本发明属于药物合成领域，涉及一种药物中间体的制备方法，特别涉及富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的制备方法。
背景技术
替诺福韦(pmpa，tfv)的化学名称为(r)‐9‐(2‐磷酸甲氧基丙基)‐腺嘌呤，具有抗病毒和抗乙肝活性，毒性远低于阿德福韦。替诺福韦具有强酸性和大的极性，很难透过细胞膜，生物利用度差，其强酸性对骨质有一定的毒性。替诺福韦能加重肾小球的渗透负担，特别对于肾功能有缺陷的病人。
富马酸替诺福韦酯(tdf)，其化学名称为：9‐[(r)‐2‐[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]‐丙基]腺嘌呤富马酸盐(1∶1)，是一种由美国gileadsciences公司生产的新型核苷酸类逆转录酶抑制剂(nrtis)，是优于阿德福韦酯的新一类替诺福韦前药，在2001年和2008年被美国食品药品监督管理局(fda)批准用于一线药物治疗hiv和hbv的感染，在我国于2013年7月经国家食品药品监督管理局批准正式上市。相比于替诺福韦，富马酸替诺福韦酯(tdf)作为tfv双酯前药，极大的提高了细胞的穿透性和生物利用度，具有很高的抗hiv和hbv活性，在抗耐药性上和安全性上有更好的优势。tdf仍然存在一些缺点，如在血浆中易代谢为tfv，并且对于肾功能缺陷的病人，存在引起肾毒性的风险。
富马酸替诺福韦艾拉酚胺(taf)同样由美国gileadsciences公司研发，于2016年11月10日获得美国fda批准上市，用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝(hbv)感染的患者。该药是一种核苷类逆转录酶抑制剂，是比富马酸替诺福韦酯(tdf)更新一代的替诺福韦的前药。与tdf相比，本品具有更强的抗病毒活性，能更有效的进入淋巴组织。富马酸替诺福韦艾拉酚胺(taf)在临床上可以使用很低的剂量达到很高的抗hiv和hbv活性，能够显著降低tdf引起的肾毒性和骨毒性。taf结构如下：
现有文献报道富马酸替诺福韦艾拉酚胺(taf)的主要合成路线主要有以下两条。
合成路线1(cn1443189a)
该路线中，制备的中间体a为磷中心处的非对映异构体的混合物，进一步与l‐丙氨酸异丙酯进行取代反应得到的中间体b仍为磷中心处的非对映异构体的混合物，后续纯化需要通过柱层析、手性拆分、诱导性结晶等方法，这些方法存在操作复杂，效率低，收率低，成本高，不利于工业化生产等缺点。
合成路线2(us20130090473a1)
合成路线2在制备高非对映异构体纯度中间体c时，经过合成高非对映异构体纯度的中间体2来实现，首先中间体1在甲苯溶剂中与二氯亚砜进行酰氯化反应，反应时间在48到96小时，反应的同时进行构型翻转得到高非对映异构体纯度的中间体2，进一步生成高非对映异构体纯度的中间体3，避免了柱层析或手性拆分等纯化手段，但反应时间长，产生一些难除的副产物，得到的关键中间体2颜色相对加深，且后处理需要完全减压浓缩干才能得到对后续反应不会产生较大影响的中间体2，该条件下随着批量放大，构型转化困难，难以得到高非对映异构体纯度的中间体2，工业化生产困难。
此外，还有专利cn105531281b报道了中间体2的合成：
该路线与专利us20130090473a1类似，除使用了带保护基的物料1′外，其余反应条件均相同，而额外增加保护基，不仅增加了原料获得的反应步数，增加了成本，还增加了废液的排放处理，增加了环境保护的压力，且并没有产生任何实质性的优势效果。
因此，开发出新的、更适合产业化的、成本更低的制备富马酸替诺福韦艾拉酚胺(taf)关键中间体2的方法十分必要。本发明所描述的方法，具有反应时间短、副产物少、操作简单、产品质量好、反应收率高等特点，更适于工业化生产。
技术实现要素：
本发明提供一种新的制备高非对映异构体纯度的富马酸替诺福韦艾拉酚胺(taf)关键中间体2的方法，该方法具有反应时间短、副产物少、操作简单、产品质量好、反应收率高、更适于工业化生产等特点。
具体技术方案如下：
一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体2的制备方法，中间体1在溶剂下与卤化剂进行酰卤化反应，得到至少80％非对映异构体纯度的富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体2：
其中x为卤素；
