本发明涉及一种甲磺酸达比加群酯的生产工艺，属于药物合成领域。
背景技术
甲磺酸达比加群酯是德国boehringeringelheim公司开发的新型口服抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为pradaxa。2010年10月又被fda批准用于减少非瓣膜性房颤患者发生中风及全身性栓塞风险。达比加群酯是继华法林之后50年来首个上市的全新口服直接抗凝血药物。达比加群酯甲磺酸盐的上市，是抗血凝治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大突破，具有里程碑意义。达比加群酯甲磺酸盐的化学结构式如下：
目前关于甲磺酸达比加群酯的制备已报道的几种合成方法，具体如下：
1、由德国勃林格殷格翰公司开发，在专利cn1972919b有报道。此路线各步反应收率较高，但是最后一步为钯碳高压催化还原，钯金属残留可能会偏大，合成风险较大。
2、德国勃林格殷格翰公司分别于1998年(wo9837075a1)和2002年(j.med.chem.，2002，45，1757～1766)报道了达比加群酯的一条合成路线。此合成路线总收率较低，总收率为36.6％，终产物及中间体分离困难，而且在合成苯脒中间体时需要使用大量的氯化氢气体，对设备腐蚀严重，造成环境污染。第二步用到氯化亚砜，不利于中试生产；第三步用到钯碳氢化，成本相对较高，危险性强；文献中对于每步的产品多采用柱层析方法分离，亦不利于中试生产。
3、文献“邢松松等.达比加群酯的合成.中国医药工业杂志，2010，41(5):321-325.”报道的达比加群酯中间体脒化的合成条件是通入干燥氯化氢气体和氨气，后处理麻烦，收率在70％左右，且需要经过柱层析纯化，不适合工业化生产；
4、文献“朱津津等.中国药物化学，2012，22(3):204-208”采用的合成条件是与盐酸羟胺反应后经甲酸胺、pd/c还原得到脒化产物，此条件需要在氮气保护下用贵金属钯催化，成本较高，且同样需要柱层析纯化，收率为67％。
5、文献“蔡志强等.达比加群酯的合成工艺改进.精细化工.2015，32(3)：308-311”以化学物ⅰ为起始原料，采用氯化锌lewis酸催化进行pinner反应，将氰基醇解，得到中间体(ⅱ)，中间体ⅱ经过氨水乙醇溶液胺解得到脒化产物ⅲ，中间体ⅲ与氯甲酸正己酯酰化制得达比加群酯ⅳ，尽管使用了氯化氢乙醇溶液，但配制该溶液同样需要通入氯化氢气体的操作，且溶液浓度难以准确定量。此外，柱色谱分离的操作明显不利于工业化。
因此，对于目前甲磺酸达比加群酯的生产工艺，有待于做进一步的改进。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种甲磺酸达比加群酯的生产工艺，各步反应条件温和，合成方法操作简单，收率和纯度高，具有高效率、清洁化生产的优势，通过对达比加群酯的精制，使得成盐获得的甲磺酸达比加群酯的质量更易控制，适合工业化生产。
一种甲磺酸达比加群酯的生产工艺，具体合成路线为：
一种甲磺酸达比加群酯的生产工艺，包括以下步骤：
s1中间体pr-i的制备
sm2经cdi活化后与sm1在有机溶剂中酰胺化，蒸出溶剂后在乙酸中合环，再与草酸二水合物成盐，过滤、干燥得到该中间体pr-i；
s2中间体pr-ii的制备
中间体pr-i、盐酸乙醇溶液经pinner反应后进一步与氨成脒，过滤，浓缩，有机溶剂溶解、析晶，离心过滤，干燥得到中间体pr-ii；
s3达比加群酯pr-iii的制备
中间体pr-ii在混合体系物质的条件下与分批的氯甲酸正己酯进行反应，分液后经浓缩，溶解，析晶，过滤，干燥得到达比加群酯pr-iii粗品；
s4达比加群酯pr-iii的精制
pr-iii粗品依次用有机溶剂和水、乙酸乙酯重结晶得到pr-iii精制品；
s5甲磺酸达比加群酯的制备
pr-iii精制品在丙酮中与甲磺酸成盐析出后，过滤、干燥得到甲磺酸达比加群酯；
s6粉碎和过筛
把甲磺酸达比加群酯经粉碎和过筛，得到成品。
优选地，一种甲磺酸达比加群酯的生产工艺，包括以下步骤：
s1中间体pr-i的制备
向反应釜中依次加入有机溶剂a、sm2、cdi，搅拌反应2.5-3.5小时，再依次加入sm1、有机溶剂b，继续搅拌反应11-13小时，35-50℃减压蒸出溶剂，向反应釜中投入乙酸，加热至100-120℃反应4.5-5.5小时，100℃以下减压蒸出溶剂，再加入二氯甲烷搅拌溶解，用水洗涤，有机相减压回收溶剂，得到的残余物中加入乙酸乙酯搅拌至溶解，加入含草酸二水合物的溶液，20-25℃搅拌析晶1.5-2.5小时，离心过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼40-50℃减压干燥5-7小时，得淡黄色固体pr-i；
