本发明属于有机合成工艺技术领域，涉及一种采用间歇装置由3-羟基-4-甲氧基苯甲酸反应制备阿普斯特中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的方法。
背景技术
银屑病关节炎是一种与银屑病相关的炎症性关节炎病变。在银屑病和银屑病关节炎中，树突细胞、单核细胞、软骨细胞等免疫系统相关细胞中多种促炎和抗炎介质会出现调节异常。该异常在临床上可体现为皮肤红肿、关节红肿疼痛以及指甲损害、外周关节炎、脊柱关节炎、肌腱附着点炎和趾炎，并且常伴随复发性，可呈轻微非损毁性单关节，也可能出现毁损性多关节炎，并出现骨溶解和关节强直，如不及时治疗，损毁率极高。
银屑病的治疗虽然药物种类繁多，但是传统药物疗效不是很好，而且不良反应很多，生物制剂通过借助载体靶向给药，效果明显，但价格昂贵，因此需要一种安全、有效的口服治疗银屑病的药物。
自二十世纪五十年代以来，积累的数据表明了pde-4抑制剂具有广泛的抗炎作用。阿普斯特作为口服小分子pde-4抑制剂，比用于注射的生物制剂的价格更便宜而且方便；安全性良好：比其他pde-4抑制剂的副作用要小，而且扩大了适用人群，所以阿普斯特作为治疗银屑病性关节炎具有很大的市场空间。
阿普斯特经逆合成分析，可通过(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐胺化而得。实验表明，s-构型比r-构型对pde-4的抑制活性高5倍。1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙胺为阿普斯特合成的关键以及难点。
专利cn103864670公开了一种利用3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料的合成方法，该方法以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛与手性试剂发生胺化关环反应，再与二甲基砜单锂盐发生开环加成反应，经还原氢化反应制得1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺。这条路线所使用的1-(α-氨基苄基)-2-萘酚原料太贵，工业成本过高。
此外，专利cn104447445公开了一种利用3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯作为原料的合成方法，采用常规的碱性催化剂，使得二甲基砜在碱性条件下缩合，得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮，再与胺试剂在酸性催化剂存在下烯胺化反应得到1-(3-乙氧基甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙烯的胺基取代物，后经氢化反应得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺。这条路线使用的3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯价格昂贵，成本过高，并且反应涉及较多的温度变化步骤，不易控制。
技术实现要素：
本发明针对以上存在的不足，提供了一种合成阿普斯特中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的方法。本方法反应时间短，反应条件温和，参与反应的试剂易得，反应过程更加稳定可控。本发明更进一步的目的在于，通过本发明的工艺方法，实现工艺路线的稳定可控，大大提高生产效率，降低副产物的生成从而有效改进现有的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为一种合成阿普斯特中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的方法，按照下述步骤进行：
(1)以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸为底物，甲醇为反应试剂，浓硫酸为催化剂，间歇制备3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯。
首先在室温下，向反应物体系中加入定量的浓硫酸混合，升温开始反应，反应温度由外部油浴加热装置进行控制。
在反应完成后，收集产物，转移至圆底烧瓶中进行减压蒸馏，剩余物用乙酸乙酯萃取，并加入饱和碳酸氢钠溶液中和，取有机相，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到固体产物3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯。
所述3-羟基-4-甲氧基苯甲酸、甲醇摩尔比＝1:45。
所述3-羟基-4-甲氧基苯甲酸、硫酸摩尔比＝1:0.0075。
所述反应温度为50～70℃，优选温度为60～70℃。
(2)以上述3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为底物，溴乙烷为反应试剂，碳酸钾为碱性固体，丙酮为溶剂，间歇制备3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯。
首先在室温下，向反应物体系加入碳酸钾和丙酮混合，升温开始反应，反应温度由外部油浴加热装置进行控制。
在反应完成后，收集产物，并加入饱和食盐水和乙酸乙酯抽滤，回收滤液，再加入乙酸乙酯萃取，取有机相减压蒸馏，得固体产物3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯。
所述3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯、溴乙烷摩尔比＝1:1.2～1:2，优选摩尔比＝1:1.3～1:1.6。
所述3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯、碳酸钾摩尔比＝1:1～1:3，优选摩尔比＝1:1～1:2。
所述反应温度为50～70℃，优选温度为55～65℃。
(3)以上述产物3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为底物，二甲基砜为反应试剂，并与强碱叔丁醇钾混合后，在氮气保护下加入溶剂二甲基亚砜进行反应，间歇制备1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮。
