本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种多臂型peg化西沙比利衍生物及其制备及其制备方法及其在制备治疗功能性消化不良药物中的应用。
背景技术
西沙比利(cis)是甲苯酰胺的衍生物,通过兴奋神经系统节前神经元的5-ht4受体而间接促进乙酰胆碱释放,从而诱发或加强了胃生理运动。cis是一种新型的促进动力作用的药物。其基本作用机理是作用于肌间神经丛,促进其释放神经递质乙酰胆碱,因而具有全胃肠道促动力作用。近年来,国内外学者作了大量的基础及临床研究,发现西沙比利具有多种治疗作用西沙比利对胃肠功能衰竭的重症患者能有效地促进胃排空”在危重症时,胃肠功能严重失调,西沙比利可防止胃肠内容物返流所致的窒息及吸入性肺炎西沙比利对胃肠粘膜具有保护作用,可缓解功能消化不良,是治疗功能性消化不良的首先药物危重症时常合并功能性消化不良,长期消化不良使得胃肠功能减弱,肠胃屏障功能破坏,从而易发生细菌移位国外有学者报道在危重症病人中应用西沙比利后死亡率明显下降。由于某些胃肠激素的分泌受乙酰胆碱的影响,因此使用西沙比利后胃肠激素分泌可能有改变。
本品可能引起心电图qt间期延长、昏厥和严重的心律失常。当过量服用或酮康唑同服时可引起严重的尖端扭转型室性心动过速。有研究报道，270例患者用药后出现上述严重不良反应，其中有70例致死。出现心脏毒性的患者多具有已发生心律失常的危险因素。此外，本品还可引起低血压，为避免出现严重的心血管反应，该药物一度作为治疗胃食管反流性疾病的二线用药。并曾伴有过敏、轻度短暂头痛或头晕的报道。还可能发生瞬时性腹部痉挛、肠鸣或腹泻。
聚乙二醇分子中既有醚链，又有羟基，故具有独特的溶解性能，生物相容性好，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。而普通的直链peg只有两个末端修饰基团，与小分子药物进行连接时，故载量很有限，而多臂型的peg具有超过2个可修饰的末端。多臂peg链能够与多个药物相连，药物的负载率大大提高。
技术实现要素：
为了解决西沙必利副反应严重的问题，本发明利用多臂peg无毒、易于结合的特性，分别把四臂peg，六臂peg和八臂peg与西沙比利连接起来。多臂peg负载的西沙比利的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂peg链能够与多个西沙比利残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。另一方面，在保证疗效的同时，降低了给药次数和剂量，极大降低了副反应。
本发明提供一种多臂peg化西沙比利衍生物及其制备方法及其在治疗功能性消化不良药物方面的应用，该peg化西沙比利衍生物在体内循环半衰期长，且经过多臂peg修饰的西沙比利水溶性好。
一种多臂peg化西沙比利衍生物，其结构式为：
，其中，n为分支数，n为1-3的整数。m为多臂peg中每一条臂上单体单元(-och2ch2-)的平均个数，m为24-250的整数。
进一步的，所述多臂peg化西沙比利衍生物具有以下结构，即4arm-pegm-西沙比利-ii结构式如下：
6arm-pegm-西沙比利-ii结构式如下：
8arm-pegm-西沙比利-ii结构式如下：
其中，m为多臂peg中每一条臂上单体单元(-och2ch2-)的平均个数，m为24-250的整数。
进一步的，其合成路线如图1所示，
西沙比利充分溶解和分散在ph为6.5-8.0的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠水溶液中，在1-5mmol％催化量的三乙胺或者吡啶或者n-甲基吡咯作用下于25-60℃的反应温度与(4or6or8)-arm-pegm-spa-i反应24-48h得到peg化的西沙比利衍生物(4,6or8)-arm-pegm-西沙比利-ii。
本发明具有以下有益效果：
多臂peg修饰后的西沙比利，其药物水溶性增强，并同时增加了药物活性；药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。在保证疗效的同时，降低了给药次数和剂量，极大降低了副反应。
附图说明
图1是peg化的西沙比利衍生物的制备工艺流程。
具体实施方式
下面结合实施例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。
实施例1：
4arm-peg24-西沙比利-ii的制备
