一种氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法与流程

本发明涉及一种农用杀虫剂的制备方法，特别是涉及一种氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，属于农用杀虫剂技术领域。

背景技术：

氯虫苯甲酰胺，中国商品名：康宽，是美国杜邦公司2000年开发的一类新型高效、低毒的邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂，中文别名3-溴-n-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺，结构式如下：

由于杀虫剂、杀菌剂在使用一段时间后，害虫、病菌等生物会对其产生抗性，因此需要不断发明新型的具有杀虫、杀菌活性的化合物，并且具有在工业上进行大量生产可能性的新品种，而氯虫苯甲酰胺农药就满足以上的各种要求，并且其在50ppm的浓度下对黏虫具有较高的防治效果，而且不易与已有杀虫剂产生交互抗性，对鱼、蜂、水生生物、天敌及哺乳动物毒性较低，对环境十分友好，并且对农产品无残留影响，同其他农药混合性能好。

氯虫苯甲酰胺农药是一类广谱杀虫剂，主要用于防治多种作物的鳞翅目害虫，对其他害虫也有较好的防效，其作用机理是激活兰尼碱受体，释放平滑肌和横纹肌细胞内贮存的钙，引起肌肉调节衰弱、麻痹，直至害虫死亡，作用方式为胃毒和接触毒性，胃毒为主要作用方式，可经茎、叶表面渗透植物体内，还可通过根部吸收和木质部移动，由于该种农药的优点，目前需要寻找一种具有经济性高、收率好、副反应少和对环境污染小的合成方法来促进该种农药的应用和生产。

作为合成氯虫苯甲酰胺的关键中间体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1h-吡啶-5-甲酸的合成已被国内外文献在综述氯虫苯甲酰胺及其中间体合成中相继报道，目前已知的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法如下：

1、专利wo03016283和cn101298451公开的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法如下：

此方法以2,3-二氯吡啶，马来酸二乙酯为起始原料制备，此工艺比较简单，收率比较高，不需要复杂的处理就可以得到纯度较高的产品，在合成中间体时还需要通过硅胶柱进行纯化，也不适合工业化生产，同时，使用pobr3产生含磷的废水废固，不易处理，费用高。

2、专利wo2004087689公开的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法如下：

此方法反应路线以马来酸酐为起始原料，不需要特殊的试剂，成本较低，反应条件比较温和，后处理也比较简单，但此路线相对较长，收率低，不利于工业化生产。

3、专利wo03106427和wo2004033468报道的3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法如下：

此方法主要缺点是运用了如n-buli等易燃物，存在安全问题，且需要零下78℃低温，反应条件苛刻，对设备要求也高，不适合工业化生产。

技术实现要素：

本发明的主要目的是为了提供一种简单实用、经济性高、收率高、副反应少和对环境污染小的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，以获得质量更优、价格更低的氯虫苯甲酰胺杀虫剂。

本发明的目的可以通过采用如下技术方案达到：

一种氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，制备的氯虫苯甲酰胺中间体如式(1)所示：

其制备过程的反应方程式如式(2)所示：

其制备过程包括如下步骤：

步骤1：关环反应

向作为反应试剂及溶剂的丙烯酸乙酯中滴加重氮乙酸乙酯，室温搅拌反应，得到化合物1；

步骤2：上保护基反应

化合物1和4-甲氧基氯苄在碳酸钾介质中，常温搅拌过夜，得到化合物2；

步骤3：水解反应

化合物2在碱性试剂下水解，调ph至2-3，得到化合物3；

步骤4：取代氧化反应

化合物3与过量的nbs反应得到化合物4；

步骤5：脱保护基反应

化合物4在三氟乙酸介质中，回流，反应得到化合物5；

步骤6：取代反应

化合物5和2,3-二氯吡啶在乙醇钠介质中，低温反应得到化合物tm。

进一步的，步骤1中，丙烯酸乙酯可以用丙烯酸甲酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸烯丙酯和丙烯酸羟乙酯中的一种替代，重氮乙酸乙酯与丙烯酸乙酯的摩尔比为1.0:3.0-3.5。