其中溶剂为二甲苯、二甲苯/乙腈、二甲苯/甲苯、二甲苯/甲苯/乙腈或二甲苯/氯苯，优选为二甲苯；
其中卤化剂为二氯亚砜(socl2)、草酰氯(c2o2cl2)、三氯化磷(pcl3)、二溴亚砜(sobr2)、草酰溴(c2o2br2)、三溴化磷(pbr3)；
其中，反应期间通过hplc监控中间体2的非对映异构体的纯度，基于中间体2的稳定性情况，可将中间体2在甲醇中酯化为c后，再进行监控：
进一步地，反应时间为12小时到36小时。
进一步地，反应得到至少80％非对映异构体纯度的富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体2。
进一步地，反应温度为60℃‐110℃，优选为70℃‐95℃。
进一步地，所述卤化剂与中间体1的投料摩尔比为(1.5‐10)：1倍，优选为(2.5‐5)：1。
进一步地，所述二甲苯与中间体1的投料质量比为(4‐20)：1，优选为(5‐10)：1。
进一步地，上述制备方法包括以下步骤：按比例取中间体1、卤化剂、反应溶剂，升温至60℃‐110℃，反应12‐36小时，降温，分离固体，即得中间体2。
本发明还提供上述制备方法在在合成富马酸替诺福韦艾拉酚胺中的用途。
本发明还提供一种制备富马酸替诺福韦艾拉酚胺的方法，所述方法包括根据上述方法制备中间体2的步骤。
将本发明方法制备得到的中间体2与l‐丙氨酸异丙酯反应，最后与富马酸成盐，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺，制备得到的富马酸替诺福韦艾拉酚胺的收率和纯度提高。
本发明的制备工艺具有以下有益效果：
1、相比于现有技术中的色谱分离、手性拆分以及诱导性结晶等方法，本发明具有操作简单，收率高，成本低，利于工业化生产等优点；
2、相比于现有技术中构型转化的方法，具有反应时间短，操作简单，副产物少，中间体2质量优等特点，且现有技术在批量放大后，反应时间大大延长，副产物不可避免的增加，难以达到小批量时的效果，本发明的工艺，能稳定的批量放大生产，通过所得的中间体2制备的富马酸替诺福韦艾拉酚胺质量优，生产成本大大降低。
具体实施方式：
以下将结合实施例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换，均属于本发明的保护范围。
化合物的结构是核磁共振(1hnmr)或ms来确定。
核磁共振仪(1hnmr)为brukeravance‐400，核磁共振(1hnmr)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出，测定溶剂为d6‐dmso或d2o，内标为四甲基硅烷(tms)，化学位移是以10‐6(ppm)作为单位给出。
hplc的测定使用agilent1260dad高压液相色谱仪(ultimateaqc18)。
本发明的术语“室温”是指温度处于10～25℃之间。
下面结合具体实施例，对本发明进行进一步的说明：
实施例1高非对映异构体纯度中间体2的制备
(1)中间体1‐1的制备：
9‐[(r)‐2[[(s)‐[二‐(苯氧基)氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制备
室温条件下，向100l搪玻璃反应釜中加入25l乙腈，开启搅拌，再加入替诺福韦(5kg，17.4mol)、二氯亚砜(6.2kg，52.1mol)，置换氮气保护(氮气置换3次，反应釜真空度≤‐0.080mpa，搅拌3～5min，回填氮气至常压搅拌3～5min为一次氮气置换)。加毕，升温至70℃，保持该温度下反应2h，减压浓缩，浓缩干后向搪玻璃反应釜中加入25l乙腈、苯酚(6.6kg，69.6mol)，开启搅拌，升温至约80℃，反应13h，减压浓缩，向含有浓缩残留物的100l搪玻璃反应釜中加入25l乙酸乙酯，加热至50℃溶解后，体系中再缓慢加入正庚烷25l，冷却降温至室温析晶，过滤，烘干得到类白色固体6.5kg，即中间体1，收率为85％，液相纯度99.17％。
产物的核磁数据如下：
1hnmr(400mhz，d6‐dmso):δ1.13(d，3h)，4.04‐4.11(m，1h)，4.15‐4.33(m，4h)，7.05‐7.07(d，2h)，7.12‐7.14(d，2h)，7.20‐7.25(m，4h)，7.34‐7.41(m，4h)，8.05(s，1h)，8.15(s，1h)。
(2)中间体1的制备：
9‐[(r)‐2‐[[(羟基苯氧基膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤的制备