西沙比利充分溶解和分散在ph为6.5的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠水溶液中，在1mmol％催化量的三乙胺作用下于25℃的反应温度与4-arm-peg24-spa-i反应24得到peg化的西沙比利衍生物4-arm-peg24-西沙比利-ii。收率：92％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ:8.09(d，j＝7.8hz，1h)，7.73(s，1h)，7.11(t，j＝8.8hz，2h)，6.98-6.89(m，2h)，6.50(s，1h)，5.99(s，2h)，3.98(t，j＝6.4hz，3h)，3.86(s，3h)，3.58-3.54(m，96h),3.38(m，1h)，3.30(s，3h)，2.83(m，1h)，2.54(m，1h)，2.44(t，j＝7.0hz，2h)，2.19(m，2h)，1.91-1.81(m，2h)，1.76-1.59(m，2h)，
实施例2：
4arm-peg124-西沙比利-ii的制备
西沙比利充分溶解和分散在ph为7.0的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠水溶液中，在2mmol％催化量的吡啶作用下于40℃的反应温度与4-arm-peg124-spa-i反应36h得到peg化的西沙比利衍生物4-arm-peg124-西沙比利-ii。收率：86.2％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ:8.09(d，j＝7.8hz，1h)，7.73(s，1h)，7.11(t，j＝8.8hz，2h)，6.98-6.89(m，2h)，6.50(s，1h)，5.99(s，2h)，3.98(t，j＝6.4hz，3h)，3.86(s，3h)，3.58-3.54(m，496h),3.38(m，1h)，3.30(s，3h)，2.83(m，1h)，2.54(m，1h)，2.44(t，j＝7.0hz，2h)，2.19(m，2h)，1.91-1.81(m，2h)，1.76-1.59(m，2h)
实施例3：
4arm-peg240-西沙比利-ii的制备
西沙比利充分溶解和分散在ph为8.0的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠水溶液中，在5mmol％催化量的n-甲基吡咯作用下于60℃的反应温度与4-arm-peg240-spa-i反应48h得到peg化的西沙比利衍生物4-arm-peg240-西沙比利-ii。收率：83.4％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ:8.09(d，j＝7.8hz，1h)，7.73(s，1h)，7.11(t，j＝8.8hz，2h)，6.98-6.89(m，2h)，6.50(s，1h)，5.99(s，2h)，3.98(t，j＝6.4hz，3h)，3.86(s，3h)，3.58-3.54(m，960h),3.38(m，1h)，3.30(s，3h)，2.83(m，1h)，2.54(m，1h)，2.44(t，j＝7.0hz，2h)，2.19(m，2h)，1.91-1.81(m，2h)，1.76-1.59(m，2h)
实施例4：
6arm-peg24-西沙比利-ii的制备
西沙比利充分溶解和分散在ph为6.5的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠水溶液中，在1mmol％催化量的三乙胺作用下于40℃的反应温度与6-arm-peg24-spa-i反应30h得到peg化的西沙比利衍生物6-arm-peg24-西沙比利-ii。收率：80.2％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ:8.09(d，j＝7.8hz，1h)，7.73(s，1h)，7.11(t，j＝8.8hz，2h)，6.98-6.89(m，2h)，6.51(s，1h)，5.99(s，2h)，3.98(t，j＝6.4hz，3h)，3.87(s，3h)，3.58-3.54(m，96h),3.39(m，1h)，3.31(s，3h)，2.84(m，1h)，2.54(m，1h)，2.44(t，j＝7.0hz，2h)，2.20(m，2h)，1.92-1.81(m，2h)，1.76-1.59(m，2h)
实施例5：
6arm-peg120-西沙比利-ii的制备
