一种阿维巴坦钠的回收制备方法与流程

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种β-内酰胺酶抑制剂药物阿维巴坦钠回收和纯化制备的方法。

背景技术：

阿维巴坦钠，英文名为avibactamsodium，化学名称:[(1r，2s，5r)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐。阿维巴坦钠与头孢菌素类抗菌药物头孢他啶组成固定配比剂量的复方制剂，并于2015年2月15日美国fda批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染及复杂性尿路感染，适用于治疗肾脏感染(肾盂肾炎)患者。阿维巴坦属于二氮杂双环辛酮化合物，其本身并没有明显的抗菌活性，但能抑制a型(包括esbl和kpc)和c型的β-内酰胺酶。因此与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量ampc酶的大肠杆菌以及同时含有ampc和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。其作用机制为β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦的酰胺键，开环形成共价结合的酶-抑制剂复合物。该复合物不发生水解，再环合形成内酰胺得到阿维巴坦。亲核进攻导致开环的速率远远大于环合速率，致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。临床研究显示，阿维巴坦可大幅降低头孢他啶对产生β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌的最低抑菌浓度，并能逆转由c类酶或超广谱β-内酰胺酶引发的头孢他啶耐药。

技术实现要素：

阿维巴坦钠制备过程中析晶母液中会含有部分阿维巴坦钠。阿维巴坦钠极易溶于水，不易溶于有机溶剂，致使回收所得阿维巴坦钠通过精制、重结晶等多种方法均不易直接得到无菌的、特定晶型的产品。针对上述问题，本发明提供一种安全可控、易于操作、产品收率高、纯度好、反应条件温和、适合规模化工业生产的回收制备阿维巴坦钠的方法。该方法首次以回收所得阿维巴坦钠(即粗品a-2)制备阿维巴坦四丁基铵盐(即化合物b)，然后再由阿维巴坦四丁基铵盐制备无菌的、特定晶型的阿维巴坦钠。具体工艺路线如下：

本发明第一方面提供一种制备阿维巴坦钠四丁基铵盐(化合物b)的方法，该方法包括以下步骤：

(1)粗品a-2溶于纯化水中，加入四丁基铵试剂，搅拌反应；

(2)加入有机溶剂i萃取，有机相干燥，减压蒸出溶剂得到油状物；

(3)加入析晶溶剂搅拌结晶，过滤，干燥得到化合物b；

其中，所述粗品a-2包括但不限于含有阿维巴坦钠的反应液或析晶母液蒸出溶剂所得剩余物、以及阿维巴坦钠制备过程产生的非无菌粉、后处理过程产生的污粉等。

所述四丁基铵试剂选自四丁基氢氧化铵、四丁基乙酸铵、四丁基甲酸铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵，四丁基氯化铵，四丁基铵水合物中的一种或多种，优选四丁基乙酸铵和/或四丁基氢氧化铵。

步骤(2)所述有机溶剂i选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚；优选二氯甲烷、三氯甲烷，更优选二氯甲烷。

步骤(3)所述析晶溶剂选自丙酮，乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯中的一种或多种，优选丙酮和乙酸乙酯的混合体系。

步骤(1)中粗品a-2与纯化水的质量投料比为1：4～20，优选1：4～6。

步骤(1)中粗品a-2与四丁基铵试剂的摩尔投料比为1：1.1～2.5，优选1：1.1～1.5，更优选1：1.1～1.2。

步骤(1)所述粗品a-2与步骤(2)所述有机溶剂i的质量体积投料比为1：5～20，优选1：10～15，单位：g/ml；

步骤(1)中粗品a-2与步骤(3)所述析晶溶剂的质量体积投料比为1：5～20，优选1：10～15，单位：g/ml。

步骤(1)所述反应可以在0～30℃进行，优选5～25℃，更优选10～25℃，15～25℃，或者20～25℃；

步骤(3)中搅拌析晶的温度一般为室温，优选5～25℃，更优选10～25℃，15～25℃，或者20～25℃。

在本发明的一个实施例中，本发明第一方面制备化合物b的方法包括以下步骤：

将纯化水加入反应瓶中，加入粗品a-2，控制温度20～25℃，搅拌溶解，加入四丁基乙酸铵，搅拌2h，向反应液加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，浓缩得到油状物，加入丙酮和乙酸乙酯搅拌析晶，抽滤，洗涤，干燥得化合物b。

本发明第二方面提供本一种无菌粉产品a-1的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将化合物b溶于有机溶剂ii中，搅拌溶解，通过无菌滤芯，过滤至无菌操作区

(2)将异辛酸钠溶于有机溶剂ii中，搅拌溶解，通过无菌滤芯，过滤至无菌操作区

(3)控温15-55℃，加入晶种，将异辛酸钠的有机溶剂ii溶液滴加至化合物ii的有机溶剂ii中，滴加过程有固体析出，滴毕，降温析晶，过滤，干燥得到无菌粉产品a-1。

其中，步骤(1)、(2)和(3)中所述有机溶剂ii独立地选自丙酮，甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种，优选乙醇或/和丙酮，更优选乙醇。