s2中间体pr-ii的制备
向反应釜中投入盐酸乙醇溶液、pr-i，搅拌4.5-5.5小时溶解反应，反应完毕，60℃以下减压蒸出溶剂，加入乙醇溶解残余物，控温氨化成脒，反应完毕，过滤，滤饼用有机溶剂c洗涤，合并滤液，60℃以下减压蒸出溶剂，用有机溶剂d溶解残余物，加入乙酸乙酯，20-25℃搅拌析晶3.5-4.5小时，离心过滤，乙酸乙酯洗涤，滤饼40-50℃减压干燥5-7小时，得类白色固体pr-ii；
s3达比加群酯pr-iii的制备
向反应釜中加入pr-ii和混合体系物质，35-40℃搅拌溶解，分批加入氯甲酸正己酯至反应终点，分液，有机相35-50℃减压回收溶剂，往得到的残余物中加入丙酮，35-45℃加热溶解，加入水，20-25℃搅拌析晶2.5-3.5小时，过滤，滤饼用丙酮和水洗涤，滤饼40-50℃减压干燥5-7小时，得达比加群酯pr-iii粗品；
s4达比加群酯的精制
向反应釜中加入丙酮、pr-iii粗品，35-45℃加热溶解，加入水，20-25℃搅拌析晶2.5-3.5小时，过滤，滤饼用丙酮和水洗涤，固体40-50℃减压干燥5-7小时，得pr-iii一次精制品，将pr-iii精制品用乙酸乙酯重结晶精制，得到pr-iii精制品；
s5甲磺酸达比加群酯的制备
向反应釜中加入丙酮、pr-iii精制品，35-45℃加热溶解，过滤，滤液中加入甲磺酸，保温搅拌1小时，降温至20-25℃析晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，40-50℃减压干燥5-7小时，得到甲磺酸达比加群酯；
s6粉碎和过筛
将甲磺酸达比加群酯先采用旋振筛中的40目不锈钢筛网过筛，过筛后的颗粒用粉碎机进行粉碎，再采用旋振筛中的100目不锈钢筛网过筛，把未通过筛网的的颗粒继续粉碎过筛至完全通过筛网为止。
优选地，在所述的步骤s1中，含草酸二水合物的溶液为含草酸二水合物的甲醇溶液、乙醇溶液、二氯甲烷溶液、三氯甲烷溶液中的一种，草酸二水合物在溶液中的质量份数为2-20％。
优选地，在所述的步骤s1中，还包括至少以下一种技术特征：
有机溶剂a和有机溶剂b均为四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种；
加入有机溶剂a、sm2、cdi后，搅拌反应的温度为10-50℃；
有机溶剂a、有机溶剂b、sm1、sm2与cdi的质量比为1:1:1:1-2:1-1.5，其他物料的质量比为sm1：乙酸＝1:5-10，sm1：二氯甲烷＝1:1-5，二氯甲烷：水＝1:1-5，sm1：含草酸二水合物的溶液＝1:1-10；
优选地，在所述的步骤s2中，还包括至少以下一种技术特征：
加入pr-i、盐酸乙醇溶液和乙醇的质量比为1:5-20:5-20，加入pr-i与有机溶剂d的质量比为1:1-5，有机溶剂d与乙酸乙酯的质量比为1:1-5；
控温氨化成脒的控制温度为10-60℃，氨化使用的是碳酸铵、碳酸氢铵、尿素和氨气中的一种；
有机溶剂c和有机溶剂d均为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。
优选地，在所述的步骤s3中，混合体系物质为二氯甲烷/三乙胺体系、二氯甲烷/碳酸钾体系、四氢呋喃/碳酸钾/水体系的一种，混合体系与pr-ii的质量比为10-30:1。
更优选地，在所述的步骤s3中，混合体系物质为四氢呋喃/碳酸钾/水体系，四氢呋喃、碳酸钾、水的质量比为18:1:7.2。
优选地，在所述的步骤s3中，还包括至少以下一种技术特征：
首次加入的氯甲酸正己酯与pr-ii的质量比为0.5-2:1，后续每次分批补加氯甲酸正己酯与pr-ii的质量比为0.01-0.2:1；
残余物中加入丙酮与pr-ii的质量比为8-12:1，残余物中加入丙酮和溶解后加入水的质量比为2:1。
优选地，在所述的步骤s4中，还包括至少以下一种技术特征：
反应时pr-iii粗品、丙酮、水的质量比为1:1:0.1-1；
pr-iii一次精制品与乙酸乙酯的质量比为1:0.5-1:5；
乙酸乙酯精制的具体过程为：向不锈钢反应釜中加入乙酸乙酯、pr-iii一次精制品，70-80℃加热溶解，降温至20-25℃搅拌析晶3-4小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，洗涤后的滤饼40-50℃减压干燥3.5-4.5小时，得到pr-iii精制品。
