一种α-磷酰化的α-氨基酸酯类化合物及其合成方法与流程

本发明属于有机合成领域，涉及α-取代α-氨基酸类化合物的合成，特别涉及α-氨基酸衍生物α-磷酰化的合成方法。

背景技术

脱氢交叉偶联(dehydrogenativecross-coupling)反应作为一种在氧化条件下，直接利用反应底物中的两个碳-氢键进行脱氢偶联形成新的碳-碳键或碳-杂键的新型有机合成反应备受化学家们的青睐。与传统的有机合成方法相比，该类反应不需要对反应底物预先官能团化，使合成路线更加简便，原子利用率更高，反应效率提高。近年来，过渡金属催化的脱氢交叉偶联反应在现代有机合成化学中发展迅猛。含磷有机物普遍存在于生物活性分子、阻燃剂、萃取剂和含磷配体当中，利用过渡金属催化脱氢交叉偶联无疑是构建碳-磷最为简便有效的合成方法。

α-氨基酸广泛存在于自然界的天然产物和生物活性分子当中。其中，α-氨基磷酸酯类化合物因其重要的生物活性和农药活性等，使其通过构建碳-磷键得到α-氨基磷酸酯类化合物具有非常重要的应用价值。然而，到目前为止，利用过渡金属催化α-氨基酸酯类化合进行α-磷酰化的交叉脱氢偶联反应构建碳-磷键报道罕见。2013年，杨尚东等人报道了铜催化α-氨基酮和二苯基磷氧化合物的氧化偶联反应合成亚胺基磷酸酯。2016年，李朝军课题组报道了n-芳基甘氨酸酰胺与亚磷酸二酯的脱氢交叉偶联反应。但是，n-芳基甘氨酸酯在该反应体系中不能有效进行交叉脱氢偶联。据我们所知，催化α-氨基酸酯类化合进行α-磷酰化的交叉脱氢偶联反应目前还未见任何专利和文献报道。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是提供一种过渡金属催化α-氨基酸衍生物进行α-酰亚胺化制备α-磷酰化α-氨基酸酯类化合物的绿色合成方法。它是一种新型合成α-取代的α-氨基酸衍生物的重要方法。本方法以商业易得的过渡金属盐作为催化剂，空气作为终端氧化剂，通过α-氨基酸酯和亚磷酸酯的直接交叉脱氢偶联，一步合成α-氨基酸酯的α-磷酰化产物。为解决上述技术问题，本发明提供了一种α-氨基酸酯类化合物α-磷酰化的合成方法，其化学选择性好、原子经济性高并且环境友好。本合成方法反应条件温和、操作简便、绿色环保，同时产品纯度高、便于分离提纯，可适用于较大规模的合成应用。

本发明采用如下技术方案：一种α-磷酰化的α-氨基酸酯类化合物，其结构式如式(i)所示：

(i)

其中，r¹可以是供电子基团或吸电子基团。优选的，所述供电子基团可以是烷基；所述吸电子基团可以是苯基。r²是各种烷基或者烯丙基。当r²是烷基时，可以是甲基、乙基、异丙基、叔丁基或者苄基。

r³可以是各种烷基或苄基。优选的，所述烷基非限定性地例如可为甲基、乙基、异丙基、叔丁基。

本发明一种α-氨基酸酯类化合物α-磷酰化的合成方法，包括以下步骤：在催化剂存在下，有机溶剂中，采用n-芳基甘氨酸酯(ii)和亚磷酸二酯类化合物(iii)作为反应底物，搅拌反应12小时，至tlc检测反应完全，旋蒸浓缩后经柱层析分离，可高效制得产物α-磷酰化的α-氨基酸酯类化合物(i)。反应通式如下：

(ii)(iii)(i)

在本发明所述的制备方法中，所述催化剂为coo、cocl2、co(oac)2、co(clo4)2•6h2o、cuo、cucl2或者cu(otf)2，优选为co(clo4)2•6h2o；按摩尔百分比计，催化剂的量为式(iii)所示化合物的10mol%。

