本发明涉及有机化合物制备技术领域，具体涉及一种碘佛醇，碘海醇，碘克沙醇关键中间体中杂质的制备方法。
背景技术
5-氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(ⅰ)是造影剂碘佛醇，碘海醇，碘克沙醇的关键中间体。而该偶氮化物(ⅲ)为反应中非常容易产生的一个杂质，该杂质由于极性问题，从该步反应开始直至后续，均很难去除，严重的影响了后续产品的质量及收率，所以针对该杂质的研究必不可少。
专利cn105085329中，使用硝基苯与氨基苯在二甲基乙酰胺(dmac)中，140℃与氧气在3000托的压力下，反应24h，后得到偶氮苯(方程式i)。该工艺缺点在于对于反应体系压强要求过高，制备较困难；而且很难反应完全，同时也没有一个很完善的分离提纯措施。专利us6388136,2002，b1中使用硝基苯，与氨基苯，四甲基氢氧化铵，在水中70-75℃，54.755托的环境下反应3.5h，但该工艺在实验中发现并不适用于本发明产品，由于本发明中的偶氮化物相比偶氮苯来讲，位阻效应过大，导致无法使用该工艺进行反应。
技术实现要素：
本发明目的是提供一种碘佛醇，碘海醇，碘克沙醇关键中间体中杂质的制备方法，以解决现有技术的缺陷。
本发明采用以下技术方案：
一种碘佛醇，碘海醇，碘克沙醇关键中间体中杂质的制备方法，以5-硝基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(ⅱ)为原料，以水或甲醇水溶液为溶剂，在碱性条件下，pd/c为催化剂，一定压力和温度下，加氢还原得到目标产物5-氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺偶氮化物(ⅲ)与5-氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(ⅰ)的混合物，分离纯化后，得到高纯度的目标产物。
进一步地，碱性条件为ph10-13。
进一步地，压力为0.3-0.7mpa。
进一步地，温度为70-90℃。
进一步地，通过lx-16树脂分离纯化后，得到高纯度的目标产物。
本发明的有益效果：
本发明以5-硝基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1，3-苯二甲酰胺(ⅱ)为原料，该原料作为碘佛醇，碘海醇，碘克沙醇等造影剂的关键中间体，对于其制备方法及合成路线的文献相对较充分，容易制备及合成。使用水或甲醇水溶液作为溶剂在于目标产物以及原料均能很好的溶解于该溶剂体系中；同时由于作为沸点较低的溶剂，对于其后处理方面比如蒸馏，浓缩都较为简单。在加氢还原反应中，由于碱性条件及高温的反应体系，一部分上避免了反应副产物(ⅰ)含量的增大，方便了后续分离提纯的操作。加氢反应过程中使用0.3-0.7mpa的情况下，同样避免了由于压力过高导致副产物(ⅰ)含量的增大，同时由于该压力环境较安全，避免了类似于相关文献制备时候的过高压力的情况下导致操作的安全隐患。在经过碱性高温条件加氢还原反应，得到了目标产物(ⅲ)与副产物(ⅰ)的混合溶液，通过lx-16树脂柱的分离提纯，可以很简单的得到目标产物(ⅲ)。
而相关文献中对于类似本发明中目标产物(ⅲ)结构的偶氮化合物相对来讲都结构过于简单，其制备及合成方法对于本发明中的目标产物(ⅲ)并不适用，具体表现在于基本不怎么反应，且由于其反应体系过于复杂，例如高温，强氧化性等环境下，会破坏相关原料，并且导致产生大量的其他未知产物。所以本发明方法相对来讲更为安全，简单；且收率较高。
附图说明
图1实施例1hplc图谱(合成)。
图2实施例2hplc图谱(纯化)。
图3实施例3hplc图谱(纯化)。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。
一种碘佛醇，碘海醇，碘克沙醇关键中间体中杂质的制备方法，以5-硝基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(ⅱ)为原料，以水或甲醇水溶液为溶剂，在ph10-13，pd/c为催化剂，压力为0.3-0.7mpa，温度为70-90℃的条件下，加氢还原得到目标产物5-氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺偶氮化物(ⅲ)与5-氨基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(ⅰ)的混合物(方程式ii)，通过lx-16树脂分离纯化后，得到高纯度的目标产物。
实施例1
5-氨基-n,n’-双(2，3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺偶氮化物(ⅲ)的合成
将35.7g的5-硝基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(ⅱ)加入2000ml的高压釜内，加入300g纯化水，滴加20wt％的氢氧化钠溶液，调节ph至11，然后加入0.5g10％的pd/c。关闭高压釜，氮气加压至0.3mpa置换空气3次，然后排空氮气，氢气加压至0.3mpa置换氮气3次；最后将氢气加压至0.3mpa，升温至釜内70℃，搅拌反应3h。压力降低至0.1mpa，补加氢气至0.3mpa，70℃保压3h。排光反应釜内氢气，使用氮气置换掉反应釜内氢气，置换氢气3次后，打开高压釜，抽出反应液，滤掉pd/c。滤液呈红棕色，如图1所示，hplc检测化合物(ⅲ)的含量为76.78％，减压至-0.1mpa，60℃蒸干，得到固体32g。
实施例2
纯化5-氨基-n,n’-双(2，3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺偶氮化物(ⅲ)
将实施例1制备的产物加入100ml纯化水溶解后，使用lx-16树脂吸附，后使用纯化水洗脱，洗脱至目标产物流出后，改用甲醇洗脱，洗脱后减压蒸干甲醇，加入异丙醇，搅拌30min，抽滤，得到黄褐色的目标产物，烘干后得到18g。收率73％(摩尔收率，实际产量/理论产量)，如图2所示，hplc含量92.7％。
实施例3
5-氨基-n,n’-双(2，3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺偶氮化物(ⅲ)的合成和纯化
将178.5g的5-硝基-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(ⅱ)加入2000ml的高压釜内，加入50v/v％甲醇水溶液800ml，搅拌溶清后，加入20wt％的氢氧化钠水溶液，调节ph至12.5，然后加入1g的10％pd/c。关闭高压釜，氮气加压至0.6mpa置换空气3次，然后排空氮气，氢气加压至0.6mpa置换氮气3次；最后将氢气加压至0.6mpa，升温至釜内85℃，搅拌反应4h至高压釜内压力不降低。补加氢气至0.6mpa，85℃保压3h。排光反应釜内氢气，使用氮气置换氢气3次后，打开高压釜，抽出反应液，滤掉pd/c。滤液呈橙色，hplc检测化合物(ⅲ)的含量为87％，减压至-0.01mpa，60℃浓缩至固体，得到固体145g。
将固体加入300g纯化水溶解后，重复实施例2的操作分离提纯后，得到纯度为93％(如图3所示)的固体130g。收率79.5％。