优选地，在步骤s5中，还包括至少以下一种技术特征：
pr-iii精制品与丙酮的质量比为1:5-20；
pr-iii精制品与甲磺酸质量比为5-10:1。
本发明中所述的sm1的化学名称为3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯；sm2的化学名称为n-(4-氰基苯基)氨基乙酸，sm3的化学名称为氯甲酸正己酯，cdi的化学名称为n,n'-羰基二咪唑。
本发明的有益效果为：
1、制备中间体pr-i的过程中采用含草酸二水合物的有机溶液进行纯化，得到中间体pr-i的性状较松散，颜色较好，且收率相对较高。
2、达比加群酯pr-iii的制备过程中，采用混合有机溶剂的体系进行反应，同时用分批加入氯甲酸正己酯的方式，两者联用，使得反应完全，不会产生副产物，中间体达比加群酯pr-iii粗品杂质较少。
3、达比加群酯的精制步骤中，由于终产品甲磺酸达比加群酯在含水溶剂中稳定性差，要求控制后续成盐反应体系的水分含量，制定了先用丙酮和水纯化pr-iii，发现有小极性杂质难以除去，配合乙酸乙酯重结晶可以把所有单杂控制0.1％以下，同时这种结晶方法可以控制达比加群酯精制品中的水分。
4、甲磺酸达比加群酯的制备步骤中，改用先将达比加群酯精制，再进行成盐步骤，得到的甲磺酸达比加群酯有关物质与成盐前基本一致，可以得到符合质量标准的甲磺酸达比加群酯。
综上所述，本发明各步反应条件温和，反应路线简单，操作方便，选择性高，可缩短生产周期；得到的达比加群酯中间体水分含量低，同时制得的甲磺酸达比加群酯收率和纯度高，最大单一杂质含量低；三废排放少，对环境友好，不需柱层析纯化，适合工业化生产，可以避开钯碳高压氢化对设备的要求，降低危险性。
附图说明
图1为甲磺酸达比加群酯的化学结构式。
具体实施方式
下面结合附图进一步说明本发明的实施例。
实施例1
一种甲磺酸达比加群酯的生产工艺，包括以下步骤：
s1中间体pr-i的制备
向反应釜中依次加入1kg有机溶剂a、1kgsm2、1kgcdi，10-50℃搅拌反应2.5小时，再依次加入1kgsm1、1kg有机溶剂b，继续搅拌反应11小时，35℃减压蒸出溶剂，向反应釜中投入乙酸，加热至100℃反应4.5小时，100℃以下减压蒸出溶剂，再加入二氯甲烷搅拌溶解，用水洗涤，有机相减压回收溶剂，得到的残余物中加入乙酸乙酯搅拌至溶解，加入含草酸二水合物的溶液，20℃搅拌析晶1.5小时，离心过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼40℃减压干燥5小时，得淡黄色固体pr-i；
其中，草酸二水合物的溶液为含草酸二水合物的甲醇溶液，草酸二水合物在溶液中的质量份数为2％。
其中，有机溶剂a和有机溶剂b均为四氢呋喃；
其中，其他物料的质量比为sm1：乙酸＝1:5，sm1：二氯甲烷＝1:1，二氯甲烷：水＝1:1，sm1：含草酸二水合物的溶液＝1:1；
s2中间体pr-ii的制备
向反应釜中投入盐酸乙醇溶液、pr-i，搅拌4.5小时溶解反应，反应完毕，60℃以下减压蒸出溶剂，加入乙醇溶解残余物，控温10℃氨化成脒，反应完毕，过滤，滤饼用有机溶剂c洗涤，合并滤液，60℃以下减压蒸出溶剂，用有机溶剂d溶解残余物，加入乙酸乙酯，20℃搅拌析晶3.5小时，离心过滤，乙酸乙酯洗涤，滤饼40℃减压干燥5小时，得类白色固体pr-ii；
其中，加入pr-i、盐酸乙醇溶液和乙醇的质量比为1:5:5，加入pr-i与有机溶剂d的质量比为1:1，有机溶剂d与乙酸乙酯的质量比为1:1；
其中，氨化使用的是碳酸铵；
其中，有机溶剂c和有机溶剂d均为甲醇。
s3达比加群酯pr-iii的制备
向反应釜中加入pr-ii和混合体系物质，35℃搅拌溶解，分批加入氯甲酸正己酯至反应终点，分液，有机相35℃减压回收溶剂，往得到的残余物中加入丙酮，35℃加热溶解，加入水，20℃搅拌析晶2.5小时，过滤，滤饼用丙酮和水洗涤，滤饼40℃减压干燥5小时，得达比加群酯pr-iii粗品；
其中，混合体系物质为二氯甲烷/三乙胺体系，混合体系与pr-ii的质量比为10:1，二氯甲烷和三乙胺的质量比为5:1。
其中，首次加入的氯甲酸正己酯与pr-ii的质量比为0.5:1，后续分批补加3次氯甲酸正己酯，补加的氯甲酸正己酯与pr-ii的质量比为0.01:1，分批补加的时间间隔为1h；