优选的，所述步骤中的有机溶剂为乙腈或1,2-二氯乙烷，最优选为乙腈。

优选的，所述步骤中的温度为室温至100℃，最优选为80℃。

在本发明所述的制备方法中，式(ii)所示的化合物和式(iii)所示的化合物的摩尔比优选为1：1-10，最优选为1：8。

相较于现有技术，本发明具有以下优点及有益效果：本发明一种α-氨基酸酯类化合物α-磷酰化的合成方法是一种具有操作简便、反应条件温和、原子经济性高并且环境友好等优点的工艺流程。本发明采用商业易得的钴盐作催化剂，空气为终端氧化剂，反应操作简便，条件温和并且绿色环保，产物易于分离提纯，可适用于较大规模的制备，具有较好的应用前景。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

空气氛围下将n-4-甲苯基甘氨酸乙酯(0.2mmol),亚磷酸二乙酯(1.6mmol)和六水合高氯酸钴(0.02mmol)加入到带有搅拌磁子的干燥反应试管中。然后向试管中加入乙腈溶剂(2ml)并将反应试管置于空气氛围中80^oc油浴下反应12小时。待反应结束后，冷却至室温，溶剂用旋转蒸发仪减压蒸馏除去，残留物经柱层析分离纯化得到纯净的淡黄色固体3a，产率为83%。3a化合物的结构表征数据如下：

3a

lightyellowsolid;mp75.2-76.4°c;¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.00(d,j=6.4hz,2h),6.61(dd,j=5.4hz,j=1.4hz,2h),4.47(d,j=18.4hz,1h),4.27-4.17(m,6h),2.24(s,3h),1.36-1.31(m,6h),1.27(t,j=5.6hz,3h);¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ168.5(d,j=2.4hz),143.8(d,j=9.0hz),129.8,128.8,114.2,64.2(d,j=4.5hz),63.6(d,j=4.7hz),62.2,56.8(d,j=118.0hz),20.5,16.5(d,j=4.8hz),16.4(d,j=5.4hz),14.1;hrms(esi)calcdforc15h25no5p(m+h)⁺330.1465,found330.1467.

实施例2

空气氛围下将n-4-甲苯基甘氨酸乙酯(0.2mmol),亚磷酸二甲酯(1.6mmol)和六水合高氯酸钴(0.02mmol)加入到带有搅拌磁子的干燥反应试管中。然后向试管中加入乙腈溶剂(2ml)并将反应试管置于空气氛围中80^oc油浴下反应12小时。待反应结束后，冷却至室温，溶剂用旋转蒸发仪减压蒸馏除去，残留物经柱层析分离纯化得到纯净的淡黄色固体3b，产率为95%。3b化合物的结构表征数据如下：

3b

lightyellowsolid;mp69.2-70.1°c;¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.01(d,j=6.4hz,2h),6.61(dd,j=6.8hz,2h),4.52(d,j=19.2hz,1h),4.30-4.23(m,2h),3.86(s,3h),3.84(s,3h),2.24(s,3h),1.28(t,j=6.4hz,3h);¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ168.3(d,j=2.6hz),143.7(d,j=9.4hz),129.9,129.0,114.3,62.4,56.5(d,j=119.4hz),54.5(d,j=4.6hz),53.9(d,j=5.3hz),20.5,14.1;hrms(esi)calcdforc13h19no5p(m-h)^-300.1006,found300.1003.

实施例3

空气氛围下将n-4-甲苯基甘氨酸乙酯(0.2mmol),亚磷酸二异丙酯(1.6mmol)和六水合高氯酸钴(0.02mmol)加入到带有搅拌磁子的干燥反应试管中。然后向试管中加入乙腈溶剂(2ml)并将反应试管置于空气氛围中80^oc油浴下反应12小时。待反应结束后，冷却至室温，溶剂用旋转蒸发仪减压蒸馏除去，残留物经柱层析分离纯化得到纯净的淡黄色固体3c，产率为76%。3c化合物的结构表征数据如下：

3c

lightyellowsolid;mp67.9-68.6°c;¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.99(d,j=6.4hz,2h),6.59(dd,j=8.8hz,j=2.0hz,2h),4.85-4.76(m,2h),4.41(d,j=19.2hz,1h),4.22(q,j=6.4hz,2h),2.23(s,3h),1.36-1.31(m,6h),1.37-1.29(m,12h),1.26(t,j=6.4hz,3h);¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ168.8(d,j=1.6hz),144.1(d,j=10.6hz),129.8,128.6,114.2,72.9(d,j=6.3hz),72.4(d,j=5.8hz),61.9,57.8(d,j=119.6hz),24.3(d,j=3.3hz),24.0(d,j=2.9hz),23.8(d,j=4.3hz),23.7(d,j=3.5hz),20.5,14.1;hrms(esi)calcdforc17h29no5p(m+h)⁺358.1778,found358.1776.

