本发明涉及具有光学活性β-氨基酮化合物的合成方法。
背景技术：
β-氨基酮类化合物不仅是重要的药物和天然产物(如β-内酰胺，β-氨基醇，β-氨基酸等)的合成中间体(tramontinim.,etal.,tetrahedron,1990,46(6),1791.)而且其自身也具有抗炎、抗癌、抗结核、抗菌、止痛等广泛的生物活性。具有抗炎作用的β-氨基酮类化合物a(chenh.t.,etal.,acta.pharm.sin.,1991,26(3),183.)和b(gevorgyang.a.,etal.,chem.inform.,2003,34(30),152.)。
报道的具有抗菌活性的β-氨基酮类化合物c(joshis.,etal.,bioorg.med.chem.lett.,2007,17(3),645.)和d(damljanovii.,etal.,j.orgmetal.chem.,2011,696(23),3703.)。
报道的具有抗结核活性的β-氨基酮类化合物e(dasu.,et.al.,bioorg.med.chem.,2008,16(7),3602.)；具有镇痛作用的β-氨基酮类化合物f(karczmarzykz.,etal.,j.mol.struct.,2008,888(1),160.)以及具有抗糖尿病作用的β-氨基酮类化合物g(汪航等,2011年全国药物化学学术会议—药物的源头创新)。
此外β-氨基酮类药物已经广泛应用于临床，例如:盐酸托哌酮(mydocalm,tolperisonehydrochloride)主要用于中枢性肌肉松弛药，有扩张血管作用的；盐酸乙哌立松(myonal,eperisonehydrochloride)主要作用于中枢神经，缓解骨骼肌紧张状态的；洛贝林(lobeline,alpha-lobelinehydrochlorideare)用于呼吸兴奋药；盐酸罗哌卡因(falicain,ropivacainehydrochloride)用于手术的局部麻醉剂。
由于β-氨基酮类化合物具有广泛的生物活性，而且其相应的生物活性与其结构上的杂环基团的引入密切相关，再者不同光学异构体的β-氨基酮可能具有不同的药动学、药效学性质以及药理作用，例如：具有β-氨基酮结构的天冬酰胺(asparagine)，l-天冬酰胺具有降血压,扩张支气管(平喘),抗消化性溃疡及胃功能障碍作用，但是d-天冬酰胺不具有l-天冬酰胺所具有的功能。同时，手性的β-氨基酮可以通过简单的化学官能团转变成重要的手性药物合成中间体—β-氨基醇、β-氨基酸和β-内酰胺，而这些化合物是生命化学和药物化学不可缺少的，所以对手性β-氨基酮的研究是药物化学及农业化学的重要领域。
非光学活性的β-氨基酮的合成方法有：质子酸作催化剂法(yil.,etal.,synthesis.,1991,717,2)；路易斯酸作催化剂法(yangy.y.,etal.,tetrahedron,2006,62,10079.)；离子液体作催化剂法(haog.y.,etal.,greenchem.,2004,6,75.)固体酸作催化剂法(azizin.,etal.,org.lett.,2006,8(10):2079.)，碘单质作催化剂法(孟团结等.商丘师范学院学报,2006,22(2):101)，此系列方法具有后处理复杂、反应收率不高等缺点。
当前获得光学活性的β-氨基酮类化合物主要可以通过手性拆分(cn1065265)、定向合成(手性原料合成)、酶催化、不对称催化等方法；手性拆分法缺点：反应的原子经济性不高，浪费原料；定向合成(手性原料合成)的缺点：能用这种方法合成的东西比较少即不易找到相应潜手性原料；酶催化的缺点：酶或菌种很难选择，很难鉴定、条件不易控制、酶或菌种不易保存，容易失活、反应液往往粘性大，后处理不好进行且会造成反应收率不高。不对称催化法由于具有良好的立体选择性，反应收率高等优点是有效光学活性β-氨基酮的重要方法。到目前为止，尚未见报道“以金鸡纳碱衍生的溴化季铵盐作为相转移催化剂催化苯并噻唑亚胺和芳香酮不对称mannich反应的研究”，因此推进此项研究，构建光学活性的β-氨基酮类化合物具有重要意义。
技术实现要素：
本发明旨在提供具有光学活性的含苯并噻唑基团的β-氨基酮类化合物的合成方法，该合成方法具有反应条件温和、操作简单、底物适应性好、原子利用率高等优点。
本发明提出了一类式(i)所示的具有光学活性的β-氨基酮的合成方法，所述合成方法为：在有机溶剂和碱水溶液组成的反应介质中，式(ii)所示的苯并噻唑亚胺与式(iii)所示的芳香酮类化合物在式(iv)所示的金鸡纳碱季铵盐相转移催化剂的作用下经不对称mannich反应制备得到式(i)所示的具有光学活性的β-氨基酮；
式(i)、式(ii)、式(iii)或(iv)中
*表示手性碳原子；