其中，残余物中加入丙酮与pr-ii的质量比为8:1，残余物中加入丙酮和溶解后加入水的质量比为2:1。
s4达比加群酯的精制
向反应釜中加入丙酮、pr-iii粗品，35℃加热溶解，加入水，20℃搅拌析晶2.5小时，过滤，滤饼用丙酮和水洗涤，固体40℃减压干燥5小时，得pr-iii一次精制品，将pr-iii精制品用乙酸乙酯精制，得到pr-iii精制品；
其中，反应时pr-iii粗品、丙酮、水的质量比为1:1:0.1；
其中，pr-iii一次精制品与乙酸乙酯的质量比为1:0.5；
其中，乙酸乙酯精制的具体过程为：向不锈钢反应釜中加入乙酸乙酯、pr-iii一次精制品，70℃加热溶解，降温至20℃搅拌析晶3小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，洗涤后的滤饼40℃减压干燥3.5小时，得到pr-iii精制品。
s5甲磺酸达比加群酯的制备
向反应釜中加入丙酮、pr-iii精制品，35℃加热溶解，过滤，滤液中加入甲磺酸，保温搅拌1小时，降温至20℃析晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，40℃减压干燥5小时，得到甲磺酸达比加群酯；
其中，pr-iii精制品与丙酮的质量比为1:5；
其中，pr-iii精制品与甲磺酸质量比为5:1。
s6粉碎和过筛
将甲磺酸达比加群酯先采用旋振筛中的40目不锈钢筛网过筛，过筛后的颗粒用粉碎机进行粉碎，再采用旋振筛中的100目不锈钢筛网过筛，把未通过筛网的的颗粒继续粉碎过筛至完全通过筛网为止。
实施例2
一种甲磺酸达比加群酯的生产工艺，包括以下步骤：
s1中间体pr-i的制备
向反应釜中依次加入1kg有机溶剂a、1.5kgsm2、1.2kgcdi，10-50℃搅拌反应3小时，再依次加入1kgsm1、1kg有机溶剂b，继续搅拌反应12小时，40℃减压蒸出溶剂，向反应釜中投入乙酸，加热至110℃反应5小时，100℃以下减压蒸出溶剂，再加入二氯甲烷搅拌溶解，用水洗涤，有机相减压回收溶剂，得到的残余物中加入乙酸乙酯搅拌至溶解，加入含草酸二水合物的溶液，22℃搅拌析晶2小时，离心过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼45℃减压干燥6小时，得淡黄色固体pr-i；
其中，草酸二水合物的溶液为含草酸二水合物的乙醇溶液，草酸二水合物在溶液中的质量份数为10％。
其中，有机溶剂a和有机溶剂b均为n,n-二甲基甲酰胺；
其中，其他物料的质量比为sm1：乙酸＝1:8，sm1：二氯甲烷＝1:3，二氯甲烷：水＝1:3，sm1：含草酸二水合物的溶液＝1:5；
s2中间体pr-ii的制备
向反应釜中投入盐酸乙醇溶液、pr-i，搅拌5小时溶解反应，反应完毕，60℃以下减压蒸出溶剂，加入乙醇溶解残余物，控温30℃氨化成脒，反应完毕，过滤，滤饼用有机溶剂c洗涤，合并滤液，60℃以下减压蒸出溶剂，用有机溶剂d溶解残余物，加入乙酸乙酯，22℃搅拌析晶4小时，离心过滤，乙酸乙酯洗涤，滤饼45℃减压干燥6小时，得类白色固体pr-ii；
其中，加入pr-i、盐酸乙醇溶液和乙醇的质量比为1:10:10，加入pr-i与有机溶剂d的质量比为1:3，有机溶剂d与乙酸乙酯的质量比为1:3；
其中，氨化使用的是氨气；
其中，有机溶剂c和有机溶剂d均为乙醇。
s3达比加群酯pr-iii的制备
向反应釜中加入pr-ii和混合体系物质，38℃搅拌溶解，分批加入氯甲酸正己酯至反应终点，分液，有机相40℃减压回收溶剂，往得到的残余物中加入丙酮，40℃加热溶解，加入水，22℃搅拌析晶3小时，过滤，滤饼用丙酮和水洗涤，滤饼45℃减压干燥6小时，得达比加群酯pr-iii粗品；
其中，混合体系物质为四氢呋喃/碳酸钾/水体系，四氢呋喃、碳酸钾、水的质量比为18:1:7.2，混合体系与pr-ii的质量比为20:1。
其中，首次加入的氯甲酸正己酯与pr-ii的质量比为1:1，后续分批补加3次氯甲酸正己酯，补加的氯甲酸正己酯与pr-ii的质量比为0.1:1，分批补加的时间间隔为1h；
其中，残余物中加入丙酮与pr-ii的质量比为10:1，残余物中加入丙酮和溶解后加入水的质量比为2:1。
s4达比加群酯的精制
向反应釜中加入丙酮、pr-iii粗品，40℃加热溶解，加入水，22℃搅拌析晶3小时，过滤，滤饼用丙酮和水洗涤，固体45℃减压干燥6小时，得pr-iii一次精制品，将pr-iii精制品用乙酸乙酯重结晶精制，得到pr-iii精制品；
其中，反应时pr-iii粗品、丙酮、水的质量比为1:1:0.5；