西沙比利充分溶解和分散在ph为7.5的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠水溶液中，在2mmol％催化量的吡啶作用下于50℃的反应温度与6-arm-peg120-spa-i反应24h得到peg化的西沙比利衍生物6-arm-peg120-西沙比利-ii。收率：88.3％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ:8.09(d，j＝7.8hz，1h)，7.73(s，1h)，7.11(t，j＝8.8hz，2h)，6.98-6.89(m，2h)，6.51(s，1h)，5.99(s，2h)，3.98(t，j＝6.4hz，3h)，3.86(s，3h)，3.58-3.54(m，480h),3.38(m，1h)，3.30(s，3h)，2.83(m，1h)，2.54(m，1h)，2.44(t，j＝7.0hz，2h)，2.19(m，2h)，1.91-1.81(m，2h)，1.76-1.59(m，2h)
实施例6：
6arm-peg240-西沙比利-ii的制备
西沙比利充分溶解和分散在ph为8.0的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠水溶液中，在5mmol％催化量的n-甲基吡咯作用下于35℃的反应温度与6-arm-peg240-spa-i反应32h得到peg化的西沙比利衍生物6-arm-peg240-西沙比利-ii。收率：84.3％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ:8.09(d，j＝7.8hz，1h)，7.74(s，1h)，7.12(t，j＝8.8hz，2h)，6.98-6.90(m，2h)，6.50(s，1h)，5.99(s，2h)，3.97(t，j＝6.4hz，3h)，3.86(s，3h)，3.58-3.54(m，960h),3.38(m，1h)，3.30(s，3h)，2.83(m，1h)，2.54(m，1h)，2.44(t，j＝7.0hz，2h)，2.19(m，2h)，1.91-1.81(m，2h)，1.76-1.59(m，2h)
实施例7：
8arm-peg20-西沙比利-ii的制备
西沙比利充分溶解和分散在ph为6.5的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠水溶液中，在4mmol％催化量的n-甲基吡咯作用下于25℃的反应温度与8-arm-peg20-spa-i反应48h得到peg化的西沙比利衍生物8-arm-peg20-西沙比利-ii。收率：82.2％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ:8.10(d，j＝7.8hz，1h)，7.73(s，1h)，7.11(t，j＝8.8hz，2h)，6.98-6.89(m，2h)，6.50(s，1h)，5.98(s，2h)，3.97(t，j＝6.4hz，3h)，3.86(s，3h)，3.58-3.54(m，80h),3.38(m，1h)，3.31(s，3h)，2.84(m，1h)，2.55(m，1h)，2.45(t，j＝7.0hz，2h)，2.20(m，2h)，1.92-1.81(m，2h)，1.76-1.59(m，2h)
实施例8：
8arm-peg120-西沙比利-ii的制备
西沙比利充分溶解和分散在ph为7.0的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠水溶液中，在5mmol％催化量的三乙胺或者吡啶或者n-甲基吡咯作用下于60℃的反应温度与8-arm-peg120-spa-i反应42h得到peg化的西沙比利衍生物8-arm-peg120-西沙比利-ii。收率：90.5％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ:8.10(d，j＝7.8hz，1h)，7.73(s，1h)，7.12(t，j＝8.8hz，2h)，6.98-6.89(m，2h)，6.51(s，1h)，5.99(s，2h)，3.98(t，j＝6.4hz，3h)，3.87(s，3h)，3.58-3.54(m，480h),3.38(m，1h)，3.31(s，3h)，2.84(m，1h)，2.55(m，1h)，2.45(t，j＝7.0hz，2h)，2.19(m，2h)，1.92-1.81(m，2h)，1.76-1.60(m，2h)
实施例9：
8arm-peg240-西沙比利-ii的制备
