本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其涉及一种克唑替尼中间体，即3-[(r)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-[1-(n-boc-4-哌啶基)-1h-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的制备方法。
背景技术
克唑替尼是由辉瑞公司开发的c-met和alk双靶点小分子酪氨酸激酶受体抑制剂，2011年由美国fda批准用于治疗间变性淋巴瘤酶激酶阳性晚期或转移性的非小细胞肺癌。
目前已有报道的克唑替尼的合成路线如下所示：
以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为起始原料，通过手性催化还原或者化学还原法结合手性拆分得到手性中间体(s)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇。中间体和3-羟基-2-硝基吡啶通过mistunobu反应进行两分子拼接，后经过还原胺化、芳环溴代最终得到重要中间体1(r)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺。
n-boc-4-羟基哌啶是合成重要中间体2(1-(n-boc-4-哌啶基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯)的起始原料，反应过程大多在低温无水条件下进行，需要氮气保护。其中，中间体4-(4-碘-1h-吡唑基)哌啶-1-羧酸-叔丁酯在低温无水条件下，通过金属格式试剂的活化，构造重要中间体2的硼酸酯官能团。
重要中间体1和重要中间体2通过suzuki反应得到克唑替尼前体；然后在酸性条件下脱去boc官能团，最终得到克唑替尼。
3-[(r)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-[1-(n-boc-4-哌啶基)-1h-吡唑-4-基]-2-吡啶胺作为克唑替尼前体，其制备方法在专利wo2007/066185和文献org.process.res.dev.2011,15,1018-1026、中国药物化学杂志.2014,24,445-449中均有报导。
专利wo2007/066185中使用二(三苯基膦)二氯化钯作为suzuki反应催化剂需要无氧环境。反应过程中由于钯黑的析出造成后处理困难，产物纯度低，需要过柱纯化。因此，不利于工业化大规模生产。
文献org.process.res.dev.2011,15,1018-1026与中国药物化学杂志.2014,24,445-449中使用[1,1'-双(三苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物作为suzuki催化剂。尽管催化剂活性要高于前者使得反应温度控制可以适当降低，但是同样存在催化剂只能一次性使用，无法循环利用的问题。在后处理过程中，需要使用l-半胱氨酸与硅胶长时间高温搅拌吸附pd，增加了时间和原料的双重成本投入。
技术实现要素：
本发明的目的在于披露一种克唑替尼中间体，即3-[(r)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-[1-(n-boc-4-哌啶基)-1h-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的制备方法，以克服现有技术中在制备克唑替尼过程中所使用的上述中间体的过程中所存在的催化剂无法循环利用的缺陷，并解决因长时间高温反应而析出钯黑而增加后处理的困难程度；同时，降低克唑替尼中间体的制备成本，并降低目标产物中pd等杂质的含量。
为实现上述发明目的，本发明提供了一种如式(iii)所示的克唑替尼中间体的制备方法，包括如下步骤：
s1、将式(i)、式(ii)、碱和相转移催化剂溶于甲苯与水混合溶剂中，加入卟啉钯催化剂充分搅拌使分散均匀，在惰性气体氛围下，升温至一定温度反应8～20h，制得式(iii)，化学反应方程式如下所示：
s2、反应完全后，冷却至室温过滤反应液回收卟啉钯催化剂，静置分液取甲苯有机相，减压浓缩旋干溶剂得棕黄色油状物；
s3、将黄色油状物溶解于适当的重结晶溶剂搅拌析晶，得式(iii)所示的克唑替尼中间体纯品。
作为本发明的进一步改进，所述式(i)与式(ii)的摩尔比为1:1～1.3；所述式(i)与卟啉钯催化剂的摩尔比为1:0.005～0.02；所述式(i)与相转移催化剂的摩尔比为1:0.01～0.1。
作为本发明的进一步改进，所述式(i)在反应溶剂中的摩尔浓度为0.1～0.5mol/l。
作为本发明的进一步改进，所述步骤s1中的反应温度为70～110℃。
