本发明领域属于药物领域，具体涉及一种咪唑并[4,5-b]吡啶化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
随着环境的污染，目前肺癌的发病率成为发病率最高的恶性肿瘤之一，且其死亡率也较高，成为威胁人类生命健康的最主要的恶性疾病之一，且其发病率及死亡率也均居于榜首。目前，治疗肺癌的方法有放疗及化疗等。放疗对小细胞肺癌疗效最佳，鳞状细胞癌次之，腺癌最差。肺癌放疗照射野应包括原发灶、淋巴结转移的纵隔区，同时还要辅以药物治疗。而化疗是肺癌的主要治疗方法，90%以上的肺癌需要接受化疗治疗。鉴于此，本发明提供一种新型的咪唑并[4,5-b]吡啶化合物来预防和治疗肺癌。技术实现要素：针对现有技术中的诸多问题，本发明目的在于提供一种咪唑并[4,5-b]吡啶化合物及其制备方法和应用。为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：一种咪唑并[4,5-b]吡啶化合物，其结构如式i所示：，式i；其中，a为o、s或nh；r为c1-c6的烷基、-(ch2)no(ch2)mch3、苄基、或取代的苄基；n为1-4之间的整数，m为0-4之间的整数；ar为苯基、取代的苯基、、、或。在上述咪唑并[4,5-b]吡啶化合物中，作为一种优选实施方式，所述a为o或nh。在上述咪唑并[4,5-b]吡啶化合物中，作为一种优选实施方式，所述r为-(ch2)no(ch2)mch3或取代的苄基；n为1-4之间的整数，m为0-4之间的整数。在上述咪唑并[4,5-b]吡啶化合物中，作为一种优选实施方式，所述a为o或nh；所述r为-(ch2)no(ch2)mch3或取代的苄基；n为1-4之间的整数，m为1-4之间的整数。在上述咪唑并[4,5-b]吡啶化合物中，作为一种优选实施方式，所述化合物如下：本发明的第二个目的是提供一种咪唑并[4,5-b]吡啶化合物的制备方法，包括如下步骤：，式ii；其中，a为o、s或nh；r为c1-c6的烷基、-(ch2)no(ch2)mch3、或苄基；n为1-4之间的整数，m为0-4之间的整数；ar为苯基、取代的苯基、、、或。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式ii中化合物2的合成方法如下：取5-溴-3h-咪唑[4,5-b]吡啶（如式ii化合物1所示）、r-br，和溶剂混合均匀，于0-25℃下加入碱性物质，然后升温至25-60℃下搅拌2-6小时，得到反应液；r为c1-c6的烷基、-(ch2)no(ch2)mch3、或苄基；n为1-4之间的整数，m为0-4之间的整数；向所述反应液中加入饱和氯化钠水溶液、二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后过柱纯化，收集纯化液减压蒸馏得到所述式ii中化合物2。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述式ii中化合物2的合成条件中，所述所述式ii中化合物1与所述溶剂的用量关系为0.1-0.5mol/l（比如0.2mol/l、0.3mol/l、0.4mol/l）。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述式ii中化合物2的合成条件中，所述r-br的摩尔量为所述式ii中化合物1摩尔量的1-2倍（比如1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.5倍、1.7倍、1.9倍）。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述式ii中化合物2的合成条件中，所述碱性物质的摩尔量为所述式ii中化合物1摩尔量的1.1-2倍（比如1.2倍、1.3倍、1.5倍、1.7倍、1.9倍）；优选地，所述碱性物质选自氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、dmap（n,n-二甲氨基吡啶）中的一种或多种。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述式ii中化合物2的合成条件中，所述溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、氯仿中的一种或多种。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述式ii中化合物3的合成方法如下：将所述式ii化合物2、ar-ah、催化剂、碱性物质和溶剂混合均匀，在氩气或氮气条件下于60-120℃下搅拌6-12小时，得到反应液；其中，a为o、s或nh；ar为苯基、取代的苯基、、、或；向所述反应液中加入饱和氯化钠水溶液、二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后过柱纯化，收集纯化液减压蒸馏得到所述式ii中化合物3。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述式ii中化合物3的合成条件中，所述所述式ii中化合物2与所述溶剂的用量关系为0.1-0.5mol/l（比如0.2mol/l、0.3mol/l、0.4mol/l）。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述式ii中化合物3的合成条件中，所述ar-ah的摩尔量为所述式ii中化合物2摩尔量的1-2倍（比如1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.5倍、1.7倍、1.9倍）。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述式ii中化合物3的合成条件中，所述催化剂的摩尔量为所述式ii中化合物2摩尔量的0.01-0.05倍（比如0.02倍、0.03倍、0.04倍）；优选地，所述催化剂选自四(三苯基膦)钯、三(双亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双三苯基磷二氯化钯中的任意一种。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述式ii中化合物3的合成条件中，所述碱性物质的摩尔量为所述式ii中化合物2摩尔量的1.1-2倍（比如1.2倍、1.3倍、1.5倍、1.7倍、1.9倍）；优选地，所述碱性物质选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺中的一种或多种。在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述式ii中化合物3的合成条件中，所述溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种。