实施例4

空气氛围下将n-4-甲苯基甘氨酸乙酯(0.2mmol),亚磷酸二丁酯(1.6mmol)和六水合高氯酸钴(0.02mmol)加入到带有搅拌磁子的干燥反应试管中。然后向试管中加入乙腈溶剂(2ml)并将反应试管置于空气氛围中80^oc油浴下反应12小时。待反应结束后，冷却至室温，溶剂用旋转蒸发仪减压蒸馏除去，残留物经柱层析分离纯化得到纯净的淡黄色油状液体3d，产率为62%。3d化合物的结构表征数据如下：

3d

lightyellowoil;¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.99(d,j=6.4hz,2h),6.60(dd,j=8.8hz,j=2.0hz,2h),4.48(d,j=18.8hz,1h),4.23(d,j=6.4hz,2h),4.19-4.05(m,4h),2.23(s,3h),1.71-1.61(m,4h),1.46-1.28(m,4h),1.26(t,j=5.6hz,3h),0.96-0.89(m,6h);¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ168.6(d,j=1.8hz),143.9(d,j=10.1hz),129.8,128.7,114.2,67.7(d,j=6.1hz),67.1(d,j=5.8hz),65.5(d,j=5.1hz),62.1,56.7(d,j=118.7hz),32.5(d,j=5.6hz),32.4(d,j=5.0hz),20.4,18.7,18.6(d,j=1.4hz),14.1,13.5;hrms(esi)calcdforc19h31no5p(m-h)^-384.1945,found384.1942.

实施例5

空气氛围下将n-4-甲苯基甘氨酸甲酯(0.2mmol),亚磷酸二乙酯(1.6mmol)和六水合高氯酸钴(0.02mmol)加入到带有搅拌磁子的干燥反应试管中。然后向试管中加入乙腈溶剂(2ml)并将反应试管置于空气氛围中80^oc油浴下反应12小时。待反应结束后，冷却至室温，溶剂用旋转蒸发仪减压蒸馏除去，残留物经柱层析分离纯化得到纯净的淡黄色固体3e，产率为78%。3e化合物的结构表征数据如下：

3e

lightyellowsolid;mp73.5-74.8°c;¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.00(d,j=6.8hz,2h),6.60(d,j=6.8hz,2h),4.50(d,j=18.8hz,1h),4.27-4.17(m,4h),3.78(s,3h),2.24(s,3h),1.35(t,j=5.2hz,3h),1.32(t,j=5.2hz,3h);¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ169.5(d,j=2.4hz),143.8(d,j=9.6hz),129.9,128.9,114.2,64.1(d,j=4.7hz),63.7(d,j=5.4hz),56.6(d,j=119.0hz),53.0,20.4,16.4(d,j=6.4hz),16.3;hrms(esi)calcdforc14h23no5p(m+h)⁺316.1308,found316.1311.

实施例6

空气氛围下将n-4-甲苯基甘氨酸异丙酯(0.2mmol),亚磷酸二乙酯(1.6mmol)和六水合高氯酸钴(0.02mmol)加入到带有搅拌磁子的干燥反应试管中。然后向试管中加入乙腈溶剂(2ml)并将反应试管置于空气氛围中80^oc油浴下反应12小时。待反应结束后，冷却至室温，溶剂用旋转蒸发仪减压蒸馏除去，残留物经柱层析分离纯化得到纯净的淡黄色固体3f，产率为69%。3f化合物的结构表征数据如下：

3f

lightyellowsolid;mp76.0-77.5°c;¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.00(d,j=6.4hz,2h),6.60(d,j=6.0hz,2h),5.11-5.07(m,1h),4.44(d,j=18.4hz,1h),4.25-4.20(m,4h),2.24(s,3h),1.35(t,j=5.4hz,3h),1.32(t,j=5.6hz,3h),1.27(d,j=5.2hz,3h),1.27(d,j=4.8hz,3h);¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ168.0(d,j=2.0hz),143.9(d,j=9.0hz),129.8,128.7,114.3,70.0,64.0(d,j=6.2hz),63.4(d,j=5.7hz),56.9(d,j=118.1hz),21.8,21.6,20.5,16.5(d,j=4.1hz),16.4(d,j=5.2hz);hrms(esi)calcdforc16h27no5p(m+h)⁺344.1621,found344.1619.

