磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化方法及产品和应用与流程

本申请涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化方法。

背景技术：

胺基磺酰亚胺和磺胺有类似的结构，它们具有较为独特的结构特征，由于其独特结构在药物和有机合成化合物中有广泛应用，胺基磺酰亚胺和磺胺既可以作为磺胺类药物的重要中间体和合成原料，又可以用作分析试剂，胺基磺酰亚胺和磺胺已经成为人们研究的热点之一。在过去的数十年里，基于利用磺酰亚胺和磺胺的有用的构建块进行n功能化的有机合成方法取得了重大发展，业内已经发展出了多种不同的合成方法。例如，通过卤化芳基、芳基三氟化物、芳基硼酸、芳基硅氧烷、二芳基碘盐、芳炔等成功地实现了磺胺的直接n-芳基化。然而，在这些方法中，直接的n-芳基磺酰胺是由芳基卤化物，芳基硼酸，芳基硅氧烷，芳基芳烃，环己酮等作为芳基供体制备的。然而，采用上述化学物作为芳基供体制备n-芳基磺酰胺，依然存在成本较高、反应条件较为复杂的问题。因而，使用新型芳基化试剂对n-芳基磺酰亚胺和磺胺进行的脱氮转化仍然有巨大的研究价值。

技术实现要素：

基于此，有必要提供一种成本相对较低的磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化方法。

一种磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化方法，包括如下步骤：

以芳基肼和磺酰亚胺或磺酰胺为原料，在催化剂钯盐、碱、溶剂和氧化剂存在条件下，制备得到n-芳基磺酰亚胺或n-芳基磺酰胺。

例如，所述磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化方法为钯催化磺酰亚胺/磺酰胺与芳基肼的脱氮芳基化反应方法。

在其中一个实施例中，所述钯盐为乙酸钯、二氯二(三苯基磷)合钯、双乙腈氯化钯(ii)、二(氰基苯)二氯化钯、三氟乙酸钯、双乙酰丙酮钯、氯化钯、溴化钯和碘化钯中的至少一种。

在其中一个实施例中，所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾和磷酸钾中的至少一种。

在其中一个实施例中，所述溶剂为乙腈和丙酮中的至少一种。

在其中一个实施例中，所述氧化剂为过氧化叔丁醇、二乙酸碘苯、2-碘酰基苯甲酸、氧气、空气中的氧气中的至少一种。

在其中一个实施例中，所述芳基肼为盐酸苯基肼，所述磺酰亚胺为s-苯基-s-甲基磺酰亚胺，所述钯盐为碘化钯，所述碱为醋酸钾，所述溶剂为丙酮，所述氧化剂为空气中的氧气，盐酸苯基肼和s-苯基-s-甲基磺酰亚胺发生反应制备得到n-苯基磺酰亚胺。

在其中一个实施例中，所述磺酰亚胺为s-芳基-磺酰亚胺，s-芳基-磺酰亚胺中的芳基为2-ch3c6h4、3-ch3c6h4、4-ch3c6h4、4-ch3oc6h4、4-clc6h4和c6h5中的一种。

在其中一个实施例中，所述催化剂为溴化钯，所述碱为碳酸铯，所述溶剂为乙腈，所述氧化剂为过氧化叔丁醇；所述磺酰胺为s-芳基-磺酰胺，所述芳基肼为盐酸芳基肼；所述n-芳基磺酰胺为s-芳基-n-芳基磺酰胺；

其中，s-芳基-磺酰胺的芳基为c6h5、2-ch3c6h4、3-ch3c6h4、4-fc6h4、4-clc6h4、4-brc6h4和4-cf3c6h5中的一种；

盐酸芳基肼中的芳基为c6h5、2-ch3c6h4、4-ch3c6h4、4-ch3oc6h4、4-fc6h4、4-clc6h4、4-brc6h4、4-cnc6h4和2-naphthyl中的一种。

一种如上任一实施例中所述的磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化方法制备得到的n-芳基磺酰亚胺或n-芳基磺酰胺。本申请的磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化方法制备的产品即为n-芳基磺酰亚胺或n-芳基磺酰胺。

