一种适合药用的硫酸特布他林晶型B的制备方法与流程

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种适合药用的硫酸特布他林晶型b的制备方法。

背景技术：

α-[(叔丁氨基)甲基]-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐(2:1)，即硫酸特布他林(terbutalinesulfate)，cas#[23031-32-5]，分子式为(c12h19no3)2.h2so4，其化学结构式如下：

硫酸特布他林，又名间羟舒喘灵，叔丁喘宁，由阿斯利康制药有限公司研制开发，于1988年在国外生产上市。硫酸特布他林是一种肾上腺素能激动剂，可选择性兴奋β2-受体从而舒张支气管平滑肌、抑制内源性致痉挛物质的释放及内源性介质引起的水肿，提高支气管粘膜纤毛上皮廓清能力，也可舒张子宫平滑肌。临床上主要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛治疗。

专利us3937838公开了化合物硫酸特布他林的结构、制备工艺以及它作为选择性β2-肾上腺素受体激动剂的临床用途。专利cn201310560213.5、专利cn201510758230.9、专利cn201510758230.9、文献硫酸特布他林的合成[j]中国医药工业杂志，1999，30(1)：1-4、文献叔丁喘宁的合成工艺改进，[j]深圳大学学报理工版，2005，22(2)：105-108，上述专利及文献均提供了硫酸特布他林化合物的制备方法。

研究(jaeschker，guyallgh，willana，etal.theeffectofincreasingdosesofbetaagonistsonspirometry，exercisecapacity，andqualityoflifeinpatientswithchronicairflowlimitation.thorax，1994，49：478.)表明硫酸特布他林雾化吸入给药为β受体激动剂的最佳给药方式，该给药方式具有较小的心脏、血管副作用。临床硫酸特布他林雾化用药为混悬型气雾剂，其制备过程需要对硫酸特布他林原料药进行微粉化，对于多晶型药物，微粉化可能会导致晶型的变化。文献robink.harris,paulhodgkinson,tomaslarsson,等，characterizationofpolymorphsandsolvatesofterbutalinesulfate[j]crystalgrownth&design,2008,vol18,no.180-90，对硫酸特布他林晶型类型及稳定性进行了研究，报道了至少有五种晶型存在，分别为晶型a、晶型b、单水合物、多水合物、乙酸合物，研究表明其中晶型b是稳定晶型，满足硫酸特布他林混悬型气雾剂制备的要求。

专利us3937838公开了化合物硫酸特布他林的结构、制备工艺以及它作为选择性β2-肾上腺素受体激动剂的临床用途。专利cn201310560213.5、专利cn201510758230.9、专利cn201510758230.9、文献硫酸特布他林的合成[j]中国医药工业杂志，1999，30(1)：1-4、文献叔丁喘宁的合成工艺改进，[j]深圳大学学报理工版，2005，22(2)：105-108等公开的制备方法，得到的产品晶型多为硫酸特布他林的一水、多水合物等晶型，不是稳定的晶型b，不能满足药用标准。

专利cn101475497a公开了一种利用混合溶剂制备硫酸特布他林晶型b的方法，该方法使用水饱和酯类溶剂a或水饱和酯类溶剂a与一种或多种有机溶剂溶剂b混合的体系，将非晶型b的硫酸特布他林产品，转化为晶型b的硫酸特布他林产品；其中所使用混合溶液操作复杂，混合比例难以控制，得到的硫酸特布他林产品可能为多种晶型混合物，且使用的溶剂种类有导致溶剂残留不满足药用标准的风险，通过常压下挥发掉有机溶剂或50℃氮气流下干燥得到硫酸特布他林晶型b的操作，不易于工业化生产应用。

技术实现要素：

本发明的目的就是针对现有硫酸特布他林晶型b制备方法中存在的缺陷，提供一种适合药用的硫酸特布他林晶型b的制备方法，操作简单，可重复性高，原料环境友好，易于实现工业化生产应用。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种适合药用的硫酸特布他林晶型b的制备方法，所述硫酸特布他林晶型b使用co-kα的x-射线粉末衍射方法，在衍射角2θ为9.9±0.2°、12.9±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°、25.0±0.2°、27.6±0.2°、28.9±0.2°处均有峰，可以用位于约8.5±0.2°、11.3±0.2°、14.9±0.2°、15.8±0.2°、20.0±0.2°、23.6±0.2°的粉末xrd图案进一步表征，如图1所示，或以kf水分测试结果不大于0.5％进行表征，其制备方法包括以下步骤：