实施例7

空气氛围下将n-4-甲苯基甘氨酸叔丁酯(0.2mmol),亚磷酸二乙酯(0.2mmol)和六水合高氯酸钴(0.02mmol)加入到带有搅拌磁子的干燥反应试管中。然后向试管中加入乙腈溶剂(2ml)并将反应试管置于空气氛围中80^oc油浴下反应12小时。待反应结束后，冷却至室温，溶剂用旋转蒸发仪减压蒸馏除去，残留物经柱层析分离纯化得到纯净的淡黄色油状液体3g，产率为67%。3g化合物的结构表征数据如下：

3g

lightyellowoil;¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.00(d,j=6.4hz,2h),6.61(d,j=6.0hz,2h),4.37(d,j=18.0hz,1h),4.26-4.12(m,4h),2.24(s,3h),1.46(s,9h),1.36(t,j=5.8hz,3h),1.31(t,j=5.6hz,3h);¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ167.4(d,j=1.3hz),144.2(d,j=8.2hz),129.8,128.5,114.2,83.1,63.9(d,j=5.9hz),63.3(d,j=6.0hz),57.5(d,j=119.2hz),27.9,20.5,16.5(d,j=4.4hz),16.4(d,j=5.4hz);hrms(esi)calcdforc17h29no5p(m+h)⁺358.1778,found358.1776.

实施例8

空气氛围下将n-4-甲苯基甘氨酸苄酯(0.2mmol),亚磷酸二乙酯(0.2mmol)和六水合高氯酸钴(0.02mmol)加入到带有搅拌磁子的干燥反应试管中。然后向试管中加入乙腈溶剂(2ml)并将反应试管置于空气氛围中80^oc油浴下反应12小时。待反应结束后，冷却至室温，溶剂用旋转蒸发仪减压蒸馏除去，残留物经柱层析分离纯化得到纯净的淡黄色油状液体3h，产率为80%。3h化合物的结构表征数据如下：

3h

lightyellowoil;¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.33-7.30(m,5h),6.98(d,j=6.8hz,2h),6.59(d,j=6.8hz,2h),5.24-5.16(m,2h),4.54(d,j=18.8hz,1h),4.23-4.06(m,4h),2.23(s,3h),1.36-1.31(m,6h),1.26(t,j=5.6hz,3h),1.25(t,j=5.6hz,3h);¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ168.5(d,j=2.5hz),143.8(d,j=10.0hz),135.1,129.9,128.9,128.5,128.4,114.3,67.8,64.3(d,j=6.1hz),63.7(d,j=5.8hz),62.2,56.8(d,j=118.4hz),20.5,16.4(d,j=4.0hz),16.3(d,j=3.9hz);hrms(esi)calcdforc20h27no5p(m+h)⁺392.1621,found392.1621.

实施例9

空气氛围下将n-4-(1,1'-联苯基)甘氨酸乙酯(0.2mmol),亚磷酸二乙酯(0.2mmol)和六水合高氯酸钴(0.02mmol)加入到带有搅拌磁子的干燥反应试管中。然后向试管中加入乙腈溶剂(2ml)并将反应试管置于空气氛围中80^oc油浴下反应12小时。待反应结束后，冷却至室温，溶剂用旋转蒸发仪减压蒸馏除去，残留物经柱层析分离纯化得到纯净的淡黄色油状液体3i，产率为65%。3i化合物的结构表征数据如下：

3i

lightyellowoil;¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.52(dd,j=6.8hz,j=0.8hz,2h),7.45(dd,j=5.2hz,j=1.6hz,2h),7.39(t,j=6.2hz,2h),7.29-7.26(m,1h),6.76(dd,j=5.2hz,j=1.6hz,2h),4.68(brs,1h),4.56(d,j=18.4hz,1h),4.31-4.18(m,6h),2.24(s,3h),1.36-1.31(m,6h),1.36(t,j=5.6hz,3h),1.33(t,j=5.6hz,3h),1.29(t,j=5.6hz,3h);¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ168.4(d,j=1.6hz),145.6(d,j=8.3hz),140.9,132.4,128.7,128.0,126.5,114.3,64.2(d,j=4.7hz),63.7(d,j=6.1hz),62.4,56.8(d,j=117.3hz),20.5,16.5(d,j=5.3hz),16.4,14.2;hrms(esi)calcdforc20h27no5p(m+h)⁺392.1621,found392.1627.