一种如上任一实施例中所述的n-芳基磺酰亚胺或n-芳基磺酰胺在医药领域的应用。

上述磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化方法，通过采用芳基肼和磺酰亚胺或磺酰胺为原料来制备得到n-芳基磺酰亚胺或n-芳基磺酰胺，芳基肼由于具有低成本、高反应性和易获得性等优点，能够使得磺酰亚胺或磺酰胺的芳基化的方法成本相对较低。且通过采用钯盐为催化剂，并结合碱和溶剂的调节，能够使得磺酰亚胺或磺酰胺的芳基化过程无需配体或者还原剂存在即可实现磺酰亚胺或磺酰胺的芳基化，因而能够省去配体或者还原剂的使用，能够进一步降低成本。此外，采用芳基肼作为芳基供体，芳基肼可以在氧化条件下，甚至在大气中氧分子的作用下，通过高度不稳定的芳基二苯中间体，通过单电子转移方式，很容易地获得芳基自由基，能够使得磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化的过程相对较为温和，且芳基肼作为芳基供体的反应的副产物为n2和h2o，因而还具有绿色和环保的特点。

附图说明

图1为一实施例的磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化方法的反应机理的示意图。

具体实施方式

为了便于理解本申请，为使本申请的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本申请的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本申请，附图中给出了本申请的较佳实施方式。但是，本申请可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本申请的公开内容理解的更加透彻全面。本申请能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本申请内涵的情况下做类似改进，因此本申请不受下面公开的具体实施例的限制。此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本申请。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

一实施例中，一种磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化方法，包括如下步骤：

以芳基肼和磺酰亚胺或磺酰胺为原料，在催化剂钯盐、碱、溶剂和氧化剂存在条件下，制备得到n-芳基磺酰亚胺或n-芳基磺酰胺。即，以芳基肼和磺酰亚胺为原料，在催化剂钯盐、碱、溶剂和氧化剂存在条件下，制备得到n-芳基磺酰亚胺；或者，以芳基肼和磺酰胺为原料，在催化剂钯盐、碱、溶剂和氧化剂存在条件下，制备得到n-芳基磺酰胺。

上述磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化方法，通过采用芳基肼和磺酰亚胺或磺酰胺为原料来制备得到n-芳基磺酰亚胺或n-芳基磺酰胺，芳基肼由于具有低成本、高反应性和易获得性等优点，能够使得磺酰亚胺或磺酰胺的芳基化的方法成本相对较低。且通过采用钯盐为催化剂，并结合碱和溶剂的调节，能够使得磺酰亚胺或磺酰胺的芳基化过程无需配体或者还原剂存在即可实现磺酰亚胺或磺酰胺的芳基化，因而能够省去配体或者还原剂的使用，能够进一步降低成本。此外，采用芳基肼作为芳基供体，芳基肼可以在氧化条件下，甚至在大气中氧分子的作用下，通过高度不稳定的芳基二苯中间体，通过单电子转移方式，很容易地获得芳基自由基，能够使得磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化的过程相对较为温和，且芳基肼作为芳基供体的反应的副产物为n2和h2o，因而还具有绿色和环保的特点。

一实施例中，所述钯盐为乙酸钯(pd(oac)2)、二氯二(三苯基磷)合钯(pd(pph3)2cl2)、双乙腈氯化钯(ii)(pd(ch3cn)2cl2)、二(氰基苯)二氯化钯(pd(phcn)2cl2)、三氟乙酸钯(pd(tfa)2)、双乙酰丙酮钯(pd(acac)2)、氯化钯(pdcl2)和溴化钯(pdbr2)、碘化钯(pdi2)中的至少一种。如此，能够提供较好的催化作用。

一实施例中，所述碱为碳酸铯(cs2co3)、碳酸钾(k2co3)、碳酸钠(na2co3)、醋酸钾(koac)和磷酸钾(k3po4)中的至少一种。如此，经申请人研究发现，采用如上的碱，其与钯盐共同使用时，能够较好地催化芳基肼和磺酰亚胺或磺酰胺反应，制备得到n-芳基磺酰亚胺或n-芳基磺酰胺。

