.0，8mmmgcl2，2mg/mlbsa(无脂肪酸))和7.5ng/孔pi3kα来准备反应。在2％dmso中加入10x测试化合物。通过加入20μl/孔的atp混合物(终浓度10μmatp；0.05μci/孔[γ33p]atp)来引发反应。室温下温育2小时后，加入50μl/孔的终止液(50mmedta，ph8.0)来终止反应。然后，用tris缓冲盐水(tbs，ph7.4)洗涤板两次。每孔加入100μlmicroscintpstm(packard)闪光混合物，然后用topcounttm型(packard)闪光计数器测定放射性。计算化合物在各个浓度的抑制百分比，然后由抑制曲线确定ic50值。在p110α测定中，以下化合物显示出小于纳摩尔的平均ic50值：登记号为：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、13、16、18、19、20、22、23、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、42、44、45、46、51、52、54、55、58、60、63、66、68、69、71、73、74、75、76、78、83、85、87、88、89、92、94、100、101和103。在本测定中，以下化合物显示出10-100纳摩尔的平均ic50值：登记号为：14、15、17、21、25、26、41、43、47、49、50、53、56、57、61、62、93和98。在本测定中，以下化合物显示出大于100纳摩尔的平均ic50值：登记号为：12、24、48和59。[在pi3k中同工酶选择性测试]化学药品和测定材料在草地贪夜蛾9昆虫细胞中表达含有n-末端his6-标记的pi3k人类p110β亚基的重组截断体(△n1-108)。重组人类pi3kγ(全长人类pi3kp110γ在c-末端与草地贪夜蛾9昆虫细胞中表达的his6-标记融合)来自于alexisbiochemicals公司(#201-055-c010；圣迭戈，加州)。在pi3kβ和pi3kγ激酶测定中测定化合物的ic50值除了测定中这些同工型的用量分别为7.5ng和25.0ng蛋白质/孔之外，按照与[在pi3kα激酶测定中测定化合物的ic50值]部分所述相似的方式，利用重组截断的p110β或全长p110γ进行激酶测定。在p110β测定中，以下化合物显示出小于纳摩尔的平均ic50值：登记号为：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、13、16、18、19、20、22、23、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、42、44、45、46、51、52、54、55、58、60、63、66、68、69、71、73、74、75、76、78、83、85、87、88、89、92、94、100、101和103。在本测定中，以下化合物显示出10-100纳摩尔的平均ic50值：登记号为：14、15、17、21、25、26、41、43、47、49、50、53、56、57、61、62、93和98。在本测定中，以下化合物显示出大于100纳摩尔的平均ic50值：登记号为：12、24、48和59。[在基于细胞的pi3k活性测定中测定化合物的ic50值]化学药品和测定材料胶原蛋白处理的透明底部/黑边costar96-孔培养板购自corninglifesciences公司(corning，ny；cat.#3904)。gibco公司rpmi培养基(cat.#11875)、biosource公司anti-phospho-akt(ser473)抗体(cat.#44-621g)和重组igf-1(cat.#phg0074)购自invitrogen公司(carlsbad，ca)。驴抗兔igg二抗辣根过氧化物酶缀合物(cat.#na934v)和ecl公司化学发光试剂(cat.#rpn2209)购自amersham公司(buckinghamshire，uk)。细胞培养测试的牛血清白蛋白溶液(35％在dpbs中；cat.#a7979)和所有其它化学药品购自sigma公司(st.louis，mo)。wallacvictor21420型multilabelhtscounter购自perkinelmer公司(wellesley，ma)。igf-1诱导的akt磷酸化测定为了测试化合物对igf-1诱导的akt磷酸化的抑制性，在胶原蛋白处理的透明底部/黑边costar96-孔培养板上，将a549细胞(5x104细胞/孔)接种于100μl0.1％牛血清白蛋白的rpmi培养基中，并且在5％co2培养箱中，37℃过夜温育。将10x化合物溶液(在0.1％bsa的rpmi培养基)加入培养板并且在37℃继续温育1小时。然后在5％co2培养箱中，在37℃，用25ng/mligf-1处理所有孔(除了无igf-1对照外)10分钟。除去上清液并且用tbs(含有138mmnacl和27mmkcl的50mmtrisph8.0)清洗各孔，然后向各孔加入200μl3.7％甲醛的tbs溶液，将培养板在4℃温育10分钟。再次弃去上清液并且用50μl甲醇(-20℃)置换，然后在4℃温育培养板5分钟。然后将200μl0.1％bsa的tbs溶液加入各孔，在室温下温育半小时。