本发明的第三个目的是提供一种咪唑并[4,5-b]吡啶化合物在制备用于预防和治疗肺癌的药物中的应用。与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：本发明提供的新型咪唑并[4,5-b]吡啶化合物能够有效地抑制瘤体的生长，且能够增加肺癌小鼠的体重来提高其免疫力。另一方面，本发明新型咪唑并[4,5-b]吡啶化合物的制备方法简单易操作，能够有效地降低生产成本来实现工业化生产。具体实施方式下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式并非旨在对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定。以下实施例中使用的各种药品、试剂均为市售产品，未特别标注的仪器为常规仪器。实施例1n-(4-氟苯基)-3-(丙氧基甲基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶基-5-胺的制备方法：（1）5-溴-3-(丙氧基甲基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶合成方法：取5-溴-3h-咪唑[4,5-b]吡啶（10mmol）、ch3ch2ch2och2-br（12mmol），加入到20mldmf中，混合均匀后于0℃下加入nah（15mmol），然后升温至60℃下搅拌4小时，得到反应液；向所述反应液中加入饱和氯化钠水溶液、二氯甲烷萃取，有机相浓缩后过柱纯化，收集纯化液减压蒸馏得到2.29g5-溴-3-(丙氧基甲基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶，收率为85%。5-溴-3-(丙氧基甲基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶氢谱如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)=0.90(t,3h),1.35-1.50(m,2h),3.37(t,2h),5.81(s,2h),7.52(d,1h),7.83(s,1h),8.35(d,1h)。（2）将5-溴-3-(丙氧基甲基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶（2mmol）、4-氟苯胺（1.5mmol）、四(三苯基膦)钯（0.05mmol）、叔丁醇锂（1.5mmol）和4ml二甲基甲酰胺混合均匀，在氮气条件下于120℃下搅拌12小时，得到反应液；向所述反应液中加入饱和氯化钠水溶液、二氯甲烷萃取，有机相浓缩后过柱纯化，收集纯化液减压蒸馏得到450mgn-(4-氟苯基)-3-(丙氧基甲基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶基-5-胺，收率为75%。n-(4-氟苯基)-3-(丙氧基甲基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶基-5-胺氢谱如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)=0.90(t,3h),1.35-1.50(m,2h),3.37(t,2h),4.02(s,1h),5.81(s,2h),6.70(d,1h),7.31(dd,2h),7.41(dd,2h),7.83(s,1h),7.87(d,1h)。实施例23-(丙氧基甲基)-n-(嘧啶-5-基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶-5-胺的制备方法如下：将5-溴-3-(丙氧基甲基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶（2mmol）、5-氨基吡啶（1.2mmol）、双三苯基磷二氯化钯（0.02mmol）、叔丁醇钠（1.5mmol）和4ml二甲基甲酰胺混合均匀，在氮气条件下于120℃下搅拌10小时，得到反应液；向所述反应液中加入饱和氯化钠水溶液、二氯甲烷萃取，有机相浓缩后过柱纯化，收集纯化液减压蒸馏得到443mg3-(丙氧基甲基)-n-(嘧啶-5-基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶-5-胺，收率为78%。3-(丙氧基甲基)-n-(嘧啶-5-基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶-5-胺的氢谱如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)=0.90(t,3h),1.35-1.50(m,2h),3.37(t,2h),4.02(s,1h),5.81(s,2h),6.70(d,1h),7.83(s,1h),7.87(d,1h),8.50(s,2h),8.90(s,1h)。实施例33-(4-氟苄基)-n-(吡啶-3-基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶-5-胺的制备方法如下：（1）5-溴-3-(4-氟苄基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶的合成方法：取5-溴-3h-咪唑[4,5-b]吡啶（10mmol）、4-氟苄基溴（11mmol），加入到20mldmf中，混合均匀后于0℃下加入nah（15mmol），然后升温至40℃下搅拌4小时，得到反应液；向所述反应液中加入饱和氯化钠水溶液、二氯甲烷萃取，有机相浓缩后过柱纯化，收集纯化液减压蒸馏得到2.76g5-溴-3-(4-氟苄基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶，收率为91%。（2）将5-溴-3-(4-氟苄基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶（2mmol）、3-氨基吡啶（1.5mmol）、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（0.03mmol）、叔丁醇钾（1.5mmol）和4ml二甲基甲酰胺混合均匀，在氮气条件下于120℃下搅拌12小时，得到反应液；向所述反应液中加入饱和氯化钠水溶液、二氯甲烷萃取，有机相浓缩后过柱纯化，收集纯化液减压蒸馏得到504mg3-(4-氟苄基)-n-(吡啶-3-基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶-5-胺，收率为79%。