一实施例中，所述溶剂为乙腈(ch3cn)和丙酮(acetone)中的至少一种。如此，经申请人研究发现，采用如上的溶剂，或者也可以称其为溶媒，能够较好地促进芳基肼和磺酰亚胺或磺酰胺反应，制备得到n-芳基磺酰亚胺或n-芳基磺酰胺。

一实施例中，所述氧化剂为过氧化叔丁醇(tbhp)、二乙酸碘苯(phi(oac)2)、2-碘酰基苯甲酸(ibx)、氧气和空气中的氧气中的至少一种。需要说明的是，本实施例中的氧气是指纯氧气，空气中的氧气是指可以在空气中即可反应，或者说，直接利用空气中的氧气进行反应。如此，能够提供较好的氧化作用。尤其需要说明的是，本申请提供的磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化方法，在空气中和常温下即可进行，使得磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化过程较为温和，且反应条件要求较低，能够进一步降低生产成本。

一实施例中，所述磺酰亚胺为s-芳基-磺酰亚胺，s-芳基-磺酰亚胺中的芳基为2-ch3c6h4、3-ch3c6h4、4-ch3c6h4、4-ch3oc6h4、4-clc6h4和c6h5中的一种。上述磺酰亚胺为申请人目前试验范围内有效的成分。当然，磺酰亚胺或者磺酰胺不限于此。

一个较佳实施例是，所述芳基肼为盐酸苯基肼，所述磺酰亚胺为s-苯基-s-甲基磺酰亚胺，所述钯盐为碘化钯，所述碱为醋酸钾，所述溶剂为丙酮，所述氧化剂为空气中的氧气，盐酸苯基肼和s-苯基-s-甲基磺酰亚胺发生反应制备得到n-苯基磺酰亚胺。如此，经申请人研究发现，其制备的n-苯基磺酰亚胺的产量为92％。即为达到理论值的92％。又如，其反应温度为常温，反应时间为36小时，其中s-苯基-s-甲基磺酰亚胺的加入量为0.3mmol，盐酸苯基肼的加入量为0.6mmol，碘化钯的加入量为10mol％，醋酸钾的加入量为0.6mmol，丙酮的加入量为1.5毫升。当然，对于本领域技术人员而言，也可以将上述摩尔量换算成质量份或者体积份。

需要进一步说明的是，2010年，loh报道了钯催化的炔酸脱羧suzuki类型的偶联反应，在各种过渡金属催化甚至无金属条件下均成功地获得了碳-碳键的形成。通过脱氮反应，碳-膦和碳-硫键相继被良好地构建，分别得到芳基膦酸酯和二芳基硫醚。然而，目前此采用钯作为催化剂，钯催化剂和p-(或n-)配体对于转化是必需的，有些反应除了需要配体之外，还需要还原剂的参与。本申请提供的磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化方法，通过采用钯盐为催化剂，并结合碱和溶剂的调节，能够使得磺酰亚胺或磺酰胺的芳基化过程无需配体或者还原剂存在即可实现磺酰亚胺或磺酰胺的芳基化，因而能够省去配体或者还原剂的使用，能够进一步降低成本。此外，采用芳基肼作为芳基供体，芳基肼可以在氧化条件下，甚至在大气中氧分子的作用下，通过高度不稳定的芳基二苯中间体，通过单电子转移方式，很容易地获得芳基自由基，能够使得磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化的过程相对较为温和，且芳基肼作为芳基供体的反应的副产物为n2和h2o，因而还具有绿色和环保的特点。