室温条件下，向100l搪玻璃反应釜中加入25l四氢呋喃和5l水，磁力搅拌，再加入化合物1(5.0kg，11.4mol)、氢氧化钾(0.77kg，13.7mol)，室温条件反应5h，向体系中加入35l水和30l乙酸乙酯，萃取分液，水相再用25l乙酸乙酯萃取一次，水相用6n盐酸在冰水浴下调ph至3，析出固体，过滤，真空干燥得白色固体3.7kg，即中间体2，收率89％，液相纯度99.58％。
产物的核磁数据如下：
1hnmr(400mhz，d2o):δ1.13(d，3h)，3.42‐3.45(q，2h)，3.67‐3.70(q，2h)，4.97‐4.03(m，2h)，4.18‐4.24(q，2h)，4.28‐4.35(dd，2h)，6.60‐6.64(d，2h)，7.03‐7.05(t，1h)，7.13‐7.18(t，2h)，8.16(s，1h)，8.23(s，1h)；31pnmrδ15.3。
(3)中间体2的制备：
在250ml三口瓶中加入中间体19‐[(r)‐2‐[[(羟基苯氧基膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(10.0g，27.5mmol)、二甲苯100.0g、二氯亚砜(16.4g，137.5mmol)，磁力搅拌，置换氮气保护(采用1l容积的充满氮气的气球进行置换氮气保护，后续小试实施例均采用相同操作)，升温至70℃，保温反应30h，降至室温，过滤，真空干燥，得类白色固体10.4g，即中间体2，收率99％，非対映异构体纯度92.16％。
注：基于中间体2的高活性，测定其非対映异构体纯度及确证结构时，将其延伸为甲酯检测，即取少量样品溶于甲醇中，再进行样品检测。
产物的核磁数据(依据延伸后的化合物c)：
1hnmr(400mhz，d6‐dmso):δ1.23(d，3h)，3.72‐3.83(m，4h)，3.95‐4.04(m，2h)，4.11‐4.17(q，1h)，4.33‐4.39(m，1h)，6.24(s，2h)，7.07‐7.09(d，1h)，7.13‐7.18(m，2h)，7.27‐7.34(m，2h)，7.90(s，1h)，8.33(s，1h)。
实施例2‐5：高非対映异构体纯度中间体2的制备
按照实施例1中中间体2的制备操作过程，固定中间体1的投料量(10.0g，27.5mmol)，改变二甲苯的用量、二氯亚砜的用量、反应温度、反应时间，反应结果见表1：
表1：中间体2的制备结果
实施例2‐5的核磁数据与实施例1结果一致。
实施例6高非対映异构体纯度中间体2的制备
在250ml三口瓶中加入中间体19‐[(r)‐2‐[[(羟基苯氧基膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(10.0g，27.5mmol)、二甲苯200.0g、乙腈20.0g、草酰氯(34.9g，275.0mmol)，磁力搅拌，置换氮气保护，升温至60℃，保温反应30h，降至室温，减压浓缩除去草酰氯，过滤，真空干燥，得类白色固体9.9g，即中间体2，收率94％。非対映异构体纯度91.59％。核磁数据与实施例1结果一致。
实施例7高非対映异构体纯度中间体2的制备
在250ml三口瓶中加入中间体19‐[(r)‐2‐[[(羟基苯氧基膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(10.0g，27.5mmol)、二甲苯40.0g、甲苯10.0g、三氯化磷(18.9g，68.8mmol)，磁力搅拌，置换氮气保护，升温至70℃，保温反应24h，降至室温，减压浓缩除去三氯化磷，过滤，真空干燥，得类白色固体10.3g，即中间体2，收率98％。非対映异构体纯度93.11％。核磁数据与实施例1结果一致。
实施例8高非対映异构体纯度中间体2的制备
在250ml三口瓶中加入中间体19‐[(r)‐2‐[[(羟基苯氧基膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(10.0g，27.5mmol)、二甲苯50.0g、甲苯10.0g、乙腈10.0g，二溴亚砜(11.4g，55.0mmol)，磁力搅拌，置换氮气保护，升温至70℃，保温反应30h，降至室温，过滤，真空干燥，得类白色固体10.8g，即中间体2，收率92％。非対映异构体纯度91.73％。核磁数据与实施例1结果一致。
实施例9高非対映异构体纯度中间体2的制备