西沙比利充分溶解和分散在ph为8.0的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠水溶液中，在4mmol％催化量的n-甲基吡咯作用下于55℃的反应温度与6-arm-peg240-spa-i反应24h得到peg化的西沙比利衍生物8-arm-peg240-西沙比利-ii。收率：78.5％。核磁数据如下：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ:8.10(d，j＝7.8hz，1h)，7.74(s，1h)，7.12(t，j＝8.8hz，2h)，6.98-6.90(m，2h)，6.51(s，1h)，5.99(s，2h)，3.98(t，j＝6.4hz，3h)，3.86(s，3h)，3.58-3.54(m，960h),3.38(m，1h)，3.31(s，3h)，2.83(m，1h)，2.54(m，1h)，2.45(t，j＝7.0hz，2h)，2.19(m，2h)，1.92-1.81(m，2h)，1.76-1.59(m，2h)
实施例10：
一、药理试验
1.8arm-peg240-西沙比利对正常小鼠神经系统的影响试验
实验过程:取小鼠，将本发明实施例9中药物8arm-peg240-西沙比利灌胃给药100mg/kg,200mg/kg，每两日一次，连续4次，末次给药后一小时测定小鼠在30分钟内的自主活动情况。实验结果:连续给药，对小鼠的一般活动无明显影响，小鼠的自主活动次数无明显变化。
二、药效试验
1.8arm-peg240-西沙比利对大鼠胃固体排空影响试验
实验过程:按常规实验将大鼠分为200mg/kg,100mg/kg,50mg/kg,25mg/kg8arm-peg240-西沙比利实验组，常水对照组和10mg/kg西沙比利阳性对照组，大鼠禁食，实验组灌胃8arm-peg240-西沙比利混悬液，常水对照组与实验组使用剂量相同，阳性对照组灌胃西沙比利10mg/kg,1小时后灌胃混悬液2m1/只((20g/10m1)，给料后60分钟取胃内残余物于烘箱中烘烤12小时，称重，计算胃固体排空率。
实验结果:与常水对照组相比，100mg/kg,50mg/kg实验组有显著促胃固体排空作用(p<0.008)，并呈量效关系，200mg/kg,25mg/kg实验组均显示较明显作用，西沙比利阳性对照组有显著促胃固体排空作用。
2.8arm-peg240-西沙比利对大鼠胃液体排空的影响试验
实验过程:按常规实验将大鼠分为100mg/kg,50mg/kg的8arm-peg240-西沙比利实验组，西沙比利阳性对照组，大鼠禁食，实验组灌胃8arm-peg240-西沙比利，1小时后灌胃0.1％酚红2m1/只，30分钟后取胃测酚红残余量，计算胃酚红排空率。
实验结果:50mg/kg实验组，8arm-peg240-西沙比利对大鼠胃液体的排空有显著促进作用(p<0.05)；100mg/kg实验组，8arm-peg240-西沙比利对大鼠胃液体的排空作用也比较明显(p<0.06)；阳性对照组，西沙比利对大鼠胃液体的排空作用非常明显(p<0.01)。
3.8arm-peg240-西沙比利对大鼠在体胃运动的影响试验
实验过程:将实验大鼠分为100mg/kg,50mg/kg的8arm-peg240-西沙比利实验组和生理盐水对照组，实验组和对照组大鼠禁食，用戊巴比妥钠麻醉大鼠后在其胃内埋植水囊，术后24小时记录胃的收缩活动，实验组十二指肠给药本发明药物，对照组十二指肠给药生理盐水，给药后连续记录240分钟，观察给药前后大鼠胃收缩频率和振幅的变化，并进行实验组与对照组比较。实验结果:两个剂量的8arm-peg240-西沙比利对大鼠的胃收缩频率和振幅在120-240分钟内有增强作用。
4.8arm-peg240-西沙比利对正常大鼠胃分泌的影响试验
实验过程:将实验大鼠分为100mg/kg,50mg/kg的8arm-peg240-西沙比利实验组和生理盐水对照组，实验组和对照组大鼠采用胃幽门结扎法进行实验，8小时后收集胃液，测定胃液量、总酸度、总酸排出量和胃蛋白酶活性。
实验结果:大鼠十二指肠两个剂量8arm-peg240-西沙比利给药，对大鼠胃液的总酸排出量有明显抑制作用，与对照组相比有显著差异，50mg/kg8arm-peg240-西沙比利给药对大鼠的胃蛋白酶活性亦有抑制作用。
5.8arm-peg240-西沙比利的镇痛、消炎及利胆作用试验
实验过程:采用小鼠醋酸扭体法、小鼠二甲苯耳肿胀法以及麻醉大鼠胆管插管胆汁引流法，观察使用8arm-peg240-西沙比利100mg/kg及50mg/kg剂量对实验动物的镇痛、消炎及利胆作用。
实验结果:使用8arm-peg240-西沙比利两个剂量的实验组，对实验动物均能产生明显的镇痛、消炎作用。使用8arm-peg240-西沙比利100mg/kg给实验组十二指肠给药，对实验动物呈现显著的利胆作用。