又一个实施例中，所述催化剂为溴化钯，所述碱为碳酸铯，所述溶剂为乙腈，所述氧化剂为过氧化叔丁醇；所述磺酰胺为s-芳基-磺酰胺，所述芳基肼为盐酸芳基肼；

以盐酸芳基肼和s-芳基-磺酰胺为原料，在催化剂溴化钯、碳酸铯、过氧化叔丁醇和乙腈存在的条件下，制备得到s-芳基-n-芳基磺酰胺；

其中，s-芳基-磺酰胺的芳基为c6h5、2-ch3c6h4、3-ch3c6h4、4-fc6h4、4-clc6h4、4-brc6h4和4-cf3c6h5中的一种；

盐酸芳基肼中的芳基为c6h5、2-ch3c6h4、4-ch3c6h4、4-ch3oc6h4、4-fc6h4、4-clc6h4、4-brc6h4、4-cnc6h4和2-naphthyl中的一种。

反应式如下：

其中，s-芳基-磺酰胺的芳基ar-为c6h5、2-ch3c6h4、3-ch3c6h4、4-fc6h4、4-clc6h4、4-brc6h4和4-cf3c6h5中的一种；盐酸芳基肼中的芳基ar'-为c6h5、2-ch3c6h4、4-ch3c6h4、4-ch3oc6h4、4-fc6h4、4-clc6h4、4-brc6h4、4-cnc6h4和2-naphthyl中的一种。

如此，经申请人研究发现，采用如上基团的芳基肼和磺酰胺，均能够较好地生成n-芳基磺酰胺。需要说明的是，ar-为中的ar'-为ar'nhnh2〃hcl中的ar'-。需要说明的是，naphthyl即为萘基。需要说明的是，上述反应式中的产物除了外，还有氮气和水。本申请得到的n-芳基磺酰胺为n-芳基-s-芳基磺酰胺，其化学式为本申请的磺酰胺为s-芳基磺酰胺，其化学式为本申请的芳基肼为盐酸芳基肼，其化学式为ar'nhnh2〃hcl。需要说明的是，ar'和ar皆为芳基，申请人在此为了区分盐酸芳基肼的芳基和s-芳基磺酰胺的芳基，故而把盐酸芳基肼的芳基标为ar'，把s-芳基磺酰胺的芳基标为ar。

一种如上任一实施例中所述的磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化方法制备得到的n-芳基磺酰亚胺或n-芳基磺酰胺。

一种如上任一实施例中所述的n-芳基磺酰亚胺或n-芳基磺酰胺在医药领域的应用。例如，磺胺类药物，如磺胺二甲嘧啶(sm2)、磺胺异恶唑(siz)、磺胺嘧啶(sd)、磺胺甲恶唑(smz)、磺胺甲氧嘧啶(smd)、磺胺二甲氧嘧啶(sdm)、酞磺胺噻唑(pst)、磺胺醋酰(sa)、磺胺嘧啶银盐(sd-ag)、甲磺灭脓(sml)等。

当然，本申请的n-芳基磺酰亚胺或n-芳基磺酰胺也不局限于在医药领域的应用，也可以在其它技术领域进行应用。

下面结合具体实验数据，继续对本申请的磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化方法予以说明。

一、第一组实验

申请人首先以s-苯基-s-甲基磺酰亚胺和盐酸苯基肼为模型底物对芳基化反应条件进行了优化，实验条件及实验结果请见表1。

其中，s-苯基-s-甲基磺酰亚胺和盐酸苯基肼在催化剂、碱、溶剂存在的情况下，反应生成n-苯基磺酰亚胺。反应式如下：

其中，s-苯基-s-甲基磺酰亚胺为盐酸苯基肼为phnhnh2〃hcl。cat为催化剂的英语单词catalyst的缩写，base为碱，[o]为氧化剂，sol.为溶剂，r.t.为常温，36h为反应时间为36小时。其中，s-苯基-s-甲基磺酰亚胺的加入量为0.3mmol，盐酸苯基肼的加入量为0.6mmol，催化剂cat的用量为10mol％，碱base的用量为0.6mmol。溶剂sol.的使用量为1.5ml。其中本实施例制备得到的n-苯基磺酰亚胺为n-苯基-s-苯基-s-甲基磺酰亚胺，其化学式为