首先在室温下，向反应物体系中加入叔丁醇钾，通氮气再加入二甲基亚砜，升温开始反应，反应温度由外部加热装置进行控制。
在反应完成后，收集产物，加入冰水和浓盐酸，抽滤后回收滤液，用乙醚提取，得固体产物-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮。
所述3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯、二甲基砜摩尔比＝1:1～1:2，优选摩尔比＝1:1.5～1:2。
所述3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯、叔丁醇钾摩尔比＝1:1～1:2，优选摩尔比＝1:1.5～1:2。
所述反应温度为40～60℃，优选温度为50～60℃。
(4)以上述产物1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮为底物，甲酸铵为反应试剂，间歇制备1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺。
首先在室温下，向反应物体系中加入将甲酸铵、甲醇、水，升温开始反应，反应温度由外部加热装置进行控制。
在反应完成后，收集滤渣，用甲醇洗涤，除溶剂后，向滤液中加水和二氯甲烷提取，再收集有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，取滤液减压蒸馏除溶剂，剩余物用乙酸乙酯洗涤，冷却结晶后，常温搅拌，过滤后得白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺。
所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮、甲酸铵摩尔比1:5～1:15，优选摩尔比为1:5～1:10。
本发明与现有技术相比较有以下主要特点：
(1)本发明原料性质稳定价廉，反应简单易控；避免了超低温等苛刻的反应条件，提高了工艺安全性，有利于操作。
(2)本发明的工艺简洁，成本低，路线安全环保，有利于清洁的工业化生产，对阿普斯特药物的合成有重要意义。
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明，但下面的实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替代或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
实施例1：
(1)3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
向干燥的100ml三口烧瓶中依次加入15g3-羟基-4-甲氧基苯甲酸、165ml甲醇、540ul浓硫酸，升温至55℃，磁力搅拌下反应过夜。使用薄层色谱法判断反应进程，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1。结束反应完成后，收集产物，并将产物转移至圆底烧瓶中进行减压蒸馏除去甲醇，剩余物用20ml乙酸乙酯萃取，并加入10ml饱和碳酸氢钠溶液中和，取有机相，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到固体产物3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯11.86g，收率67.7％。
(2)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
向干燥的250ml三口烧瓶中依次加入10.36g3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯、15.48g碳酸钾、9.15g溴乙烷、209ml丙酮，升温至50℃，磁力搅拌下反应4.5小时，在反应2小时时再加入9.15g溴乙烷。在反应结束后，收集产物至250ml圆底烧瓶，并加入80ml饱和食盐水和50ml乙酸乙酯混合，回收滤液，再加入50ml乙酸乙酯萃取，取有机相减压蒸馏，得固体产物3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯6.69g，收率60.2％。
(3)1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮的制备
向干燥的100ml三口烧瓶中依次加入2.1g3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯、1.88g二甲基砜、2.24g叔丁醇钾，在氮气保护下加入用分子筛干燥后的二甲亚砜15ml，升温至50℃，磁力搅拌下反应1.5h。在反应结束后，将产物转移至烧杯中，并加入在反应完成后，加入80ml冰水和4.2ml浓盐酸，抽滤后回收滤液，用乙醚提取，得固体产物1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮1.11g，收率40.7％。
(4)1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备
向100ml单口烧瓶中依次加入将1.36g1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮、3.15g甲酸铵、40ml甲醇、4ml水，回流反应20h。将反应结束后的滤渣用10ml甲醇洗涤，减压蒸馏除溶剂后，向滤液中加25ml水和25ml二氯甲烷提取，再用30ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，取滤液减压蒸馏除溶剂，剩余物用10ml乙酸乙酯洗涤，冷却结晶后，在室温搅拌0.5h，过滤后得到白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮0.58g，收率42.4％。
实施例2：
(1)3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