m＝1-4，每个r1各自独立选自下列基团之一：甲基、甲氧基、乙氧基、卤素、硝基；
n＝1-4，每个r2各自独立选自下列基团之一：h、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、三氟甲基、c1-6烷基、c2-6链烯基、c2-6链炔基、取代的c1-6烷基、取代的c2-6链烯基、取代的c2-6链炔基、c1-6烷氧基、c2-6链烯氧基、c2-6链炔氧基、取代的c1-6烷氧基、取代的c2-6链烯氧基、取代的c2-6链炔氧基、c1-6烷硫基、c2-6链烯硫基、c2-6炔硫基、取代的c1-6烷硫基、取代的c2-6链烯硫基、取代的c2-6炔硫基、c1-6烷基磺酰基、c2-6链烯基磺酰基、c1-6烷基亚磺酰基、甲酰基、c3-8环烷基、c3-8环烯基、取代的c3-8环烷基、取代的c3-8环烯基；所述取代的c1-6烷基、取代的c2-6链烯基、取代的c2-6链炔基、取代的c1-6烷氧基、取代的c2-6链烯氧基、取代的c2-6链炔氧基、取代的c1-6烷硫基、取代的c2-6链烯硫基、取代的c2-6炔硫基、取代的c3-8环烷基、取代的c3-8环烯基各自的取代基为一个或多个，每个取代基各自独立选自下列基团之一：卤素、腈基、硝基、羟基、巯基；
r3选自下列基团之一：苯基、取代苯基、萘基、取代萘基；所述取代苯基的取代基为一个或多个，每个取代基各自独立选自下列基团之一：卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、三氟甲基、c1-6烷基、c2-6链烯基、c2-6链炔基、取代的c1-6烷基、取代的c2-6链烯基、取代的c2-6链炔基、c1-6烷氧基、c2-6链烯氧基、c2-6链炔氧基、取代的c1-6烷氧基、取代的c2-6链烯氧基、取代的c2-6链炔氧基，所述取代的c1-6烷基、取代的c2-6链烯基、取代的c2-6链炔基、取代的c1-6烷氧基、取代的c2-6链烯氧基、取代的c2-6链炔氧基各自的取代基为一个或多个，每个取代基各自独立选自下列基团之一：卤素、氰基、硝基、羟基、巯基；所述取代萘基的取代基为一个或多个，每个取代基各自独立选自下列之一：卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6链烯基；
o＝1-5，每个r4各自独立选自下列基团之一：c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6链烯基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、蒽基、取代蒽基；所述取代苯基、取代蒽基的取代基分别为一个或多个，每个取代基各自独立选自下列之一：甲基、三氟甲基、氟；
r5选自氢或甲氧基；
r6选自乙烯基或乙基；
x＝卤素。
本发明中，c1-6烷基可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基或新己基。c2-6链烯基可以为乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基(双键在1位、2位或3位)、异丁烯基(双键在1位或2位)、戊烯基(双键在1位、2位、3位或4位)、异戊烯基(双键在1位、2位或3位)、新戊烯基(双键在1位或2位)、己烯基(双键在1位、2位、3位、4位或5位)或异己烯基(双键在1位、2位)。c2-6链炔基可以为乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基(叁键在1位、2位或3位)、异丁炔基(叁键在1位或2位)、戊炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)、异戊炔基(叁键在1位、2位或3位)、新戊炔基(叁键在1位或2位)、己炔基(叁键在1位、2位、3位、4位或5位)、异己炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)或新己炔基(叁键在1位、2位或3位)。卤素可以为氟、氯、溴或碘。
进一步，m＝1，r1选自下列基团之一：甲基、甲氧基。
进一步，n＝1，r2选自卤素。
进一步，r3选自下列基团之一：苯基、取代苯基、萘基、取代萘基；所述取代苯基和取代萘基的取代基各自独立为1个或2个，取代基选自下列基团之一：卤素、硝基、c1-6烷基(优选甲基)、c1-6烷氧基(优选甲氧基)。
进一步，o＝2，r4选自三氟甲基(优选(r4)o为3,5-二三氟甲基)；r5为甲氧基，r6为乙基。