3-(4-氟苄基)-n-(吡啶-3-基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶-5-胺的氢谱如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)=4.03(s,1h),5.46(s,2h),6.70(d,1h),7.12(dd,2h),7.21(dd,2h),7.33-7.36(m,1h),7.50(d,1h),7.87(d,1h),7.96(s,1h),8.04(s,1h),8.09(d,1h)。实施例43-(4-氟苄基)-n-(3-氟苯基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶-5-胺的制备方法如下：将5-溴-3-(4-氟苄基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶（2mmol）、3-氟苯胺（1.2mmol）、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（0.04mmol）、叔丁醇钾（1.5mmol）和4ml二甲基甲酰胺混合均匀，在氮气条件下于120℃下搅拌12小时，得到反应液；向所述反应液中加入饱和氯化钠水溶液、二氯甲烷萃取，有机相浓缩后过柱纯化，收集纯化液减压蒸馏得到518mg3-(4-氟苄基)-n-(3-氟苯基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶-5-胺，收率为77%。3-(4-氟苄基)-n-(3-氟苯基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶-5-胺的氢谱如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)=4.03(s,1h),5.46(s,2h),6.61(d,1h),6.70(d,1h),7.17-7.19(m,1h),7.40(d,1h),7.76(s,1h),7.87(d,1h),7.96(s,1h)。实施例53-(3-氟苄基)-5-(3-氟苯氧基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶的制备方法如下：（1）5-溴-3-(3-氟苄基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶的合成方法：取5-溴-3h-咪唑[4,5-b]吡啶（10mmol）、3-氟苄基溴（11mmol），加入到20mldmf中，混合均匀后于0℃下加入nah（15mmol），然后升温至40℃下搅拌4小时，得到反应液；向所述反应液中加入饱和氯化钠水溶液、二氯甲烷萃取，有机相浓缩后过柱纯化，收集纯化液减压蒸馏得到2.81g5-溴-3-(3-氟苄基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶，收率为92%。（2）将5-溴-3-(3-氟苄基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶（2mmol）、3-氟苯酚（2mmol）、三(双亚苄基丙酮)二钯（0.05mmol）、氢氧化锂（2mmol）和4ml二甲基亚砜混合均匀，在氮气条件下于100℃下搅拌12小时，得到反应液；向所述反应液中加入饱和氯化钠水溶液、二氯甲烷萃取，有机相浓缩后过柱纯化，收集纯化液减压蒸馏得到458mg3-(3-氟苄基)-5-(3-氟苯氧基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶，收率为68%。3-(3-氟苄基)-5-(3-氟苯氧基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶的氢谱如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)=5.47(s,2h),6.53(d,1h),6.77(d,1h),6.90(d,1h),7.01(d,1h),7.03-7.05(m,1h),7.46(d,1h),7.60(d,1h),7.96(s,1h),8.18(m,1h)。实施例62-((3-(3-氟苄基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)喹啉的制备方法如下：将5-溴-3-(3-氟苄基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶（2mmol）、2-羟基喹啉（2mmol）、三(双亚苄基丙酮)二钯（0.05mmol）、氢氧化锂（2mmol）和4ml二甲基亚砜混合均匀，在氮气条件下于100℃下搅拌12小时，得到反应液；向所述反应液中加入饱和氯化钠水溶液、二氯甲烷萃取，有机相浓缩后过柱纯化，收集纯化液减压蒸馏得到481mg2-((3-(3-氟苄基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)喹啉，收率为65%。2-((3-(3-氟苄基)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶-5-基)氧基)喹啉的氢谱如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)=5.45(s,2h),6.54(d,1h),6.75(d,1h),6.77(d,1h),7.01(d,1h),7.03-7.05(m,1h),7.30-7.32(m,1h),7.48-7.50(m,1h),7.75-7.76(m,1h),7.84(d,1h),7.96(s,1h),8.02(d,1h),8.18(d,1h),8.33(d,1h)。试验例：取体重16-20g小鼠80只，雌雄各半，随机挑选10只作为第1组（正常组），剩余70只经皮下注射lewis肺癌细胞悬液进行造模，然后随机分为5组，每组10只；第2组为模型组；第3-8组为给药组。小鼠造模后第6天开始给药，正常组及模型组给予生理盐水，按每次10ml/kg灌胃，每天给予两次；第3-8组分别给予实施例1-6制备的化合物，每次给予10mg/kg，每天给予两次。于第11天观察小鼠体重变化，具体数据参见表1；第2-8组各组分别处死小鼠5只，取出处死小鼠的瘤体并称重，计算出各组小鼠的肿瘤生长抑制率，具体数据参见表2。表1给药后第11天各组小鼠的体重变化表2给药后小鼠瘤体重量及瘤体生长抑制率情况组别瘤体重量(g)抑制率(％)第2组3.28±0.53/第3组1.28±0.4560.9％第4组1.19±0.5263.7％第5组1.08±0.4267.1％第6组1.10±0.3966.5％第7组1.32±0.4659.8％第8组1.36±0.4158.5％由表1和表2可知，本发明的化合物可有效增加肺癌小鼠的体重，来提高其免疫力；另一方面，也能够有效的抑制瘤体的增长。应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本发明所附权利要求书所限定的保护范围之内。当前第1页12