弃去上清液，将50μl含有anti-phospho-akt(ser473)一抗的溶液(用0.1％bsa的tbs溶液，以1∶250稀释)加入各孔(除了对照/背景孔外)。然后将板在室温下温育11/2小时。弃去上清液，用200μltbs清洗各孔3次，然后用100μl含有驴抗兔igg二抗hrp-缀合物的溶液(用tbs-t(tbs含有0.1％曲拉通)以1∶100稀释)清洗。然后将板在室温下温育1小时。弃去二抗后，用冷tbs-t清洗各孔6次，将100μlecl加入各孔，然后将板放置在定轨摇床上1分钟。然后在wallacvictor21420型multilabelhtscounter上，利用发光测定窗口(最大光检测是在428nm测定)读板。由抑制曲线确定ic50值。在a549细胞测定中，以下化合物显示出小于纳摩尔的平均ic50值：登记号为：2、3、6、7、8、10、11、13、16、18、19、20、21、22、23、27、28、29、31、32、33、35、37、38、39、42、46、47、52、60、63、66、68、69、70、71、74、75、76、77、83、85、90、91、94、95、99、101和103。在此测定中，以下化合物显示出100-1000纳摩尔的平均ic50值：登记号为：1、4、5、9、30、34、36、40、41、45、51、54、55、57、58、61、62、64、67、72、73、78、80、82、84、86、87、88、89、93、96、97和100。在此测定中，以下化合物显示出大于1000纳摩尔的平均ic50值：登记号为：12、14、15、24、25、26、43、44、48、50、53、56、59、65、79、81、92和98。小鼠为了评价pi3k抑制剂的体内抗肿瘤效果，在ncr无胸腺雌性小鼠(taconic，ny)中进行有效性研究。用胰蛋白酶-edta(gibco公司)从对数中期培养物收集多种组织类型的人类癌细胞。沉淀细胞，清洗两次，然后重悬浮于无菌hbss(hank’s平衡盐溶液)至终浓度2.5x106细胞/ml。将0.2ml(5x106细胞)皮下(s.c.)植入右肋。当肿瘤达到平均大小为～100-125mg时，随机组合小鼠，然后开始治疗。每一实验组由10只小鼠组成并且给药体积是10ml/kg体重。将化合物溶解在相容性载体中用以静脉和口服给药。静脉给药时，将小鼠置于加热灯下，加温5分钟，然后置于限制器中，用消毒的27规格1/2英寸针头进行尾静脉注射。利用消毒的一次性给食针头(20规格/11/2英寸，购自popperandsons公司，newhydepark，ny)口服剂量给药。用电子测径器每周测量肿瘤生长2-3次并且按照如下公式计算肿瘤重量(mg)：[长度(mm)x宽度(mm)2]/2。在测量日，用以下公式计算抑制百分比或肿瘤生长抑制(tgi)：(100-受处理肿瘤平均值(t)/对照肿瘤平均值(c)x100)＝％t/c。注释：计算中所用的对照是未受处理的对照，或者是载体，无论哪一个都使数据具有最谨慎的代表性。大鼠为了评价pi3k抑制剂在体内的抗肿瘤效用，在hsd无胸腺雌性大鼠(harlan，id)中进行有效性研究。用胰蛋白酶-edta(gibco公司)从对数中期培养物收集多种组织类型的人类癌细胞。沉淀细胞，清洗两次，然后重悬浮于无菌hbss(hank’s平衡盐溶液)至终浓度2.5x106细胞/ml。将0.2ml(5x106细胞)皮下(s.c.)植入右肋。当肿瘤达到平均大小为～200-400mg时，随机组合大鼠，然后开始治疗。每一实验组由10只裸大鼠组成。将化合物溶解在相容性载体中用以静脉和口服给药。静脉给药时，将小鼠置于加热灯下，加温5分钟，然后置于限制器中，用消毒的25规格针头，以2ml/kg至5ml/kg的给药剂量进行尾静脉注射。利用消毒的一次性给食针头((18口径/2英寸)购自popperandsons公司，newhydepark，ny)口服剂量给药。用电子测径器每周测量肿瘤生长2-3次并且按照如下公式计算肿瘤重量(mg)：[长度(mm)x宽度(mm)2]/2。在测量日，用以下公式计算抑制百分比或肿瘤生长抑制(tgi)：(100-受处理肿瘤平均值(t)/对照肿瘤平均值(c)x100)＝％t/c。注释：计算中所用的对照是未受处理的对照，或者是载体，无论哪一个都使数据具有最谨慎的代表性。相信利用前述信息和本领域可获得的信息，本领域技术人员可以充分地发挥本发明的效用。本领域技术人员会认识到，在不偏离此文中提出的本发明精神或范围的情况下，对本发明中所公开的结构、材料、组合物和方法可以进行改变，并且认为这样的变化是在本发明的范围内。实施例中所述的化合物是用来作为本发明的代表，要认识到本发明的范围不局限于实施例的范围。以上所提出的标题旨在指引在本申请的什么地方可以发现某信息，但是不应视为本发明中仅有的可发现关于这样主题的信息之处。以上引用的所有出版物和专利通过引用的方式并入本文。参考文献1.abbosh，p.h.；nephew，k.p.multiplesignalingpathwaysconvergeonb-catenininthyroidcancer.thyroid2005，15，551-561.2.ali，i.u.；schriml，l.m.