一种α-三氟甲硫基取代芳香酮类化合物的合成方法与流程

本发明涉及一种α-三氟甲硫基取代芳香酮类化合物的合成方法，属于化学合成技术领域。

背景技术：

含氟官能团是许多药物和农药分子的重要骨架单元，在医药领域，目前已商品化的药物中，至少含有一个氟原子的药物占20％～25％，而在农药中这一比例更高，达到近30％。虽然含氟有机化合物广泛存在于现代生产生活中，但天然存在的有机含氟化合物却非常有限。近年来，由于三氟甲硫基独特的理化性质以及重要的应用前景，将其高效引入有机化合物中成为了有机合成和有机氟化学的研究热点。三氟甲硫基具有强的吸电子效应、高亲脂性(πr＝1.44)以及稳定的c—f键，能够显著改变药物分子的酸性、极性和亲脂性，进而增强膜穿透性和疏水性，加快药物在生物体内的吸收和分布，提高药物的生物利用度；此外，硫原子有着多种氧化态，可以进一步氧化成亚砜以及砜官能团，从而可以更加灵活地通过电性来对底物的活性进行调控。因此，含三氟甲硫基化合物在医药、农药和石油化工领域均有着重要的应用前景。截至目前为止，已经有许多含三氟甲硫基的药物被开发利用。例如，抗球虫药妥曲珠利、降血压药氯沙坦类、减肥药物替氟雷司、治疗呼吸道感染药头孢氮氟等。

目前已报道的关于α-三氟甲硫基取代芳香酮类化合物的合成方法：(1)通过芳基乙酮化合物和亲电三氟甲硫基化试剂反应合成目标产物。该方法需要底物中预先含有羰基，底物价格昂贵、难以通过商业化途径获得。(2)利用α-卤代芳基乙酮化合物和三氟甲硫基化试剂反应合成目标化合物，此方法需要α-碳上预先官能团化的芳基乙酮，底物复杂、价格昂贵。(3)通过肉桂酸或芳基丙炔酸化合物和三氟甲硫银反应合成目标产物。此方法反应底物昂贵，反应过程中需要脱掉羧基，同时需要添加当量的金属催化剂，反应成本较高，原子经济性较差，不够绿色环保。(4)在光催化剂的存在下，利用绿光辐射芳基乙烯、三氟甲基亚磺酸钠和二硫化碳，反应得到目标化合物。

因此，发展一种直接、短时高效引入三氟甲硫基的方法具有非常重要的实际应用价值。

本发明方法在空气(o2)氛围中，以芳基乙烯化合物为底物，三氟甲硫银为三氟甲硫基化试剂，在氧化剂的作用下，可一步实现烯烃的双官能团化，得到目标α-卤代芳基乙酮化合物。方法(4)需要采用三氟甲基亚磺酸钠和二硫化碳，在光催化剂以及特殊的绿光辐射反应产生三氟甲硫源，操作复杂、经济成本较高，且需要反应10-12小时才能以较好收率获得目标产物。

技术实现要素：

本发明是以简单易得的烯烃和三氟甲硫银为原料，在无催化剂和添加剂的条件下，一步生成医药、农药和石油化工等领域都广泛应用的α-三氟甲硫取代芳香酮类化合物。

本发明的第一个目的是提供一种α-三氟甲硫取代芳香酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法通过烯烃和三氟甲硫银反应得到α-三氟甲硫基取代芳香酮产物。

在本发明的一种实施方式中，烯烃和三氟甲硫银的摩尔比为1：(1-2)。

在本发明的一种实施方式中，反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂包括二甲基亚砜、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺中的一种或多种。

在本发明的一种实施方式中，所述方法还包括氧化剂和空气(o2)，其合成路线如下：

其中，r选自烷基、苯基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、羧基和甲氧甲酰基。

在本发明的一种实施方式中，所述氧化剂和烯烃的摩尔比为(2-4)：1。

在本发明的一种实施方式中，所述氧化剂包括过硫酸铵、过硫酸钠、过硫酸钾、二叔丁基过氧化物和叔丁基过氧化氢中的一种或多种。

在本发明的一种实施方式中，所述烯烃、三氟甲硫银和过硫酸钾的反应时间为1-6小时。

在本发明的一种实施方式中，所述合成方法，还包括：反应结束，反应液依次过滤、洗涤、干燥、柱层析分离提纯得到α-三氟甲硫基取代芳香酮类产物。

在本发明的一种实施方式中，所述合成方法，还包括：通过核磁共振仪对得到的化合物进行表征，确定最终产物为α-三氟甲硫基取代芳香酮类化合物。

本发明的第二个目的是将上述的方法应用于农药、医药合成或石油化工领域中。

本发明的有益效果：

本发明方法在空气(o2)氛围中，以芳基乙烯化合物为底物，三氟甲硫银为三氟甲硫基化试剂，在氧化剂的作用下，可一步实现烯烃的双官能团化，得到目标α-卤代芳基乙酮化合物。本发明的反应机理如下：在氧化剂的作用下，三氟甲硫银被氧化分解得到三氟甲硫基自由基(cf3s·)，三氟甲硫基自由基与芳基乙烯发生加成形成烷基自由基中间体，该中间体进一步被空气中的氧气氧化得到α-三氟甲硫基取代芳香酮化合物。