其中，pr-iii一次精制品与乙酸乙酯的质量比为1:0.8；
其中，乙酸乙酯精制的具体过程为：向不锈钢反应釜中加入乙酸乙酯、pr-iii一次精制品，75℃加热溶解，降温至22℃搅拌析晶3.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，洗涤后的滤饼45℃减压干燥4小时，得到pr-iii精制品。
s5甲磺酸达比加群酯的制备
向反应釜中加入丙酮、pr-iii精制品，40℃加热溶解，过滤，滤液中加入甲磺酸，保温搅拌1小时，降温至22℃析晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，45℃减压干燥6小时，得到甲磺酸达比加群酯；
其中，pr-iii精制品与丙酮的质量比为1:10；
其中，pr-iii精制品与甲磺酸质量比为8:1。
其余同实施例1。
实施例3
一种甲磺酸达比加群酯的生产工艺，包括以下步骤：
s1中间体pr-i的制备
向反应釜中依次加入1kg有机溶剂a、1.8kgsm2、1.3kgcdi，10-50℃搅拌反应4小时，再依次加入1kgsm1、1kg有机溶剂b，继续搅拌反应11.5小时，45℃减压蒸出溶剂，向反应釜中投入乙酸，加热至105℃反应5小时，100℃以下减压蒸出溶剂，再加入二氯甲烷搅拌溶解，用水洗涤，有机相减压回收溶剂，得到的残余物中加入乙酸乙酯搅拌至溶解，加入含草酸二水合物的溶液，23℃搅拌析晶2小时，离心过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼48℃减压干燥6.5小时，得淡黄色固体pr-i；
其中，草酸二水合物的溶液为含草酸二水合物的二氯甲烷溶液，草酸二水合物在溶液中的质量份数为15％。
其中，有机溶剂a和有机溶剂b均为n,n-二甲基乙酰胺；
其中，其他物料的质量比为sm1：乙酸＝1:6，sm1：二氯甲烷＝1:2，二氯甲烷：水＝1:2，sm1：含草酸二水合物的溶液＝1:8；
s2中间体pr-ii的制备
向反应釜中投入盐酸乙醇溶液、pr-i，搅拌5小时溶解反应，反应完毕，60℃以下减压蒸出溶剂，加入乙醇溶解残余物，控温50℃氨化成脒，反应完毕，过滤，滤饼用有机溶剂c洗涤，合并滤液，60℃以下减压蒸出溶剂，用有机溶剂d溶解残余物，加入乙酸乙酯，23℃搅拌析晶4小时，离心过滤，乙酸乙酯洗涤，滤饼46℃减压干燥6小时，得类白色固体pr-ii；
其中，加入pr-i、盐酸乙醇溶液和乙醇的质量比为1:15:15，加入pr-i与有机溶剂d的质量比为1:2，有机溶剂d与乙酸乙酯的质量比为1:2；
其中，氨化使用的是碳酸氢铵；
其中，有机溶剂c和有机溶剂d均为二氯甲烷。
s3达比加群酯pr-iii的制备
向反应釜中加入pr-ii和混合体系物质，36℃搅拌溶解，分批加入氯甲酸正己酯至反应终点，分液，有机相45℃减压回收溶剂，往得到的残余物中加入丙酮，38℃加热溶解，加入水，24℃搅拌析晶3小时，过滤，滤饼用丙酮和水洗涤，滤饼48℃减压干燥5.5小时，得达比加群酯pr-iii粗品；
其中，混合体系物质为二氯甲烷/碳酸钾体系，二氯甲烷和碳酸钾的质量比为3:1，混合体系与pr-ii的质量比为15:1。
其中，首次加入的氯甲酸正己酯与pr-ii的质量比为1.5:1，后续分批3次补加氯甲酸正己酯，补加的氯甲酸正己酯与pr-ii的质量比为0.15:1，分批补加的时间间隔为1h；其中，残余物中加入丙酮与pr-ii的质量比为9:1，残余物中加入丙酮和溶解后加入水的质量比为2:1。
s4达比加群酯的精制
向反应釜中加入丙酮、pr-iii粗品，42℃加热溶解，加入水，24℃搅拌析晶3小时，过滤，滤饼用丙酮和水洗涤，固体46℃减压干燥6.5小时，得pr-iii一次精制品，将pr-iii精制品用乙酸乙酯重结晶精制，得到pr-iii精制品；
其中，反应时pr-iii粗品、丙酮、水的质量比为1:1:0.8；
其中，pr-iii一次精制品与乙酸乙酯的质量比为1:0.8；
其中，乙酸乙酯精制的具体过程为：向不锈钢反应釜中加入乙酸乙酯、pr-iii一次精制品，76℃加热溶解，降温至24℃搅拌析晶3.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，洗涤后的滤饼42℃减压干燥4小时，得到pr-iii精制品。
s5甲磺酸达比加群酯的制备
向反应釜中加入丙酮、pr-iii精制品，38℃加热溶解，过滤，滤液中加入甲磺酸，保温搅拌1小时，降温至22℃析晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，46℃减压干燥5.5小时，得到甲磺酸达比加群酯；
