本发明属于有甾体化学合成领域，具体涉及提供了一种制备糠酸莫米松的方法。
背景技术：
：糠酸莫米松是一种糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、收缩血管、降低血管通透性、抑制细胞分裂和止痒等作用。具体结构如下：糠酸莫米松的制备多以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕(甾)二烯-3，2-二酮为起始物料。方法一(us5886200)：起始物料经磺酰化后氯代以形成9β，11β-环氧-17α-羟基21-氯-16α-甲基-1，4-孕(甾)二烯-3，2-二酮化合物，随后再酰化、环氧开环以获得目标产物。或者，方法二(cn1030920c)：起始物料经磺酰化后氯代以形成9β，11β-环氧-17α-羟基21-氯-16α-甲基-1，4-孕(甾)二烯-3，2-二酮化合物，随后环氧开环再酰化以获得目标产物，以上合成路线通过将起始物料21-羟基转为离去基团，譬如-ots或-oms，进而实现21-氯代化。而磺酰类化合物具有潜在基因毒性，糠酸莫米松的前述路线不论分步还是“一锅法”都存在比较大的缺陷。近年来，权威法规机构如ich、fda和ema等相继对基因毒性杂质提出明确要求。ich指导原则中提及“对于能够产生强的药理活性或毒性，即使其含量低于0.1％，仍然建议进行结构鉴定研究”，之后又进一步明确，“要关注原料药的潜在遗传毒性杂质”；fda发布原料药和成品药中遗传毒性杂质控制指南；ema推出《遗传毒性杂质限度指导原则》并建立了毒性物质限量或称为ttc阈值。因基因毒性杂质毒性较大，药企在工艺研发过程中需着重关注潜在基因毒性杂质的控制和检测，如具有潜在基因毒性的原料或试剂的残留，中间体、副产物以及降解杂质的控制和检测。糠酸莫米松质原料药路线若在起始物料21-位引入磺酰基必然引入潜在基因毒性杂质，对于此类基因独行杂质的测定，除了需要克服灵敏度，选择性以及样品机制干扰等挑战以外，磺酸酯的高反应活性也为分析方法的开发带来了难度，且对于特定的杂质各国药典和标准未有明确规定的限度供参考，这必然会增加质量检测的工作量。另一方面，通过前述方法引入氯基团也无形延长了工艺的路线，即使可以“一锅法”实现，在实际生产中仍存在诸多不便。按照ichq8指南“质量不是测试出来；质量应由设计出来的”的原则，寻找一条相对安全的糠酸莫米松制备方法势在必行。技术实现要素：本发明的目的旨在提供一种糠酸莫米松的制备方法，避免引入潜在基因毒性杂质。本发明提供一种制备糠酸莫米松的该方法包括：化合物d与氯化剂反应以形成化合物c的步骤，本发明提供制备化合物c的具体操作是：在氩气氛围中，向反应瓶中加入化合物d，(氯硫亚甲基)二甲基氯化铵和二氯甲烷，搅拌反应，tlc监测反应。结束后，加入适量sat.na2co3淬灭反应，分液，二氯甲烷萃取，减压浓缩，水析，干燥后得粗品化合物c。表1按照以上操作步骤，筛选不同氯化剂氯化剂所得化合物c收率1pocl325％2socl210％3tscl/licl50％4四丁基氯化铵5％(原料大部分未转化)51-氯-n，n-二异丙基-2-甲基丙烯胺75％61-氯-n，n，2-三甲基丙烯胺78％7benzoxazolium60％8(氯硫亚甲基)二甲基氯化铵(cpma)85％结论：在化合物d拥有多个羟基和不稳定的环氧官能团的情况下，并不是现有氯化剂都适合将21-羟基转化为氯代物。经筛选，1-氯-n，n-二异丙基-2-甲基丙烯胺(cas#：65785-45-7)，1-氯-n，n，-三甲基丙烯胺(cas#：26189-59-3)，和(氯硫亚甲基)二甲基氯化铵(cpma，cas#：3724-43-4)都非常适用化合物d转化为化合物c，尤其是cpma。进一步地，本发明所述氯化剂选自但不限于1-氯-n，n-二异丙基-2-甲基丙烯胺，四甲基-α-氯代烯胺，(氯硫亚甲基)二甲基氯化铵，优选为(氯硫亚甲基)二甲基氯化铵；在可选实施方案中，其中所述化合物d与氯化剂的摩尔比为1∶3，优选为1∶1～1∶1.5；同时，反应温度控制在-10～60℃之内，优选方案为-5～30℃，有利于化合物d的转化率。