步骤(1)中化合物b与有机溶剂ii的投料比为1：4～20，优选1：5～7，单位：g/ml；

步骤(2)中异辛酸钠与有机溶剂ii的质量体积比为1:3～20，优选1：5～7，单位：g/ml；

步骤(2)中化合物b与异辛酸钠的摩尔投料比为1：1～4，优选1：5～2.0；

步骤(3)所用晶种的量为步骤(1)化合物b质量的0.5％～5.0％，优选0.5％～1.0％；

步骤(3)中所述晶种其为b晶型，具有如图1所示的x-rpd图谱。

步骤(3)的反应在15～55℃进行，优选35～45℃。

优选地，上述无菌粉产品a-1的制备方法中，步骤(1)所述化合物b是通过本发明第一方面所述方法制备得到的。

本发明第三方面提供一种对回收阿维巴坦进行纯化的方法，该方法包括以下步骤：

(1)将2500ml纯化水加入反应瓶中，加入500.0g粗品a-2，室温搅拌溶解，四丁基氢氧化铵451.7g，搅拌1-2h，向反应液加入二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，浓缩得到油状物。加入丙酮和乙酸乙酯搅拌析晶，抽滤，洗涤，干燥得化合物b。

(2)将800.0g化合物b溶于5600ml无水乙醇中，搅拌溶解，通过无菌滤芯，过滤至无菌操作区；将异辛酸钠459.2g溶于5600ml无水乙醇中，搅拌溶解，通过无菌滤芯，过滤至无菌操作区；控温15-55℃，加入晶种，将异辛酸钠的乙醇溶液滴加至化合物b的乙醇溶液中，滴加过程有固体析出，滴毕，降温析晶，过滤，干燥得到无菌粉产品a-1。

本发明中所述粗品a-1是指回收所得、或其他纯度不高的阿维巴坦，优选地，其中阿维巴坦钠的重量含量为>60％，优选>75％，更优选>85％、>95％。

本发明第二方面和第三方面所述晶种第一次通过非无菌粉灭菌得无菌晶种，后续均使用本发明第二方面和第三方面所得无菌粉产品做晶种。

本发明中，如未作特殊说明，所述反应溶剂的用量均为反应的常规用量，本领域的技术人员根据现有技术即可确定。

本发明使用的试剂均为常规试剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料和反应物均可以通过现有技术或公开的现有文献制备得到，也可以通过市场购买得到。

本发明的提供的无菌粉产品a-1的方法，技术操作简单，条件温和，避免了从起始原材料制备化合物ii的氢化催化操作，降低了安全风险，大大提高了产品纯度，适合规模化生产；可间接实现化合物a-1杂质去除，不同晶型转化，非无菌粉制备无菌粉等，提高阿维巴坦钠的利用率，避免了阿维巴坦钠报废造成的资源浪费。

附图说明：

图1本发明及实施例3所用晶种的x-rpd图谱；

图2实施例3所得无菌粉产品a-1的x-rpd图谱。

具体实施方式

以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行，所述室温具有本领域公知的技术含义，一般是指20～35℃，优选20～30℃，更优选20～25℃。

制备例：粗品a-2的制备

将化合物b1000.0g溶于无水乙醇(300ml)中，搅拌溶解；将异辛酸钠574.0g(1.5eq)溶于无水乙醇(6000ml)中，搅拌溶解；控温15-55℃，将异辛酸钠的乙醇溶液滴加至化合物b的乙醇溶液中，降温析晶，过滤，干燥得到545.0g粗品a-2，收率96.1％，纯度98.0％。

实施例1、({[(2s，5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂二环[3，2，1]-辛-6-基]氧基}磺酰基)四丁基铵盐(化合物b)的制备

将纯化水(2500ml)加入反应瓶中，加入粗品a-2(500.0g，纯度99.9％)，室温搅拌溶解，四丁基乙酸铵787.3g(1.5eq)，搅拌1-2h，向反应液加入二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，浓缩得到油状物。加入丙酮和乙酸乙酯搅拌析晶，抽滤，洗涤，干燥得785.0g目标化合物b，收率89.0％，纯度99.9％。

实施例2、({[(2s，5r)-2-氨基甲酰基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮杂二环[3，2，1]-辛-6-基]氧基}磺酰基)四丁基铵盐(化合物b)的制备

将纯化水(2500ml)加入反应瓶中，加入粗品a-2(500.0g，纯度98.0％)，室温搅拌溶解，四丁基氢氧化铵451.7g(1.5eq)，搅拌1-2h，向反应液加入二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，浓缩得到油状物。加入丙酮和乙酸乙酯搅拌析晶，抽滤，洗涤，干燥得803.5g目标化合物b，收率91.1％，纯度99.8％。

实施例3、硫酸单[(1r，2s，5r)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]酯钠盐(1:1)(即阿维巴坦钠无菌粉a-1)的制备

将上步骤所得化合物b800.0g溶于无水乙醇(5600ml)中，搅拌溶解，通过无菌滤芯，过滤至无菌操作区；将异辛酸钠459.2g(1.5eq)溶于无水乙醇(5600ml)中，搅拌溶解，通过无菌滤芯，过滤至无菌操作区；控温15-55℃，加入晶种，将异辛酸钠的乙醇溶液滴加至化合物b的乙醇溶液中，滴加过程有固体析出，滴毕，降温析晶，过滤，干燥得到无菌粉产品a-1，417.2g，收率92.0％，纯度99.9％。