其中，pr-iii精制品与丙酮的质量比为1:15；
其中，pr-iii精制品与甲磺酸质量比为3:1。
其余同实施例1。
实施例4
一种甲磺酸达比加群酯的生产工艺，包括以下步骤：
s1中间体pr-i的制备
向反应釜中依次加入1kg溶剂a、2kgsm2、1.5kgcdi，10-50℃搅拌反应3.5小时，再依次加入1kgsm1、1kg有机溶剂b，继续搅拌反应13小时，50℃减压蒸出溶剂，向反应釜中投入乙酸，加热至120℃反应5.5小时，100℃以下减压蒸出溶剂，再加入二氯甲烷搅拌溶解，用水洗涤，有机相减压回收溶剂，得到的残余物中加入乙酸乙酯搅拌至溶解，加入含草酸二水合物的溶液，25℃搅拌析晶2.5小时，离心过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼50℃减压干燥7小时，得淡黄色固体pr-i；
其中，草酸二水合物的溶液为三氯甲烷溶液，草酸二水合物在溶液中的质量份数为20％。
其中，有机溶剂a和有机溶剂b均为二甲基亚砜；
其中，其他物料的质量比为sm1：乙酸＝1:10，sm1：二氯甲烷＝1:5，二氯甲烷：水＝1:5，sm1：含草酸二水合物的溶液＝1:10；
s2中间体pr-ii的制备
向反应釜中投入盐酸乙醇溶液、pr-i，搅拌5.5小时溶解反应，反应完毕，60℃以下减压蒸出溶剂，加入乙醇溶解残余物，控温60℃氨化成脒，反应完毕，过滤，滤饼用有机溶剂c洗涤，合并滤液，60℃以下减压蒸出溶剂，用有机溶剂d溶解残余物，加入乙酸乙酯，25℃搅拌析晶4.5小时，离心过滤，乙酸乙酯洗涤，滤饼50℃减压干燥7小时，得类白色固体pr-ii；
其中，加入pr-i、盐酸乙醇溶液和乙醇的质量比为1:20:20，加入pr-i与有机溶剂d的质量比为1:5，有机溶剂d与乙酸乙酯的质量比为1:5；
其中，氨化使用的是尿素；
其中，有机溶剂c和有机溶剂d均为三氯甲烷。
s3达比加群酯pr-iii的制备
向反应釜中加入pr-ii和混合体系物质，40℃搅拌溶解，分批加入氯甲酸正己酯至反应终点，分液，有机相50℃减压回收溶剂，往得到的残余物中加入丙酮，45℃加热溶解，加入水，25℃搅拌析晶3.5小时，过滤，滤饼用丙酮和水洗涤，滤饼50℃减压干燥7小时，得达比加群酯pr-iii粗品；
其中，混合体系物质为四氢呋喃/碳酸钾/水体系的一种，四氢呋喃、碳酸钾、水的质量比为18:1:7.2，混合体系与pr-ii的质量比为30:1。
其中，首次加入的氯甲酸正己酯与pr-ii的质量比为2:1，后续分批补加3次氯甲酸正己酯，补加的氯甲酸正己酯与pr-ii的质量比为0.2:1，分批补加的时间间隔为1h；
其中，残余物中加入丙酮与pr-ii的质量比为12:1，残余物中加入丙酮和溶解后加入水的质量比为2:1。
s4达比加群酯的精制
向反应釜中加入丙酮、pr-iii粗品，45℃加热溶解，加入水，25℃搅拌析晶3.5小时，过滤，滤饼用丙酮和水洗涤，固体50℃减压干燥7小时，得pr-iii一次精制品，将pr-iii精制品用乙酸乙酯重结晶精制，得到pr-iii精制品；
其中，反应时pr-iii粗品、丙酮、水的质量比为1:1:1；
其中，pr-iii一次精制品与乙酸乙酯的质量比为1:1；
其中，乙酸乙酯精制的具体过程为：向不锈钢反应釜中加入乙酸乙酯、pr-iii一次精制品，80℃加热溶解，降温至25℃搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，洗涤后的滤饼50℃减压干燥4.5小时，得到pr-iii精制品。
s5甲磺酸达比加群酯的制备
向反应釜中加入丙酮、pr-iii精制品，45℃加热溶解，过滤，滤液中加入甲磺酸，保温搅拌1小时，降温至25℃析晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，50℃减压干燥7小时，得到甲磺酸达比加群酯；
其中，pr-iii精制品与丙酮的质量比为1:20；
其中，pr-iii精制品与甲磺酸质量比为10:1。
其余同实施例1。
实施例5
一种甲磺酸达比加群酯的生产工艺，包括以下步骤：
s1中间体pr-i的制备