作为本发明的进一步改进，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或两种以上任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述步骤s1中的相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵中的一种或两种以上任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述步骤s1中的卟啉钯催化剂为四苯基卟啉钯、四对甲氧基苯基卟啉钯、四对氯苯基卟啉钯中的一种或两种以上任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述惰性气体为氮气、氩气中的一种或两种以上任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述重结晶溶剂为甲苯/正庚烷、甲苯/正己烷、乙酸乙酯/石油醚体系中的任意一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：在本发明中，反应催化剂用量较小并且可以循环使用，后处理操作相对简单显著地降低了人力、原料等投入成本；另外，以卟啉钯催化制备的目标产物具有纯度相对较高、pd含量较低的技术优势，得到式(iii)所示出的克唑替尼中间体经hplc检测，纯度大于98.5％。
附图说明
图1为在第一个实施例中通过本发明所制备得到的3-[(r)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-[1-(n-boc-4-哌啶基)-1h-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的hplc检测所获得的色谱图；
图2为在第一个实施例中通过本发明所制备得到的3-[(r)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-[1-(n-boc-4-哌啶基)-1h-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的氢谱图；
图3为在第一个实施例中通过本发明所制备得到的3-[(r)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-[1-(n-boc-4-哌啶基)-1h-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的化学结构式。
具体实施方式
下面结合附图所示的各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
本实施方式公开了一种如式(iii)所示的克唑替尼中间体，即3-[(r)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-[1-(n-boc-4-哌啶基)-1h-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的制备方法，式(iii)所示的克唑替尼中间体是制备最终产物克唑替尼的前体化合物，该制备方法包括如下具体步骤。
实施例1：
向2l反应瓶中投入(r)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(40.3g，0.106mol)、1-(n-boc-4-哌啶基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯(40.0g，0.106mol)、四丁基溴化铵(0.342g，0.00106mol)、四苯基卟啉钯催化剂(1.53g，0.00212mol)、碳酸钠(37.1g，0.35mol)，由530ml甲苯和530ml水所组成的混合溶剂，充分搅拌。氮气氛围下，升温至70℃，搅拌反应过夜。降温过滤，滤液静置分层，取上层甲苯层干燥浓缩得60.7g棕黄色油状物；加入360ml甲苯并加热至60℃，搅拌溶清；缓慢加入预热至60℃正庚烷1.08l，60℃继续保温搅拌30min后，关闭加热自然降温，搅拌析晶，得类白色固体，50℃鼓风干燥至恒重得产品41.3g式(iii)所示的克唑替尼中间体纯品，参图3所示(收率70.7％，纯度99.3％，pd含量3.8ppm)。
参图3所示。在本实施方式中，催化剂可以循环利用，具有良好的热稳定性，不会因长时间高温反应而析出钯黑而增加后处理的困难程度。
结合背景技术所揭示的技术方案所示，可将该式(iii)所示的克唑替尼中间体按照现有技术wo2007/066185所公开的制备方法，得到最终的产物克唑替尼。
在本实施方式中，对式(iii)所示的克唑替尼中间体进行hplc的检测条件为：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(色谱柱为：迪马99903：250×4.6mm，5μm)；检测波长为210nm；以ph＝2.5磷酸缓冲溶液为流动相a，乙腈为流动相b；流速为1.0ml/min；柱温为30℃。按下表进行梯度洗脱：
参图1及图2所示，通过本发明所揭示的制备方法所制得的式(iii)所示的克唑替尼中间体，经hplc检测，纯度大于98.5％。
实施例2：
向2l反应瓶中投入(r)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(40.3g，0.106mol)、1-(n-boc-4-哌啶基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯(47.9g，0.127mol)、四丁基氯化铵(1.47g，0.0053mol)、四苯基卟啉钯催化剂(0.764g，0.00106mol)、碳酸钾(48.4g，0.35mol)，由530ml甲苯和530ml水所组成的混合溶剂，充分搅拌。氩气氛围下，升温至110℃，搅拌反应过夜。降温过滤，滤液静置分层，取上层甲苯层干燥浓缩得61.5g棕黄色油状物；加入360ml甲苯并加热至60℃，搅拌溶清；缓慢加入预热至60℃正己烷900ml，60℃继续保温搅拌30min后，关闭加热自然降温，搅拌析晶，得类白色固体，50℃鼓风干燥至恒重得产品43.8g(收率75.0％，纯度99.6％，pd含量2.3ppm)。
