本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮的合成方法,具体地说是一种硝呋太尔的合成方法。
背景技术：
硝呋太尔化学名称为：5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮，为新鲜的黄色结晶或黄色粉末，分子式为c10h11n3o5s，密度：1.57g/cm3，熔点：176-178℃，是硝基呋喃衍生物，是一种广谱抗菌素。5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮(nifuratel)，对女生殖系统感染的细菌、滴虫和念珠菌有较好的疗效，尤其是治疗阴道混合感染的效果要好于现有临床常用药物。目前以其为主成分的片剂、栓剂和油膏剂已经在我国和许多国家上市。
文献报道的本专利产品合成路线是以3-甲硫基-2-羟基丙基肼为原料，与碳酸二乙酯(或碳酸二甲酯)环合后，再与5-硝基糠醛二乙酯缩合制得，主要反应合成路线如下：
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有技术操作中繁琐的缺陷，提供一种收率较高、成本适中、反应条件温和、操作简要、易于工业化生产5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮的新方法。
为了实现上述目的，本发明所述一种硝呋太尔的合成方法，实现步骤如下：
(1)制备甲硫基环氧丙烷：
将环氧氯丙烷及催化剂四丁基溴化铵加入反应瓶中，于45～50℃慢慢滴加甲硫醇钠，滴毕后，加热回流3小时，得到甲硫基环氧丙烷粗品；所述环氧氯丙烷与甲硫醇钠及催化剂的摩尔比＝1:1:0.001～0.005；反应方程式如下：
(2)制备n-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮：
由步骤(1)所得甲硫基环氧丙烷与碳酰肼回流1～3小时进行肼解，得到混合物3-甲硫基-2-羟基丙基肼，其所得混合物在甲醇钠作用下进行环合，蒸出甲醇，所述甲硫基环氧丙烷、碳酰肼及甲醇钠原料体积比为1:0.9～1.0:1.0～1.1；反应方程式如下：
(3)制备5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮粗品：取5-硝基糠醛二乙酯，加入乙醇，在稀无机酸存在条件下与n-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮缩合回流2小时，经后处理、水洗、乙醇洗涤、干燥得5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮粗品；反应方程式如下：
(4)制备5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮纯品：
经dmf与乙醇精制得5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮；所述n-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮与5-硝基糠醛的摩尔比为1:1～1.1。
所述步骤(3)稀无机酸为稀盐酸或稀硫酸。
所述步骤(3)稀无机酸为稀硫酸。
本发明所述一种硝呋太尔的合成方法，其有益效果在于：本发明在于利用其主要产物的性质与原料性质之间的差异进行直接化合，无需精馏提纯，克服了生产中操作繁琐步骤、简化了合成方法，便于大规模工业化生产。
具体实施方式
本发明制备方法的化学反应方程式如下：
实施例1
本发明所述一种硝呋太尔的合成方法，实现步骤如下：
①甲硫基环氧丙烷的制备：
在500ml三口烧瓶中依次加入环氧氯丙烷92.5克，甲硫醇钠20％溶液350克和四丁基溴化铵0.5克，加热回流三小时，蒸出甲醇及未反应的环氧氯丙烷，余物主要为甲硫基环氧丙烷，不用蒸馏，直接用于下步骤合成，主含量收率为65％；
②n-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮的制备：
在上述500ml三口烧瓶中加入碳酰肼68.3克(0.6567mol)升温70～80℃，回流3小时后，滴加7％甲醇钠甲醇溶液溶液200ml，滴毕，蒸出甲醇，继续升温至110℃，蒸出乙醇(80℃)9ml，即可停止反应，液相色谱跟踪分析，反应完全。
实施例2
本发明所述一种硝呋太尔的合成方法，实现步骤如下：
在500ml三口烧瓶中加入水90ml，乙醇20ml，硫酸10ml，5-硝基糠醛二乙酯50克(0.2mol)和n-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮32.4克(0.2mol)，升温至80℃回流1小时，冷却过滤、水洗、乙醇洗涤，得黄色粉末成品51.3克，收率90％，mp184～185℃。
实施例3
本发明所述一种硝呋太尔的合成方法，实现步骤如下：
在500ml三口烧瓶中加入dmf100ml，加入5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮粗品10克、活性炭5克、热滤、冷却、过滤，用无水乙醇洗涤，烘干得黄色5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮精品9.0克，收率为90％，mp184～185℃。
实施例4
本发明所述一种硝呋太尔的合成方法，实现步骤如下：
在500ml三口烧瓶中加入水90ml，乙醇20ml，硫酸10ml，5-硝基糠醛二乙酯51克(0.2mol)和n-氨基-5-甲硫基甲基-2-恶唑烷酮32.4克(0.2mol)，升温至80℃回流1小时，冷却过滤、水洗、乙醇洗涤，得黄色粉末成品52.1克，收率91.4％，mp184～185℃。
实施例5
本发明所述一种硝呋太尔的合成方法，实现步骤如下：
在500ml三口烧瓶中加入dmf100ml，加入5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮粗品11克、活性炭5克、热滤、冷却、过滤，用无水乙醇洗涤，烘干得黄色5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮精品10.1克，收率为91.8％，mp184～185℃。