向反应釜中依次加入有机溶剂a、sm2、cdi，10-50℃搅拌反应2.5小时，再依次加入sm1、有机溶剂b，继续搅拌反应11小时，35℃减压蒸出溶剂，向反应釜中投入乙酸，加热至100℃反应4.5小时，100℃以下减压蒸出溶剂，再加入二氯甲烷搅拌溶解，用水洗涤，有机相减压回收溶剂，得到的残余物中加入乙酸乙酯搅拌至溶解，加入含草酸二水合物的溶液，20℃搅拌析晶1.5小时，离心过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼40℃减压干燥5小时，得淡黄色固体pr-i；
s2中间体pr-ii的制备
向反应釜中投入盐酸乙醇溶液、pr-i，搅拌5小时溶解反应，反应完毕，60℃以下减压蒸出溶剂，加入乙醇溶解残余物，控温30℃氨化成脒，反应完毕，过滤，滤饼用有机溶剂c洗涤，合并滤液，60℃以下减压蒸出溶剂，用有机溶剂d溶解残余物，加入乙酸乙酯，22℃搅拌析晶4小时，离心过滤，乙酸乙酯洗涤，滤饼45℃减压干燥6小时，得类白色固体pr-ii；
s3达比加群酯pr-iii的制备
向反应釜中加入pr-ii和混合体系物质，36℃搅拌溶解，分批加入氯甲酸正己酯至反应终点，分液，有机相45℃减压回收溶剂，往得到的残余物中加入丙酮，38℃加热溶解，加入水，24℃搅拌析晶3小时，过滤，滤饼用丙酮和水洗涤，滤饼48℃减压干燥5.5小时，得达比加群酯pr-iii粗品；
s4达比加群酯的精制
向反应釜中加入丙酮、pr-iii粗品，45℃加热溶解，加入水，25℃搅拌析晶3.5小时，过滤，滤饼用丙酮和水洗涤，固体50℃减压干燥7小时，得pr-iii一次精制品，将pr-iii精制品用乙酸乙酯重结晶精制，得到pr-iii精制品；
s5甲磺酸达比加群酯的制备
向反应釜中加入丙酮、pr-iii精制品，35℃加热溶解，过滤，滤液中加入甲磺酸，保温搅拌1小时，降温至20℃析晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，40℃减压干燥5小时，得到甲磺酸达比加群酯；
其余同实施例2。
实施例6
一种甲磺酸达比加群酯的生产工艺，包括以下步骤：
s1中间体pr-i的制备
向反应釜中依次加入有机溶剂a、sm2、cdi，10-50℃搅拌反应3小时，再依次加入sm1、有机溶剂b，继续搅拌反应12小时，40℃减压蒸出溶剂，向反应釜中投入乙酸，加热至110℃反应5小时，100℃以下减压蒸出溶剂，再加入二氯甲烷搅拌溶解，用水洗涤，有机相减压回收溶剂，得到的残余物中加入乙酸乙酯搅拌至溶解，加入含草酸二水合物的溶液，22℃搅拌析晶2小时，离心过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼45℃减压干燥6小时，得淡黄色固体pr-i；
s2中间体pr-ii的制备
向反应釜中投入盐酸乙醇溶液、pr-i，搅拌5小时溶解反应，反应完毕，60℃以下减压蒸出溶剂，加入乙醇溶解残余物，控温50℃氨化成脒，反应完毕，过滤，滤饼用有机溶剂c洗涤，合并滤液，60℃以下减压蒸出溶剂，用有机溶剂d溶解残余物，加入乙酸乙酯，23℃搅拌析晶4小时，离心过滤，乙酸乙酯洗涤，滤饼46℃减压干燥6小时，得类白色固体pr-ii；
s3达比加群酯pr-iii的制备
向反应釜中加入pr-ii和混合体系物质，40℃搅拌溶解，分批加入氯甲酸正己酯至反应终点，分液，有机相50℃减压回收溶剂，往得到的残余物中加入丙酮，45℃加热溶解，加入水，25℃搅拌析晶3.5小时，过滤，滤饼用丙酮和水洗涤，滤饼50℃减压干燥7小时，得达比加群酯pr-iii粗品；
s4达比加群酯的精制
向反应釜中加入丙酮、pr-iii粗品，35℃加热溶解，加入水，20℃搅拌析晶2.5小时，过滤，滤饼用丙酮和水洗涤，固体40℃减压干燥5小时，得pr-iii一次精制品，将pr-iii精制品用乙酸乙酯重结晶精制，得到pr-iii精制品；
s5甲磺酸达比加群酯的制备
向反应釜中加入丙酮、pr-iii精制品，40℃加热溶解，过滤，滤液中加入甲磺酸，保温搅拌1小时，降温至22℃析晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，45℃减压干燥6小时，得到甲磺酸达比加群酯；
其余同实施例4。
对比例1
一种甲磺酸达比加群酯的生产工艺，包括以下步骤：
s1中间体pr-i的制备
向反应釜中依次加入有机溶剂a、sm2、cdi，40℃搅拌反应2小时，再依次加入sm1、有机溶剂b，继续搅拌反应14小时，60℃减压蒸出溶剂，向反应釜中投入乙酸，加热至130℃反应6小时，100℃以下减压蒸出溶剂，再加入二氯甲烷搅拌溶解，用水洗涤，有机相减压回收溶剂，得到的残余物中加入乙酸乙酯搅拌至溶解，加入含草酸二水合物的溶液，30℃搅拌析晶3小时，离心过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼30℃减压干燥8小时，得淡黄色固体pr-i；