进一步，所述的合成方法按照如下步骤进行：在反应容器中加入式(ii)所示的苯并噻唑亚胺和式(iv)所示的金鸡纳碱季铵盐相转移催化剂，加入适量有机溶剂溶解，室温下搅拌均匀后加入碱水溶液，将反应容器放入冷浴，搅拌10-20mins，再加入适量有机溶剂溶解的式(iii)所示的酮类化合物，在-20～-30℃下进行反应，反应完全后经分离提纯得到式(i)所示的具有光学活性的β-氨基酮。
更进一步，有机溶剂为二甲苯、甲苯或二氯甲烷，最优选为甲苯。
更进一步，碱水溶液为氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾或氢氧化钾水溶液，最优选为氢氧化钾水溶液。
更进一步，碱水溶液质量浓度为5-20％，优选10-20％，最优选10％。
更进一步，苯并噻唑亚胺与金鸡纳碱季铵盐相转移催化剂、碱、芳香酮类化合物的投料摩尔比为1：0.001-0.2：1-1.5：1-1.5，优选为1：0.05-0.1：1.5：1-1.5，更优选为1：0.1：1.5：1-1.5，最优选1：0.1：1.5：1.5。
更进一步，有机溶剂的体积用量以苯并噻唑亚胺的物质的量计为1.5-3.0ml/0.05mmol。
更进一步，反应温度为-20℃。
更进一步，不对称mannich反应的反应终点通过tlc板检测，展开剂为石油醚和乙酸乙酯的混合试剂，其中v石油醚:v乙酸乙酯＝2～6:1，反应时间一般在24～48h。
更进一步，所述的分离纯化采用如下方法：用flash柱色谱分离提纯，直接得到式(i)所示的具有光学活性的β-氨基酮。
本发明优选所述的合成方法按照如下步骤进行：在反应容器中加入式(ii)所示的苯并噻唑亚胺和式(iv)所示的3,5-二三氟甲基苄溴奎宁季铵盐相转移催化剂，加入适量甲苯溶解，室温下搅拌均匀后加入质量浓度为10％的koh溶液，将反应容器放入冷浴，搅拌10-20mins，再加入适量甲苯溶解的式(iii)所示的酮类化合物，在-20℃下进行反应，反应终点通过tlc板检测，展开剂为石油醚和乙酸乙酯的混合试剂，其中v石油醚:v乙酸乙酯＝2～6:1，反应完全后用flash柱色谱分离提纯得到式(i)所示的具有光学活性的β-氨基酮；
其中，所述苯并噻唑亚胺与3,5-二三氟甲基苄溴奎宁季铵盐相转移催化剂、koh、酮类化合物的投料摩尔比为1：0.1：1.5：1-1.5，所述甲苯的体积用量以苯并噻唑亚胺的物质的量计为1.5-3.0ml/0.05mmol。
本发明制得的通式(i)所表示的具有光学活性的β-氨基酮，具有较高的对映选择性过量值。对映选择性过量值经高效液相色谱仪(hplc)测定，hplc分析用手性柱为chiralpakic或chiralpakad柱。
本发明制得的式(i)所表示的具有光学活性的β-氨基酮可用于制备抗炎剂、镇痛剂、调亡信号调节激酶抑制剂和细菌肽基trna水解酶抑制剂等。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明的合成方法具有反应条件温和、操作简单、底物适应性好、原子利用率高等优点，所合成的具有光学活性的β-氨基酮，具有较高的对映选择性过量值。
具体实施方式
下面通过实例来具体地说明本发明的(i)式中化合物的制备方法。这些实施例仅对本发明进行说明，而不是对本发明进行限制。
本发明中，式(iv)所示的3,5-二三氟甲基苄溴奎宁季铵盐相转移催化剂可参考以下文献制备：a)fini,f.,etal.chem.commun,2008,4345；b)malerich,j.p.,etal.j.am.chem.soc.2008,130,14416。式(ii)所示的苯并噻唑亚胺可参考以下文献制备：李为华，手性金鸡纳碱衍生物催化含苯并噻唑基团β-氨基酸酯的不对称合成及生物活性研究[d],2010,1-86。本发明使用的其他原料采用市售商品。
实施例1
3-(2-氟苯基)-3-((6-甲氧苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-苯基-1-丙酮(化合物编号为a)的制备：
室温下，在10ml的单口瓶中加入14.3mg(0.05mmol)的2-氟苯基-6-甲氧基苯并噻唑亚胺，称取3.15mg(10mol％)3,5-二三氟甲基苄溴奎宁季铵盐催化剂加入其中，加入1.5ml的甲苯在室温下搅拌5min至固体全溶解，加入1.5倍反应当量的10％koh水溶液，将反应体系移入冷浴，搅拌10-20mins，再称取9.00mg(0.075mmol)苯乙酮用1.0ml甲苯溶解后缓慢滴加入反应体系中，在-20℃下继续搅拌反应，tlc板检测，反应48h后停止反应，反应初产物经flash色谱柱(biotageisoleraone(拜泰齐,中低压制备液相色谱))进行分离提纯，淋洗剂为v石油醚:v乙酸乙酯＝2:1，得16.9mg目标化合物，收率83％，对映体选择值：96％ee。