向干燥的100ml三口烧瓶中依次加入10g3-羟基-4-甲氧基苯甲酸、110ml甲醇、360ul浓硫酸，升温至65℃，磁力搅拌下反应过夜。使用薄层色谱法判断反应进程，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1。结束反应完成后，收集产物，并将产物转移至圆底烧瓶中进行减压蒸馏除去甲醇，剩余物用25ml乙酸乙酯萃取，并加入15ml饱和碳酸氢钠溶液中和，取有机相，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到固体产物3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯9.06g，收率83.6％。
(2)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
向干燥的250ml三口烧瓶中依次加入10g3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯、14.94g碳酸钾、8.83g溴乙烷、200ml丙酮，升温至60℃，磁力搅拌下反应4.5小时，在反应2小时时再加入8.83g溴乙烷。在反应结束后，收集产物至250ml圆底烧瓶，并加入77ml饱和食盐水和48ml乙酸乙酯混合，回收滤液，再加入48ml乙酸乙酯萃取，取有机相减压蒸馏，得固体产物3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯9.44g，收率88.0％。
(3)1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮的制备
向干燥的100ml三口烧瓶中依次加入2.1g3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯、1.88g二甲基砜、2.24g叔丁醇钾，在氮气保护下加入用分子筛干燥后的二甲亚砜15ml，升温至55℃，磁力搅拌下反应1.5h。在反应结束后，将产物转移至烧杯中，并加入在反应完成后，加入80ml冰水和4.2ml浓盐酸，抽滤后回收滤液，用乙醚提取两次，得固体产物1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮1.36g，收率50.3％。
(4)1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备
向100ml单口烧瓶中依次加入将1.36g1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮、1.56g甲酸铵、40ml甲醇、4ml水，回流反应20h。将反应结束后的滤渣用10ml甲醇洗涤，减压蒸馏除溶剂后，向滤液中加25ml水和25ml二氯甲烷提取，再用30ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，取滤液减压蒸馏除溶剂，剩余物用10ml乙酸乙酯洗涤，冷却结晶后，在室温搅拌0.5h，过滤后得到白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮0.46g，收率33.7％。
实施例3：
(1)3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
向干燥的100ml三口烧瓶中依次加入5g3-羟基-4-甲氧基苯甲酸、55ml甲醇、180ul浓硫酸，升温至70℃，磁力搅拌下反应过夜。使用薄层色谱法判断反应进程，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1。结束反应完成后，收集产物，并将产物转移至圆底烧瓶中进行减压蒸馏除去甲醇，剩余物用15ml乙酸乙酯萃取，并加入8ml饱和碳酸氢钠溶液中和，取有机相，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到固体产物3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯4.67g，收率80.1％。
(2)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
向干燥的250ml三口烧瓶中依次加入10g3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯、18.96g碳酸钾、9.57g溴乙烷、200ml丙酮，升温至60℃，磁力搅拌下反应4.5小时，在反应2小时时再加入9.57g溴乙烷。在反应结束后，收集产物至250ml圆底烧瓶，并加入77ml饱和食盐水和48ml乙酸乙酯混合，回收滤液，再加入48ml乙酸乙酯萃取，取有机相减压蒸馏，得固体产物3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯7.67g，收率65.5％。
(3)1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮的制备
向干燥的100ml三口烧瓶中依次加入2.1g3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯、1.41g二甲基砜、1.68g叔丁醇钾，在氮气保护下加入用分子筛干燥后的二甲亚砜15ml，升温至60℃，磁力搅拌下反应1.5h。在反应结束后，将产物转移至烧杯中，并加入在反应完成后，加入4.2ml浓盐酸和80ml冰水的混合溶液，抽滤后回收滤液，用乙醚提取两次，得固体产物1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮1.21g，收率44.6％。
(4)1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备
向100ml单口烧瓶中依次加入将1.36g1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮、3.15g甲酸铵、40ml甲醇、4ml水，回流反应20h。将反应结束后的滤渣用10ml甲醇洗涤，减压蒸馏除溶剂后，向滤液中加25ml水和25ml二氯甲烷提取，再用30ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用20ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，取滤液减压蒸馏除溶剂，剩余物用10ml乙酸乙酯洗涤，冷却结晶后，在室温搅拌0.5h，过滤后得到白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮0.58g，收率42.4％。