s2中间体pr-ii的制备
向反应釜中投入盐酸乙醇溶液、pr-i，搅拌6小时溶解反应，反应完毕，60℃以下减压蒸出溶剂，加入乙醇溶解残余物，控温70℃氨化成脒，反应完毕，过滤，滤饼用有机溶剂c洗涤，合并滤液，60℃以下减压蒸出溶剂，用有机溶剂d溶解残余物，加入乙酸乙酯，20-25℃搅拌析晶3小时，离心过滤，乙酸乙酯洗涤，滤饼60℃减压干燥8小时，得类白色固体pr-ii；
s3达比加群酯pr-iii的制备
向反应釜中加入pr-ii和混合体系物质，30℃搅拌溶解，分批加入氯甲酸正己酯至反应终点，分液，有机相60℃减压回收溶剂，往得到的残余物中加入丙酮，50℃加热溶解，加入水，30℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用丙酮和水洗涤，滤饼30℃减压干燥4小时，得达比加群酯pr-iii粗品；
s4达比加群酯的精制
向反应釜中加入丙酮、pr-iii粗品，50℃加热溶解，加入水，30℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用丙酮和水洗涤，固体60℃减压干燥4小时，得pr-iii一次精制品，将pr-iii精制品用乙酸乙酯重结晶精制，得到pr-iii精制品；
s5甲磺酸达比加群酯的制备
向反应釜中加入丙酮、pr-iii精制品，50℃加热溶解，过滤，滤液中加入甲磺酸，保温搅拌1小时，降温至15℃析晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，30℃减压干燥8小时，得到甲磺酸达比加群酯；
其余同实施例1。
对比例2
此对比例与实施例2的区别在于：
草酸二水合物的溶液为含草酸二水合物的一氯甲烷溶液。
对比例3
此对比例与实施例3的区别在于：
混合体系物质为二氯甲烷/四氢呋喃/碳酸钾体系，二氯甲烷、四氢呋喃、碳酸钾的质量比为10:1:7。
对比例4
此对比例与实施例4的区别在于：
s3达比加群酯pr-iii的制备中一次性加入氯甲酸正己酯至反应终点。
对比例5
此对比例与实施例4的区别在于：
s4达比加群酯的精制
向反应釜中加入丙酮、pr-iii粗品，45℃加热溶解，加入水，25℃搅拌析晶3.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯和水洗涤，固体50℃减压干燥7小时，得pr-iii一次精制品，将pr-iii精制品用丙酮精制，得到pr-iii精制品；
其中，反应时pr-iii粗品、丙酮、水的质量比为1:1:1；
其中，pr-iii一次精制品与丙酮的质量比为1:1；
其中，丙酮精制的具体过程为：向不锈钢反应釜中加入丙酮、pr-iii一次精制品，80℃加热溶解，降温至25℃搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，洗涤后的滤饼50℃减压干燥4.5小时，得到pr-iii精制品。
本发明并不局限于上述具体实施方式，本领域技术人员还可据此做出多种变化，但任何与本发明等同或者类似的变化都应涵盖在本发明权利要求的范围内。
试验例
各个实施例及对比例制得的达比加群酯中间体水分和甲磺酸达比加群酯的产品质量如下表所示。
表1各个实施例及对比例制得的达比加群酯和甲磺酸达比加群酯的效果
从上表数据可以看出，在本发明工艺范围之内的实施例1-6得到的达比加群酯水分含量低，同时制得的甲磺酸达比加群酯产品纯度和收率较高，最大单一杂质含量低，效果都优于对比例1：工艺参数不同、对比例2：步骤s1中含草酸二水合物的其他有机溶剂、对比例3：步骤s3中采用混合其他有机溶剂的体系、对比例4：步骤s3中采用一次性加入氯甲酸正己酯、对比例5：步骤s4中纯化和结晶所用试剂不同，尤其以实施例2的效果最优。可见本发明提供的甲磺酸达比加群酯的生产工艺中，制备中间体pr-i的过程中采用含草酸二水合物的特定有机溶液进行纯化；达比加群酯pr-iii的制备过程中，选用混合有机溶剂的体系进行反应，同时用分批加入氯甲酸正己酯的方式；达比加群酯的精制步骤中，先用丙酮和水纯化pr-iii，再配合乙酸乙酯重结晶可的工艺，上述工艺联用，得到的达比加群酯中间体水分含量低于0.2％，制得的甲磺酸达比加群酯纯度大于98％，收率大于85％，最大单一杂质低于0.06％，同时三废排放少，对环境友好，适合工业化生产。