进一步的，步骤2中，4-甲氧基氯苄可以用氯苄、溴苄和boc酸酐中的一种，化合物1与4-甲氧基氯苄的摩尔比为1.0:1.1-1.5。

进一步的，步骤3中，碱性试剂可以为naoh、koh和lioh中的一种。

进一步的，步骤4中，nbs的投料量为2当量，一部分用于上溴，一部分用于氧化，或者nbs的投料量为1.0-1.1当量，氧化的试剂用双氧水、次氯酸钠和过硫酸氢钾中的一种。

进一步的，步骤4中，化合物3与nbs的摩尔比为1.0:2.0。

进一步的，步骤5中，三氟乙酸的投料量为3-4当量，作为反应试剂及溶剂。

进一步的，步骤5中，三氟乙酸的投料量为1.1-2当量，三氟乙酸可以更换为甲苯，作为溶剂，也可以采用无水乙醇或钯炭/氢气。

进一步的，步骤5中，化合物4与三氟乙酸的摩尔比：1.0：1.5-2.0。

进一步的，步骤6中，乙醇钠可以用甲醇钠、叔丁醇钾和钠氢中一种替代，化合物5与2,3-二氯吡啶及乙醇钠之间的摩尔比为1.0:1.0-1.05：1.0-1.1。

本发明的有益技术效果：本发明提供的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，整个路线总共六步，工艺路线简洁，原料便宜易得，反应条件温和，操作简单，适合工业化生产，具有简单实用、经济性高、收率高、副反应少和对环境污染小的优点。

附图说明

图1为按照本发明的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法的一优选实施例的化合物1的¹hnmr图谱；

图2为按照本发明的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法的一优选实施例的化合物4的¹hnmr图谱。

具体实施方式

为使本领域技术人员更加清楚和明确本发明的技术方案，下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

如图1所示，本实施例提供的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，制备的氯虫苯甲酰胺中间体如式(1)所示：

其制备过程的反应方程式如式(2)所示：

其制备过程包括如下步骤：

步骤1：关环反应

向作为反应试剂及溶剂的丙烯酸乙酯中滴加重氮乙酸乙酯，室温搅拌反应，得到化合物1，丙烯酸乙酯可以用丙烯酸甲酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸烯丙酯和丙烯酸羟乙酯中的一种替代，重氮乙酸乙酯与丙烯酸乙酯的摩尔比为1.0:3.0-3.5；

步骤2：上保护基反应

化合物1和4-甲氧基氯苄在碳酸钾介质中，常温搅拌过夜，得到化合物2，4-甲氧基氯苄可以用氯苄、溴苄和boc酸酐中的一种，化合物1与4-甲氧基氯苄的摩尔比为1.0:1.1-1.5；

步骤3：水解反应

化合物2在碱性试剂下水解，调ph至2-3，得到化合物3，碱性试剂可以为naoh、koh和lioh中的一种；

步骤4：取代氧化反应

化合物3与过量的nbs反应得到化合物4，nbs的投料量为2当量，一部分用于上溴，一部分用于氧化，或者nbs的投料量为1.0-1.1当量，氧化的试剂用双氧水、次氯酸钠和过硫酸氢钾中的一种，化合物3与nbs的摩尔比为1.0:2.0；

步骤5：脱保护基反应

化合物4在三氟乙酸介质中，回流，反应得到化合物5，三氟乙酸的投料量为3-4当量，作为反应试剂及溶剂，三氟乙酸的投料量为1.1-2当量，三氟乙酸可以更换为甲苯，作为溶剂，也可以采用无水乙醇或钯炭/氢气，化合物4与三氟乙酸的摩尔比：1.0：1.5-2.0；

步骤6：取代反应

化合物5和2,3-二氯吡啶在乙醇钠介质中，低温反应得到化合物tm，乙醇钠可以用甲醇钠、叔丁醇钾和钠氢中一种替代，化合物5与2,3-二氯吡啶及乙醇钠之间的摩尔比为1.0:1.0-1.05：1.0-1.1。