；dean，m.mutationalspectraofpten/mmac1gene：atumorsuppressorwithlipidphosphataseactivity.j.natl.cancerinst.1999，91，1922-1932.3.bachman，k.e.；argani，p.；samuels，y.；silliman，n.；ptak，j.；szabo，s.；konishi，h.；karakas，b.；blair，b.g.；lin，c.；peters，b.a.；velculescu，v.e.；park，b.h.thepik3cageneismutatedwithhighfrequencyinhumanbreastcancers.cancerbiol.therap.2004，3，772-775.4.bader，a.g.；kang，s.；vogt，p.k.cancer-specificmutationsinpik3caareoncogenicinvivo.proc.natl.acad.sci.u.s.a.2006，103，1475-1479.5.barthwal，m.k.；sathyanarayana，p.；kundu，c.n.；rana，b.；pradeep，a.；sharma，c.；woodgett，j.r.；rana，a.negativeregulationofmixedlineagekinase3byproteinkinaseb/aktleadstocellsurvival.j.biol.chem.2003，278，3897-3902.6.bénistant，c.；chapuis，h.；roche，s.aspecificfunctionforphosphatidylinositol3-kinasea(p85a-p110a)incellsurvivalandforphosphatidylinositol3-kinaseb(p85a-p110b)indenovodnasynthesisofhumancoloncarcinomacells.oncogene2000，19，5083-5090.7.broderick，d.k.；di，c.；parrett，t.j.；samuels，y.r.；cummins，j.m.；mclendon，r.e.；fults，d.w.；velculescu，v.e.；bigner，d.d.；yan，h.mutationsofpik3cainanaplasticoligodendrogliomas，high-gradeastrocytomas，andmedulloblastomas.cancerres.2004，64，5048-5050.8.brown，r.a.；shepherd，p.r.growthfactorregulationofthenovelclassiiphosphoinositide3-kinases.biochem.soc.trans.2001，29，535-537.9.brunet，a.；bonni，a.；zigmond，m.j.；lin，m.z.；juo，p.；hu，l.s.；anderson，m.j.；arden，k.c.；blenis，j.；greenberg，m.e.aktpromotescellsurvivalbyphosphorylatingandinhibitingaforkheadtranscriptionfactor.cell1999，96，857-868.10.byun，d.-s.；cho，k.；ryu，b.-k.；lee，m.-g.；park，j.-i.；chae，k.-s.；kim，h.-j.；chi，s.-g.frequentmonoallelicdeletionofptenanditsreciprocalassociationwithpik3caamplificationingastriccarcinoma.int.j.cancer2003，104，318-327.11.campbell，i.g.；russell，s.e.；choong，d.y.h.；montgomery，k.g.；ciavarella，m.l.；hooi，c.s.f.；cristiano，b.e.；pearson，r.b.；phillips，w.a.mutationofthepik3cageneinovarianandbreastcancer.cancerres.2004，64，7678-7681.12.cardone，m.h.；roy，n.；stennicke，h.r.；salvesen，g.s.；franke，t.f.；stanbridge，e.；frisch，s.；reed，j.c.regulationofcelldeathproteasecaspase-9byphosphorylation.science1998，282，1318-1321.13.chen，y.l.；law，p.-y.；loh，h.h.inhibitionofpi3k/aktsignaling：anemergingparadigmfortargetedcancertherapy.curr.med.chem.anticanceragents2005，5，575-589.14.ciechomska，i.；pyrzynska，b.；kazmierczak，p.