表1第一组实验的实验条件及实验结果

注：yield为n-苯基磺酰亚胺的实际生成值占理论值的百分比。理论值即为按照上述反应式反应时生成n-苯基磺酰亚胺的理论计算值。n-苯基磺酰亚胺的实际生成值也可以理解为检测值，即为反应36小时后的检测值。n.d.表示未检测到。trace表示检测到痕量的n-苯基磺酰亚胺，其量可以忽略不计。本组实验中的碱常规配成1.5ml溶液，即1.5ml溶液的碱中含有碱物质0.6mmol。第18个实验条件为本组实验的最优条件。第21个、第23个及第24个采用薄层色谱分析在反应结束2小时内完成。

通过表1可以看出，令申请人满意的是，在乙腈(ch3cn)为溶媒(溶剂)，cs2co3为碱的条件下，pd(oac)2能够使反应在室温下发生，反应36小时，可得到n-苯基磺酰亚胺，产率为37％，见表1条目1。其他无机碱，包括k2co3(表1条目2)、na2co3(表1条目3)、koac(表1条目4)k3po4(表1条目5)都可使芳基化反应在室温下进行，得到所需的n-苯基磺酰亚胺，产率为20％至48％。但是，吡啶(表1条目6，pyridine)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(表1条目7，dbu)和三乙胺(表1条目8，net3)等有机强碱则不能或是很少催化该反应，在室温、持续反应36小时的条件下仅检测到痕量的n-苯基磺酰亚胺。其它配位钯催化剂，如pd(pph3)2cl2(表1条目9)、pd(ch3cn)2cl2(表1条目10)、pd(phcn)2cl2(表1条目11)均能催化产生n-苯基磺酰亚胺，但不能显著改善产率。其他简单的钯盐，如pd(tfa)2(三氟乙酸钯，表1条目12)、pd(acac)2(表1条目13)、pdcl2(表1条目14)、pdbr2(表1条目15)和pdi2(表1条目16)均能催化产生n-苯基磺酰亚胺，且能显著改善产率，如表1条目16的pdi2，能使n-苯基磺酰亚胺的产率达到70％。随后申请人对反应的溶媒进行了筛选，经过实验发现，丙酮(表1条目18，acetone)优于测试的其他溶剂如四氢呋喃(表1条目17，thf)，n，n-二甲基甲酰胺(表1条目19，dmf)和二甲基砜(表1条目20，dmso)。当在丙酮中进行反应时，成功分离出最高92％的n-苯基磺酰亚胺产率(表1条目18)。在氩气保护环境下，申请人考察了外部氧化剂的作用。令人惊讶的是，在过氧化叔丁醇(tbhp)(70％癸烷)存在下，s-苯基-s-甲基磺酰亚胺和盐酸苯基肼之间的反应可在2小时内完成，n-苯基磺酰亚胺的产率达到了较为理想的85％(表1条目21)。但是过氧化二叔丁烷(表1条目22，dtbp)在相同反应条件下，只生成了痕量的n-苯基磺酰亚胺，而醋酸碘苯(表1条目23，phi(oac)2)和2-碘酰基苯甲酸(表1条目24，ibx)在相同反应条件下，得到了中等产率的n-苯基磺酰亚胺。在没有钯催化剂存在的情况下，反应不能进行(表1条目25)。表明钯催化剂对于磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化是必须的。

由表1及上述分析可以得出，所述钯盐为乙酸钯、二氯二(三苯基磷)合钯、双乙腈氯化钯(ii)、二(氰基苯)二氯化钯、三氟乙酸钯、双乙酰丙酮钯、氯化钯、溴化钯和碘化钯中的至少一种。所述碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾和磷酸钾中的至少一种；所述溶剂为乙腈和丙酮中的至少一种。所述氧化剂为过氧化叔丁醇、二乙酸碘苯、2-碘酰基苯甲酸、氧气和空气中的氧气中的至少一种。本组实验中的最优条件为表1条目18的实验条件，其产率能够达到92％。该最优条件下，所述钯盐为碘化钯，所述碱为醋酸钾，所述溶剂为丙酮，所述氧化剂为空气中的氧气。当然，氧化剂也可以直接为氧气。