本发明方法采用廉价易得的三氟甲硫银为三氟甲硫基化试剂，无需任何催化剂，反应条件温和，操作简单，经济成本低；此外，本发明方法实现目标产物的合成仅需要反应1-6小时就可以较好收率的获得目标产物，更加快速高效。

本发明合成方法将简单易得的烯烃在较简单的条件下转换成在医药、农药和石油化工领域均具有广泛应用的α-三氟甲硫基取代芳香酮类化合物。

附图说明

图1为α-三氟甲硫基取代芳香酮类化合物的合成路线图。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式。

本发明实施例的合成路线图，如图1所示：

α-三氟甲硫基取代芳香酮类化合物的合成：将烯烃、三氟甲硫银和过硫酸钾依次加入50ml反应管中，以二甲基亚砜为溶剂，在空气(o2)氛围中反应，反应结束后，反应液依次过滤、洗涤、干燥、柱层析分离提纯得目标产物，称重并计算产率，用核磁共振谱对产物进行表征，其反应表达式为图1。

实施例1：α-三氟甲硫基-4-苯基苯乙酮的合成

称取4-乙烯基联苯0.090g、三氟甲硫银0.157g和过硫酸钾0.270g，依次加入装有磁力搅拌子的50ml反应管中，再加入5.0ml二甲基亚砜，置于空气(o2)氛围中反应1-6小时。反应结束后，反应液依次过滤、洗涤、干燥、柱层析分离提纯得到白色固体0.126g，产率85％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝8.4hz,2h),7.75(d,j＝8.4hz,2h),7.66(d,j＝7.2hz,2h),7.52(t,j＝7.4hz,2h),7.46(t,j＝7.3hz,1h),4.58(s,2h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ191.55(s),146.99(s),139.44(s),133.39(s),130.76(q,j＝306.5hz),129.07(s),129.04(s),128.61(s),127.56(s),127.31(s),38.37(q,j＝1.8hz)；¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-41.36(s,3f)。

实施例2：α-三氟甲硫基-4-甲基苯乙酮的合成

称取4-甲基苯乙烯0.059g、三氟甲硫银0.157g和过硫酸钾0.270g，依次加入装有磁力搅拌子的50ml反应管中，再加入5.0ml二甲基亚砜，置于空气(o2)氛围中反应1-6小时。反应结束后，反应液依次过滤、洗涤、干燥、柱层析分离提纯得到黄色油状液体0.103g，产率88％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.87(d,j＝8.2hz,2h),7.32(d,j＝8.1hz,2h),4.52(s,2h),2.46(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ191.56(s),145.39(s),132.27(s),130.79(q,j＝306.3hz),129.65(s),128.52(s),38.35(q,j＝1.7hz),21.72(s).δ-41.44(s,3f)；¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-41.44(s,3f)。

实施例3：α-三氟甲硫基-4-氯苯乙酮的合成

称取4-氯苯乙烯0.069g、三氟甲硫银0.157g和过硫酸钾0.270g，依次加入装有磁力搅拌子的50ml反应管中，再加入5.0ml二甲基亚砜，置于空气(o2)氛围中反应1-6小时。反应结束后，反应液依次过滤、洗涤、干燥、柱层析分离提纯得到浅黄色油状液体0.080g，产率63％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95–7.88(m,2h),7.54–7.46(m,2h),4.50(s,2h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ190.87(s),140.90(s),133.03(s),130.57(q,j＝306.6hz),129.80(s),129.35(s),38.10(q,j＝1.9hz)；¹⁹fnmr(376mhz,cdcl3)δ-41.42(s,3f)。

对比例1：

以实施例2相比，采用三氟甲基亚磺酸钠和二硫化碳替换实施例2中的三氟甲硫银作为三氟甲硫基化试剂，需要额外增加绿光辐射、光催化剂以及更长的反应时间，才能获得相近收率的α-三氟甲硫基-4-甲基苯乙酮，操作复杂，反应经济成本较高；无绿光辐射、光催化剂，或者6h反应时间，获得的产物收率较差，不超过30％。

对比例2：

以实施例2相比，采用4-甲基肉桂酸或4-甲苯基丙炔酸替换实施例2中的4-甲基苯乙烯合成α-三氟甲硫基-4-甲基苯乙酮，需要添加当量的金属催化剂、更高的反应温度，而且反应收率较差、经济成本高、原子经济性差；无金属催化剂的反应体系基本无反应。

虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。