；kaminska，b.inhibitionofaktkinasesignallingandactivationofforkheadareindispensableforup-regulationoffaslexpressioninapoptosisofgliomacells.oncogene2003，22，7617-7627.15.cross，d.a.e.；alessi，d.r.；cohen，p.；andjelkovich，m.；hemmings，b.a.inhibitionofglycogensynthasekinase-3byinsulinmediatedbyproteinkinaseb.nature1995，378，785-9.16.cully，m.；you，h.；levine，a.j.；mak，t.w.beyondptenmutations：thepi3kpathwayasanintegratorofmultipleinputsduringtumorigenesis.nat.rev.cancer2006，6，184-192.17.czauderna，f.；fechther，m.；aygun，h.；arnold，w.；klippel，a.；giese，k.；kaufmann，j.functionalstudiesofthepi(3)-kinasesignallingpathwayemployingsyntheticandexpressedsirna.nucleicacidsres.2003，31，670-682.18.delpeso，l.；gonzález-garcia，m.；page，c.；herrera，r.；nunez，g.interleukin-3-inducedphosphorylationofbadthroughtheproteinkinaseakt.science1997，278，687-689.19.diehl，j.a.；cheng，m.；roussel，m.f.；sherr，c.j.glycogensynthasekinase-3bregulatescyclind1proteolysisandsubcellularlocalization.genesdev.1998，12，3499-3511.20.dijkers，p.f.；medema，r.h.；lammers，j.-w.j.；koenderman，l.；coffer，p.j.expressionofthepro-apoptoticbcl-2familymemberbimisregulatedbytheforkheadtranscriptionfactorfkhr-l1.curr.biol.2000，10，1201-1204.21.domin，j.；waterfield，m.d.usingstructuretodefinethefunctionofphosphoinositide3-kinasefamilymembers.febslett.1997，410，91-95.22.downes，c.p.；gray，a.；lucocq，j.m.probingphosphoinositidefunctiohsinsignalingandmembranetrafficking.trendscellbiol.2005，15，259-268.23.figueroa，c.；tarras，s.；taylor，j.；vojtek，a.b.akt2negativelyregulatesassemblyoftheposh-mlk-jnksignalingcomplex.j.biol.chem.2003，278，47922-47927.24.fleming，i.n.；gray，a.；downes，c.p.regulationoftherac1-specificexchangefactortiamlinvolvesbothphosphoinositide3-kinase-dependentand-independentcomponents.biochem.j.2000，351，173-182.25.funaki，m.；katagiri，h.；inukai，k.；kikuchi，m.；asano，t.structureandfunctionofphosphatidylinositol-3，4kinase.cell.signal.2000，12，135-142.26.gallia，g.l.；rand，v.；siu，i.m.；eberhart，c.g.；james，c.d.；marie，s.k.n.；oba-shinjo，s.m.；carlotti，c.g.；caballero，o.l.；simpson，a.j.g.；brock，m.v.；massion，p.p.；carson，b.s.，sr.；riggins，g.j.pik3cagenemutationsinpediatricandadultglioblastomamultiforme.mol.cancerres.2006，4，709-714.27.gershtein，e.s.；shatskaya，v.a.；ermilova，v.d.；kushlinsky，n.e.；krasil′nik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