二、第二组实验

申请人在第一组实验得出的最优实验条件下，对该反应的反应底物范围和局限性进行了评估，从而进行了第二组实验。第二组实验的实验条件及实验结果见表2。

本组实验中采用芳基肼和s-芳基-磺酰亚胺，以芳基肼和s-芳基-磺酰亚胺为原料，在催化剂碘化钯、醋酸钾、丙酮和空气存在条件下，制备得到n-芳基磺酰亚胺，反应式如下：

反应温度为常温，反应时间为36小时。式中，s-芳基-磺酰亚胺为芳基肼为盐酸芳基肼，其为ar'nhnh2〃hcl。

表2第一组实验的实验条件及实验结果

注：ar(1)为s-芳基-磺酰亚胺的芳基；ar'(2)为盐酸芳基肼中的芳基。表格2中的3即为产物，比如在第一列中，将以2-ch3c6h4为芳基的s-芳基-磺酰亚胺和以ph为芳基的盐酸芳基肼反应生成n-芳基磺酰亚胺3ba，其中2-ch3c6h4为芳基的s-芳基-磺酰亚胺代号为1b，ph为芳基的芳基肼的代号为2a，1b和2a反应生成3ba。后续依次类推。本实施例中的s-芳基-磺酰亚胺的加入量为0.3mmol，芳基肼的加入量为芳基肼，碘化钯的加入量为10mol％，醋酸钾的加入量为用量为0.6mmol，丙酮的加入量为1.5ml。

第二组实验在第一组实验得出的在最佳反应条件下，对芳基肼和磺酰亚胺的反应底物范围和局限性进行了评估，通过表2可以看出：胺基磺酰亚胺，s–苯基-s-甲基磺酰亚胺能很好的适应该反应体系，甲基的位置对反应产率的影响较小，产物s-(2-甲苯)-s-甲基-n-苯基磺胺(3ba)的收率为75％(见表2第1项)，而s-(3-甲酰基)-s-甲基-n-苯基磺酰亚胺(3ca)和s-(4-甲酰基)-s-甲基-n-苯基磺酰亚胺(3da)的产率分别为85％和90％(见表2第2项和第3项)。同样的，s-(4-甲氧基苯基)-s-甲基-n-苯磺胺(3ea)可以达到88％的收率。然而，s-(4-氯苯基)-s-甲基-n-苯基磺酰亚胺(3fa)的产率可达到93％，高于电子充足的苯基取代的胺基磺酰亚胺(见表2第5项)。然后，在温和条件下，在pdi2介导体系中对芳酰肼的范围进行了探索。令人满意的是，2-甲酰肼盐酸盐(2b)与磺酰亚胺(1a)偶联成功，形成相应的n-芳基磺酰亚胺3ab，产率为76％(见表2第6项)；4-甲基苯肼盐酸盐(2c)与胺基磺酰亚胺偶联形成相应的产物3ac，产率为90％(见表2第7项)，而4-叔丁基苯肼(2d)和4-甲氧基苯肼(2e)盐酸盐可与1a顺利反应，分别得到所需的n-芳基化产物3ad和3ae，产率分别为82％和79％(见表2第8、9项)。该反应体系也适用于卤代芳基肼，4-氟-(表2第10项)、2-氯-(表2第11项)、3-氯-(表2第12项)、4-氯-(表2第13项)、2-溴-(表2第14项)、3-溴-(表2第15项)、4-溴-(表2第16项)和4-碘-(表2第17项)盐酸苯肼可与1a成功偶联，形成相应的偶联产物3af-3am，产率为73％-89％(表2第7-10项)。值得注意的是，通过比较表2第11–13项和第14–16项，申请人发现，卤族官能团的位置并没有显著影响偶联产物的产率。以4-氰苯肼(2n，表2第18项)和4-三氟甲基苯肼(2o，表2第19项)为代表，考察了缺电子的芳基苯肼盐酸盐对反应体系的适用性，分别得到了产率为90％的偶联产物3an和产率为82％的偶联产物3ao。聚芳基，例如2-萘基肼盐酸盐(2p)，可以得到产率为88％的偶联产物3ap(见表2第20项)。