在250ml三口瓶中加入中间体19‐[(r)‐2‐[[(羟基苯氧基膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(10.0g，27.5mmol)、二甲苯75.0g，草酰溴(23.7g，110.0mmol)，磁力搅拌，置换氮气保护，升温至70℃，保温反应30h，降至室温，过滤，真空干燥，得类白色固体10.9g，即中间体2，收率93％。非対映异构体纯度90.93％。核磁数据与实施例1结果一致。
实施例10高非対映异构体纯度中间体2的制备
在250ml三口瓶中加入中间体19‐[(r)‐2‐[[(羟基苯氧基膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(10.0g，27.5mmol)、二甲苯60.0g、氯苯10.0g，三溴化磷(11.2g，41.3mmol)，磁力搅拌，置换氮气保护，升温至80℃，保温反应30h，降至室温，过滤，真空干燥，得类白色固体11.1g，即中间体2，收率95％。非対映异构体纯度92.88％。核磁数据与实施例1结果一致。
实施例11高非対映异构体纯度中间体2的制备
在250ml三口瓶中加入中间体19‐[(r)‐2‐[[(羟基苯氧基膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(10.0g，27.5mmol)、二甲苯100.0g、二氯亚砜(16.4g，137.5mmol)，磁力搅拌，置换氮气保护，升温至70℃，保温反应24h，降至室温，过滤，真空干燥，得类白色固体10.0g，即中间体2，收率95％。非対映异构体纯度90.16％。核磁数据与实施例1结果一致。
实施例12高非対映异构体纯度中间体2的制备
室温条件下，在100l搪玻璃反应釜中加入15kg二甲苯、中间体19‐[(r)‐2‐[[(羟基苯氧基膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(3.0kg，8.3mol)，开启搅拌，再加入氯化亚砜(2.5kg，21.0mol)，置换氮气保护(氮气置换3次，反应釜真空度≤‐0.080mpa，搅拌3～5min，回填氮气至常压搅拌3～5min为一次氮气置换)，升温至80℃，保温反应24h，降至室温，减压浓缩除去氯化亚砜，氮气保护下离心，真空干燥，得类白色固体3.1kg，收率99％，液相纯度98.35％，非対映异构体纯度91.79％。核磁数据与实施例1结果一致。
对比实施例1按照专利us20130090473a报道的方法，制备高非対映异构体纯度中间体2
在250ml三口瓶中加入中间体19‐[(r)‐2‐[[(羟基苯氧基膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(10.0g，27.5mmol)、甲苯60ml、二氯亚砜(4.9g，41.3mmol)，磁力搅拌，置换氮气保护，升温至70℃，保温反应。通过hplc监控非对映异构体的含量，结果是如下表：
由上表可知，在48h时，非对应异构体含量不到80％，随着反应时间的延长，非对应异构体含量有所提升，接近专利us20130090473a报道的90％的非对应异构体的含量。
对比实施例2按照专利us20130090473a报道的方法，起始物料及反应溶剂均放大100倍制备高非対映异构体纯度中间体2：
室温条件下，在20l搪玻璃反应釜中加入甲苯5.2kg、中间体19‐[(r)‐2‐[[(羟基苯氧基膦酰基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤(1.0kg，2.8mol)，开启搅拌，再加入氯化亚砜(0.5kg，4.2mol)，置换氮气保护(氮气置换3次，反应釜真空度≤‐0.080mpa，搅拌3～5min，回填氮气至常压搅拌3～5min为一次氮气置换)，升温至70℃，保温反应96h，降至室温，减压浓缩除去氯化亚砜，氮气保护下离心，真空干燥，得淡黄色固体1.0kg，收率95％，液相纯度94.51，非対映异构体纯度76.64％。
由此可见，us20130090473a报道的方法，在批量放大时，构型翻转不易，即使反应时间长达96小时，非対映异构体纯度也只有76.64％，不到80％，且液相纯度也很低，不到95％。本发明实施例12，反应时间短，非对应异构体含量高达91.79％，液相纯度98.35％。因此本发明的方法，相比于us20130090473a报道的方法，具有效率高，副产物少，中间体2质量优，适于工业化生产等优点。