光学纯度分析色谱条件：手性ic柱(daicelchiraltechnologies(china)co.,ltd.,
实施例2
1,3-双(2-氟苯基)-3-((6-甲氧苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-丙酮(化合物编号为b)的制备：
如实施例1的方法和条件制备，区别在于加入10.35mg(0.075mmol)的2’-氟苯乙酮，得17.2mg目标化合物，收率81％，对映体选择值：94％ee。
实施例3
1-(2-氯苯基)-3-(2-氟苯基)-3-((6-甲氧苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-丙酮(化合物编号为c)的制备：
如实施例1的方法和条件制备，区别在于加入11.55mg(0.075mmol)的2’-氯苯乙酮，得18.5mg目标化合物，收率84％。对映体选择值：94％ee。
实施例4
1-(2-溴苯基)-3-(2-氟苯基)-3-((6-甲氧苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-丙酮(化合物编号为d)的制备：
如实施例1的方法和条件制备。区别在于加入14.85mg(0.075mmol)的2’-溴苯乙酮，得20.8mg目标化合物，收率86％。对映体选择值：91％ee。
实施例5
3-(2-氟苯基)-3-((6-甲氧苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(2-硝基苯基)-1-丙酮(化合物编号为e)的制备：
如实施例1的方法和条件制备。区别在于加入12.38mg(0.075mmol)的2’-硝基苯乙酮，得19.4mg目标化合物，收率86％。对映体选择值：77％ee。
实施例6
3-(2-氟苯基)-3-((6-甲氧苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(3-甲苯基)-1-丙酮(化合物编号为f)的制备：
如实施例1的方法和条件制备，区别在于加入10.05mg(0.075mmol)的3’-甲基苯乙酮，得15.8mg目标化合物，产率75％。对映体选择值：94％ee。
实施例7
3-(2-氟苯基)-3-((6-甲氧苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(3-甲氧苯基)-1-丙酮(化合物编号为g)的制备：
如实施例1的方法和条件制备。区别在于加入11.26mg(0.075mmol)的3’-甲氧基苯乙酮，得18.5mg目标化合物，产率85％。对映体选择值：94％ee。
实施例8
1-(3,4-二甲基苯基)-3-(2-氟苯基)-3-((6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-丙酮(化合物编号为h)的制备：
如实施例1的方法和条件制备。区别在于加入11.11mg(0.075mmol)的3’,4’-二甲基苯乙酮，得17.4mg目标化合物，收率80％。对映体选择值：91％ee。
实施例9
3-(2-氟苯基)-3-((6-甲氧苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-(1’-萘基)-1-丙酮(化合物编号为i)的制备：
如实施例1的方法和条件制备。区别在于加入12.75mg(0.075mmol)的1’-萘乙酮，得18.0mg目标化合物，收率79％。对映体选择值：75％ee。
实施例10
3-(2-氯苯基)-3-((6-甲氧苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-苯基-1-丙酮(化合物编号为j)的制备：
室温下，在10ml的单口瓶中加入15.1mg(0.05mmol)的2-氯苯基-6-甲氧基苯并噻唑亚胺，称取3.15mg(10mol％)3,5-二三氟甲基苄溴奎宁催化剂加入其中，加入1.5ml的甲苯在室温下搅拌5min至固体全溶解，加入1.5倍反应当量的10％koh水溶液，将反应体系移入低温反应浴，再称取9.0mg(0.075mmol)苯乙酮用1.0ml甲苯溶解后缓慢滴加入反应体系中，搅拌10-20mins，在-20℃下继续搅拌反应，tlc板检测，反应48h后停止反应，反应粗产物经flash色谱柱进行分离提纯，淋洗剂为v石油醚:v乙酸乙酯＝5:1，得17.9mg目标化合物，收率85％。对映体选择值：96％ee。
光学纯度分析色谱条件：手性ic柱，流动相(正己烷：异丙醇＝90:10，v:v),1.0ml/min；室温，检测波长＝270nm。
实施例11