进一步地，本发明所述反应所用溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮中的至少一种。进一步地，制备糠酸莫米松的方法还包括化合物c与糠酰氯经步骤b反应以形成化合物b，接着化合物b经a步骤环氧开环，形成糠酸莫米松(化合物a)的步骤。其中，所述步骤b中还含有促进剂，所述促进剂选自三乙胺、n，n-二甲基吡啶、吡啶、丁胺中的至少一种。其中，所述步骤c中还含有酸，所述酸选自盐酸、醋酸中的至少一种。在可选实施方案中，制备糠酸莫米松的方法，包括路线一：在可选实施方案中，制备糠酸莫米松的方法，还包括路线二：本发明的有益效果是：提供一条避免引入潜在基因毒性杂质的糠酸莫米松制备方法，按照本发明的方法条件温和，路线一整条路线摩尔收率可达到80％以上。具体实施方式下述试验方案仅仅是对本
发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。实施例1：在氩气氛围中，向反应瓶中加入起始化合物d9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕(甾)二烯-3，2-二酮(74.5g，0.2mol)，(氯硫亚甲基)二甲基氯化铵(cpma，51.9g，0.22mol)和二氯甲烷200ml，25℃搅拌，tlc监测。结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，二氯甲烷萃取水层两次，合并有机相减压浓缩，水析，干燥后得粗品化合物c66.45g，摩尔收率84.5％，纯度98.1％。实施例2：在氩气氛围中，向反应瓶中加入起始化合物d9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕(甾)二烯-3，2-二酮(74.5g，0.2mol)，1-氯-n，n-二异丙基-2-甲基丙烯胺(41.74g，0.22mol)和二氯甲烷200ml，25℃搅拌，tlc监测。结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液，二氯甲烷萃取水层两次，合并有机相减压浓缩，水析，干燥后得粗品化合物c58.72g，摩尔收率75％，纯度97.9％。实施例3：在氩气氛围中，向反应瓶中加入起始化合物d9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕(甾)二烯-3，2-二酮(74.5g，0.2mol)，(氯硫亚甲基)二甲基氯化铵(cpma，77.85g，0.33mol)和thf372ml，搅拌，tlc监测。结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩，水析，干燥后得粗品化合物c67.78g，收率86％，纯度98.5％。实施例4：步骤2：在氩气氛围中，向反应瓶中加入由实施例1制得的化合物c(60g，0.15mol)溶于二氯甲烷250ml，4-dmap3g，降温至-5～5℃，加入三乙胺(16.6g，0.165mol)和糠酰氯(21.5g，0.165mol)，15℃左右搅拌反应，tlc监测反应完成后，加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，分液，二氯甲烷150ml分两次萃取，有机相合并，未进一步处理，得含有化合物b的溶液。步骤3：将步骤2中得到含有化合物b的溶液降温冷却至0～5℃，滴加浓度为37vt％的浓盐酸调节反应液ph＝1-2，然后加入冰醋酸55g，tlc监测至反应完成后，静置，分液，萃取，合并有机相后减压浓缩，经水析，过滤，干燥得糠酸莫米松a68.1g，纯度98.9％，摩尔收率85％。当前第1页12