s1、将非晶型b硫酸特布他林溶于纯水中，在0～60℃下搅拌溶解，得到非晶型b硫酸特布他林水溶液；

s2、将步骤s1所得非晶型b硫酸特布他林水溶液滴加至醇类或酮类溶剂中，搅拌溶解，加入硫酸特布他林晶型b的晶种，在0～30℃下搅拌析晶10分钟～100小时，得到晶型b的硫酸特布他林结晶液；

s3、将步骤s2所得晶型b的硫酸特布他林结晶液过滤、干燥得到符合药用制剂标准的硫酸特布他林晶型b产品。

其中，所述步骤s1中的最佳溶解温度为20～30℃；所述步骤s2中的最佳析晶温度为10～15℃，最佳析晶时间为36小时～48小时。

进一步的，所述制备方法中非晶型b硫酸特布他林质量(单位：克)：纯水质量(单位：克)：特布他林晶型b的晶种质量(单位：克)：醇类或酮类溶剂体积(单位：毫升)为1:4～5:0.01～0.1:50～60。

进一步的，所述s2中醇类溶剂为乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇或其他有一定水溶性醇类溶剂中的一种。

进一步的，所述s2中酮类溶剂为丙酮、丁酮、甲基异丁酮或其他有一定水溶性酮类溶剂中的一种。

其中，所述醇类/酮类溶剂均为环境友好型溶剂，反应结束后对产品、环境均为危害。

与现有技术相比，本发明实现的有益效果：本发明适合药用的硫酸特布他林晶型b的制备方法中，反应条件温和，制备过程及纯化步骤安全简捷，产品收率高，可重复性高，易于实现工业化生产应用。

附图说明

图1硫酸特布他林晶型b的xrd衍射图。

图2为实施例1所得硫酸特布他林晶型b的xrd衍射图。

图3为实施例2所得硫酸特布他林晶型b的xrd衍射图。

图4为实施例3所得硫酸特布他林晶型b的xrd衍射图。

图5为实施例4所得硫酸特布他林晶型b的xrd衍射图。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将结合各个实施例作进一步描述。

实施例1

s1、将5g非晶型b硫酸特布他林溶于20ml纯水中，在20℃下搅拌溶解，得到硫酸特布他林水溶液；

s2、将步骤s1所得硫酸特布他林水溶液滴加至300ml无水乙醇中，搅拌溶解，加入硫酸特布他林晶型b的晶种，在10℃下搅拌析晶48小时，得到白色悬浮液，即晶型b的硫酸特布他林结晶液；

s3、将步骤s2所得白色悬浮液过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，常压干燥，得到2.8g白色固体状硫酸特布他林晶型b，水分小于0.5％。

实施例2

s1、将5g非晶型b硫酸特布他林溶于25ml纯水中，在30℃下搅拌溶解，得到硫酸特布他林水溶液；

s2、将步骤s1所得硫酸特布他林水溶液滴加至200ml丙酮中，搅拌溶解，加入硫酸特布他林晶型b的晶种，在15℃下搅拌析晶36小时，得到白色悬浮液，即晶型b的硫酸特布他林结晶液；

s3、将步骤s2所得白色悬浮液过滤，滤饼用丙酮洗涤，常压干燥，得到3.5g白色固体状硫酸特布他林晶型b，水分小于0.5％。

实施例3

s1、将5g非晶型b硫酸特布他林溶于25ml纯水中，在30℃下搅拌溶解，得到硫酸特布他林水溶液；

s2、将步骤s1所得硫酸特布他林水溶液滴加至200ml丁酮中，搅拌溶解，加入硫酸特布他林晶型b的晶种，在15℃下搅拌析晶38小时，得到白色悬浮液，即晶型b的硫酸特布他林结晶液；

s3、将步骤s2所得白色悬浮液过滤，滤饼用丁酮洗涤，常压干燥，得到3.1g白色固体状硫酸特布他林晶型b，水分小于0.5％。

实施例4

s1、将762g非晶型b硫酸特布他林溶于5.5l纯水中，在30℃下搅拌溶解，得到硫酸特布他林水溶液；

s2、将步骤s1所得硫酸特布他林水溶液滴加至34l丙酮中，搅拌溶解，加入硫酸特布他林晶型b的晶种，在10℃下搅拌析晶48小时，得到白色悬浮液，即晶型b的硫酸特布他林结晶液；

s3、将步骤s2所得白色悬浮液过滤，滤饼用丙酮洗涤，常压干燥，得到650g白色固体状硫酸特布他林晶型b，水分小于0.5％。

上述的具体实施方式只是示例性的，是为了更好地使本领域技术人员能够理解本专利，不能理解为是对本专利包括范围的限制；只要是根据本专利所揭示精神的所作的任何等同变更或修饰，均落入本专利包括的范围。