3-(2-氯苯基)-1-(2-氟苯基)-3-((6-甲氧苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-丙酮(化合物编号为k)的制备：
如实施例10的方法和条件制备。区别在于加入12.75mg(0.075mmol)的1’-氟苯乙酮，得18.3mg目标化合物，收率83％，对映体选择值：87％ee。
实施例12
2-(3-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-3-((6-甲氧苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-丙酮(化合物编号为l)的制备：
如实施例10的方法和条件制备。区别在于加入11.55mg(0.075mmol)的4’-氟苯乙酮，得18.9mg目标化合物，收率86％。对映体选择值：87％ee。
实施例13
3-(2-氟苯基)-3-((4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-苯基-1-丙酮(化合物编号为m)的制备：
室温下，在10ml的单口瓶中加入13.5mg(0.05mmol)的2-氟苯基-4-甲基苯并噻唑亚胺，称取3.15mg(10mol％)3,5-二三氟甲基苄溴奎宁催化剂加入其中，加入1.5ml的甲苯在室温下搅拌5min至固体全溶解，加入1.5倍反应当量的10％koh水溶液，将反应体系移入低温反应浴，搅拌10-20mins，再称取9.0mg(0.075mmol)苯乙酮用1.0ml甲苯溶解后缓慢滴加入反应体系中，在-20℃下继续搅拌反应，tlc板检测，反应24h后停止反应，反应粗产物经flash色谱柱进行分离提纯，淋洗剂为v石油醚:v乙酸乙酯＝6:1，得15.8mg目标化合物，收率81％。对映体选择值：95％ee。
光学纯度分析色谱条件：手性ad柱，流动相(正己烷：异丙醇＝95:5，v:v),1.0ml/min；室温，检测波长＝270nm。
实施例14
1-(2-氯苯基)-3-(2-氟苯基)-3-((4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-丙酮(化合物编号为n)的制备：
如实施例13的方法和条件制备。区别在于加入11.55mg(0.075mmol)2’-氯苯乙酮，得18.0mg目标化合物，收率85％。对映体选择值：97％ee。
实施例15
1,3-双(2-氟苯基)-3-((4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-丙酮(化合物编号为o)的制备：
如实施例13的方法和条件制备。区别在于加入10.35mg(0.075mmol)2’-氟苯乙酮，得17.5mg目标化合物，收率86％。对映体选择值：93％ee。
实施例16
1-(2-溴苯基)-3-(2-氟苯基)-3-((4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)-1-丙酮(化合物编号为p)的制备：
如实施例13的方法和条件制备。区别在于加入14.85mg(0.075mmol)2’-溴苯乙酮，得18.5mg目标化合物，收率79％。对映体选择值：96％ee。
实施例17
如实施例1的方法和条件制备。区别在于加入浓度为20％的koh(1.5equiv.)水溶液，得13.2mg目标化合物a，收率65％，对映体选择值91％ee。
实施例18
如实施例1的方法和条件制备。区别在于反应温度为-30℃，反应48小时，得14.3mg目标化合物a，收率70％，对映体选择值97％ee。
实施例19
如实施例1的方法和条件制备。区别在于加入的3,5-二三氟甲基苄溴奎宁催化剂量为5％mol，反应12小时，得13.2mg目标化合物a，收率65％，对映体选择值85％ee。
实施例20
如实施例1的方法和条件制备。区别在于加入的3,5-二三氟甲基苄溴氢化奎宁催化剂量为20％mol，反应12小时，得15.2mg目标化合物a，收率75％，对映体选择值77％ee。
实施例21
如实施例1的方法和条件制备。区别在于加入的50％cs2co3(1.5equiv.)水溶液，反应24小时，得11.8mg目标化合物a，收率58％，对映体选择值94％ee。
实施例22
如实施例1的方法和条件制备。区别在于加入的二甲苯最为溶剂，反应24小时，得13.2mg目标化合物a，收率65％，对映体选择值93％ee。
采用上述类似方法同样可以制备其它化合物。
表1和表2所列为本发明合成的通式(i)的部分化合物的核磁数据。
表1化合物a-p的1hnmr数据
表2化合物a-p的13cnmr数据
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。