实施例1：

本实施例1提供的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，其制备过程包括如下步骤：

步骤1：在500ml的三口瓶中，首先加入丙烯酸乙酯(150g，3eq)作溶剂，然后再滴加重氮乙酸乙酯(57g，1.0eq)，控制室温22℃，反应约5h，反应完成之后，将其在40℃，减压浓缩，得到化合物1约106g，收率100％；

步骤2：反应瓶中加入化合物1(21.4g，1.0eq)与4-甲氧基氯苄(20.4g，1.3eq)与k2co3(20.7g，1.5eq)，1,4-二氧六环作溶剂，常温搅拌反应过夜，后处理：浓缩，加入水200ml，ea150ml*2萃取，氯化钠洗涤，干燥，抽滤浓缩至干得化合物2(32.9g)，收率98％；

步骤3：化合物2(10g，1.0eq)加入反应瓶中，加入thf(100ml)将其溶解中，lioh(2.1g，3.0eq)溶解在h2o(100ml)中，加入反应瓶中，室温搅拌反应3h，反应结束，加入盐酸调节ph至2-3，分层，萃取，有机相用水洗两次，有机相浓缩得到化合物3(8.3g)，收率100％；

步骤4：将化合物3(1.0g，1.0eq)溶解在thf，降温至-55℃，然后氮气保护，在-55℃搅拌，先加入碳酸氢钠0.61g搅拌10min，然后nbs(1.28g，2.0eq)分批慢慢加入反应体系中，反应3h左右，反应结束，后处理：加入水50ml，在碱性条件下加入ea萃杂，萃杂之后，加入盐酸，调节ph2-3，ea萃取两次，有机相饱和食盐水洗涤一次。有机相减压浓缩得到到化合物4(1.07g)，收率95％；

步骤5：反应瓶中加入化合物5(100g，1.0eq)、三氟乙酸(73g，2.0eq)与甲苯1000ml，加热至回流，反应4h，检测反应结束，加入适量半饱和的碳酸氢钠水水溶液，分层，萃取，有机相浓缩得化合物6(58g)，收率95％；

步骤6：反应瓶中加入化合物6(10g，1.0eq)、乙醇钠(3.6g，1.0eq)与dmf，在0℃情况下，分批次添加2,3-二氯吡啶(8.1g，1.05eq)，控制温度在0℃反应3h，液相监控，反应结束，加水分层萃取，有机相浓缩化合物tm(14.2g)，收率90％；

¹hnmr(300mhz,dmso),δ8.52-8.57(d,1h),8.02-8.10(d,1h)),7.43-7.52(q,1h),7.10(s,1h)。

实施例2：

本实施例2提供的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，其制备过程包括如下步骤：

步骤1：在3l的三口瓶中，首先加入丙烯酸甲酯(521g，3eq)作溶剂，然后再滴加重氮乙酸乙酯(230g，1.0eq)，控制室温22℃，反应约5h，反应完成之后，将其在40℃，减压浓缩，得到产品1约408g，收率95％；

步骤2：化合物1(105g，1.0eq)，4-甲氧基氯苄(100g，1.3eq)，k2co3(102g，1.5eq)，1,4-二氧六环作溶剂，常温搅拌过夜，反应结束，后处理：浓缩，加入水1000ml，ea500ml*2萃取，氯化钠洗涤，干燥，抽滤浓缩至干得160g油状物化合物2，收率97％；

步骤3：化合物2(100g，1.0eq)加入反应瓶中，加入thf(1000ml)将其溶解中，lioh(21g，3.0eq)溶解在h2o(1000ml)中，加入反应瓶中，室温搅拌反应3h，反应结束，加入盐酸调节ph至2-3，分层，萃取，有机相用水洗两次，有机相浓缩得到化合物3(8.2g)，收率98％；