本实施例与实施例1中相同部分的技术方案，参实施例1所述，在此不再赘述。
实施例3：
向2l反应瓶中投入(r)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(40.3g，0.106mol)、1-(n-boc-4-哌啶基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯(52.1g，0.138mol)、苄基三乙基氯化铵(2.41g，0.0106mol)、四对甲氧基苯基卟啉钯催化剂(0.446g，0.00053mol)、碳酸铯(114.1g，0.35mol)，由106ml甲苯和106ml水所组成的混合溶剂，充分搅拌。氮气氛围下，升温至90℃，搅拌反应过夜。降温过滤，滤液静置分层，取上层甲苯层干燥浓缩得63.1g棕黄色油状物；加入360ml乙酸乙酯并加热至60℃，搅拌溶清；缓慢加入预热至50℃石油醚720ml，60℃继续保温搅拌30min后，关闭加热自然降温，搅拌析晶，得类白色固体，50℃鼓风干燥至恒重得产品40.1g(收率68.7％，纯度98.6％，pd含量1.8ppm)。
本实施例与实施例1或者实施例2中相同部分的技术方案，参实施例1或者实施例2所述，在此不再赘述。
实施例4：
向2l反应瓶中投入(r)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(40.3g，0.106mol)、1-(n-boc-4-哌啶基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯(40.0g，0.106mol)、四丁基溴化铵(0.342g，0.00106mol)、四对甲氧基苯基卟啉钯催化剂(1.78g，0.00212mol)、碳酸钠(37.1g，0.35mol)，由106ml甲苯和106ml水所组成的混合溶剂，充分搅拌。氩气氛围下，升温至70℃，搅拌反应过夜。降温过滤，滤液静置分层，取上层甲苯层干燥浓缩得62g棕黄色油状物；加入360ml甲苯并加热至60℃，搅拌溶清；缓慢加入预热至60℃正庚烷1.08l，60℃继续保温搅拌30min后，关闭加热自然降温，搅拌析晶，得类白色固体，50℃鼓风干燥至恒重得产品41.6g(收率71.3％，纯度98.9％，pd含量3.1ppm)。
本实施例与实施例1至实施例3中任意一个实施例中相同部分的技术方案，参上述实施例1至实施例3所述，在此不再赘述。
实施例5：
向2l反应瓶中投入(r)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(40.3g，0.106mol)、1-(n-boc-4-哌啶基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯(44.0g，0.117mol)、四丁基氯化铵(1.47g，0.0053mol)、四对氯苯基卟啉钯催化剂(0.91g，0.00106mol)、碳酸钾(48.4g，0.35mol)，由180ml甲苯和180ml水所组成的混合溶剂，充分搅拌。氮气氛围下，升温至110℃，搅拌反应过夜。降温过滤，滤液静置分层，取上层甲苯层干燥浓缩得61.7g棕黄色油状物；加入360ml甲苯并加热至60℃，搅拌溶清；缓慢加入预热至60℃正己烷900ml，60℃继续保温搅拌30min后，关闭加热自然降温，搅拌析晶，得类白色固体，50℃鼓风干燥至恒重得产品43g(收率73.6％，纯度99.1％，pd含量2.5ppm)。
本实施例与实施例1至实施例4中任意一个实施例中相同部分的技术方案，参实施例1至实施例4所述，在此不再赘述。
实施例6：
向2l反应瓶中投入(r)-5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(40.3g，0.106mol)、1-(n-boc-4-哌啶基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯(52.1g，0.138mol)、苄基三乙基氯化铵(2.41g，0.0106mol)、四对氯苯基卟啉钯催化剂(0.455g，0.00053mol)、碳酸铯(114.1g，0.35mol)，由180ml甲苯和180ml水所组成的混合溶剂，充分搅拌。氩气氛围下，升温至90℃，搅拌反应过夜。降温过滤，滤液静置分层，取上层甲苯层干燥浓缩得62.3g棕黄色油状物；加入360ml乙酸乙酯并加热至60℃，搅拌溶清；缓慢加入预热至50℃石油醚720ml，60℃继续保温搅拌30min后，关闭加热自然降温，搅拌析晶，得类白色固体，50℃鼓风干燥至恒重得产品40.9g(收率70.1％，纯度98.8％，pd含量1.8ppm)。
本实施例与实施例1至实施例5中任意一个实施例中相同部分的技术方案，参实施例1至实施例5所述，在此不再赘述。
在上述实施方式中，催化剂可以循环利用，具有良好的热稳定性，不会因长时间高温反应而析出钯黑而增加后处理的困难程度。结合背景技术所揭示的技术方案所示，可将该式(iii)所示的克唑替尼中间体按照现有技术wo2007/066185所公开的制备方法，得到最终的产物克唑替尼。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。