步骤4：将化合物3(10g，1.0eq)溶解在thf中，降温至-55℃，然后氮气保护，在-55℃搅拌，先加入碳酸氢钠6.1g搅拌10min，然后nbs(12.8g，2.0eq)分批慢慢加入反应体系中，反应3h左右，反应结束，后处理：加入水500ml，在碱性条件下加入ea萃杂，萃杂之后，加入盐酸，调节ph2-3，ea萃取两次，有机相饱和食盐水洗涤一次，有机相减压浓缩得到到化合物4(10.5g)，收率93％；

步骤5：反应瓶中加入化合物5(500g，1.0eq)、三氟乙酸(365g，2.0eq)与甲苯3000ml，加热至回流，反应4h，检测反应结束，加入适量半饱和的碳酸氢钠水水溶液，分层，萃取，有机相浓缩得化合物6(280g)，收率92％；

步骤6：反应瓶中加入化合物6(100g，1.0eq)、叔丁醇钾(59g，1.0eq)与dmf，在0℃情况下，分批次添加2,3-二氯吡啶(85g，1.1eq)，控制温度在0℃反应3h，液相监控，反应结束，加水分层萃取，有机相浓缩得化合物tm(135g)，收率85％。

实施例3：

本实施例3提供的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，其制备过程包括如下步骤：

步骤1：在250ml的三口瓶中，首先加入丙烯酸丙酯(60g，3eq)作溶剂，然后再滴加重氮乙酸乙酯(20g，1.0eq)，控制室温22℃，反应约5h，反应完成之后，将其在40℃，减压浓缩，得到产品1约34g，收率90％；

步骤2：化合物2(214g，1.0eq)，4-甲氧基氯苄(204g，1.3eq)，k2co3(207g，1.5eq)，1,4-二氧六环作溶剂，常温搅拌过夜，反应结束，后处理：浓缩，加入水2000ml，ea1500ml*2萃取，氯化钠洗涤，干燥，抽滤浓缩至干得328g油状物化合物2，收率98；

步骤3：化合物2(350g，1.0eq)加入反应瓶中，加入thf(3.5l)将其溶解中，lioh(73.5g，3.0eq)溶解在h2o(3.5l)中，加入反应瓶中，室温搅拌反应3h，反应结束，加入盐酸调节ph至2-3，分层，萃取，有机相用水洗两次，有机相浓缩得到化合物3(291g)，收率100％；

步骤4：将化合物3(150.0g，1.0eq)溶解在thf，降温至-55℃，然后氮气保护，在-55℃搅拌，先加入碳酸氢钠90.6g搅拌10min，然后nbs(191.8g，2.0eq)分批慢慢加入反应体系中，反应3h左右，反应结束，后处理：加入水1l，在碱性条件下加入ea萃杂，萃杂之后，加入盐酸，调节ph2-3，ea萃取两次，有机相饱和食盐水洗涤一次，有机相减压浓缩得到到化合物4(160g)，收率95％；

步骤5：反应瓶中加入化合物5(130g，1.0eq)、三氟乙酸(95g，2.0eq)与甲苯1500ml，加热至回流，反应4h，检测反应结束，加入适量半饱和的碳酸氢钠水水溶液，分层，萃取，有机相浓缩得化合物6(75g)，收率93％；

步骤6：反应瓶中加入化合物6(250g，1.0eq)、甲醇钠(71g，1.0eq)与dmf，在0℃情况下，分批次添加2,3-二氯吡啶(202g，1.05eq)，控制温度在0℃反应3h，液相监控，反应结束，加水分层萃取，有机相浓缩得化合物tm(337g)，收率85％。

在本实施例中，本实施例提供的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，图1为化合物1的¹hnmr图谱，图2为化合物4的¹hnmr图谱。

综上所述，在本实施例中，本实施例提供的氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法，整个路线总共六步，工艺路线简洁，原料便宜易得，反应条件温和，操作简单，适合工业化生产，具有简单实用、经济性高、收率高、副反应少和对环境污染小的优点。

以上所述，仅为本发明进一步的实施例，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明所公开的范围内，根据本发明的技术方案及其构思加以等同替换或改变，都属于本发明的保护范围。