由上可以得出，s-芳基-磺酰亚胺中的芳基为2-ch3c6h4、3-ch3c6h4、4-ch3c6h4、4-ch3oc6h4、4-clc6h4和c6h5中的一种。盐酸芳基肼的芳基为ph、2-ch3c6h4、4-ch3c6h4、4-tbuc6h4、4-ch3oc6h4、4-fc6h4、2-clc6h4、3-clc6h4、4-clc6h4、2-brc6h4、3-brc6h4、4-brc6h4、4-ic6h4、4-cnc6h4、4-cf3c6h4和2-naphthyl中的一种。

三、第三组实验

受胺基磺酰亚胺和芳肼盐酸盐之间广泛的底物范围和芳基化方法高效率的启发，申请人对与胺基磺酰亚胺有相似结构磺胺类化合物作了进一步的扩展研究，开展了第三组实验。然而，简单地将磺酰亚胺的条件转移到磺酰胺和芳肼盐酸盐上的偶联反应并没有发生，最后，经过申请人研究发现，采用pdbr2作为催化剂，cs2co3作为碱，过氧化叔丁醇(tbhp)(癸烷中70％)作为氧化剂，乙腈(ch3cn)作为溶剂，该反应体系对于磺酰胺和芳基肼的温和偶联反应是至关重要的。在该体系条件下能够较好地使磺酰胺和芳基肼发生脱氮芳基化反应，进而制备得到n-芳基磺酰胺。

第三组实验中，申请人以芳基肼和磺酰胺为原料，在催化剂溴化钯、碳酸铯、乙腈和过氧化叔丁醇存在条件下，制备得到n-芳基磺酰胺，反应式如下：

式中，为s-芳基磺酰胺，芳基肼为盐酸芳基肼，其为ar'nhnh2〃hcl。为s-芳基-n-芳基磺酰胺。

本组实验中，s-芳基磺酰胺的加入量为0.3mmol，芳基肼的加入量为芳基肼，溴化钯的加入量为10mol％，碳酸铯的加入量为用量为0.6mmol，乙腈的加入量为1.5ml，过氧化叔丁醇的加入量为2.0equiv。反应温度为室温，反应时间为24小时。第三组实验的实验条件及实验结果见表3：

表3第三组实验的实验条件及实验结果

注：ar(4)为s-芳基-磺酰胺的芳基；ar'(2)为盐酸芳基肼中的芳基。表格3中的5即为产物，比如在第一列中，将以c6h5为芳基的s-芳基-磺酰胺和以c6h5为芳基的盐酸芳基肼反应生成s-芳基-n-芳基磺酰胺5aa，其中以c6h5为芳基的s-芳基-磺酰胺代号为1a，以c6h5为芳基的盐酸芳基肼的代号为2a，1a和2a反应生成5aa。后续依次类推。

由表3可以看出：苯基磺胺(4a)与2a成功发生了反应，偶联反应的产物5aa的收率达到75％(表3第1项)。甲苯磺酰胺，例如2-甲苯基(4b，表3第2项)和3-甲苯基(4c，表3第3项)磺酰胺在pdbr2催化体系中也很容易被芳基化，甲基基团在底物上的位置对5ba和5ca的形成影响轻微，反应产物产率相似。卤代苯基磺酰胺，如4-氟苯磺酰胺(4d)，4-氯苯磺酰胺(4e)和4-溴苯磺酰胺(4f)与苯肼盐酸盐(2a)也能发生反应，可得到所需产物5da至5fa，产率为76％至93％(见表3第4-6项)。缺电子的磺酰胺，如4-三氯甲基苯磺酰胺(4g)可与2a发生反应，得到容易分离的高产率偶联产物5ga，产率为90％(见表3第7项)。在类似的反应体系中，取代芳肼盐酸盐的相容性也在pdbr2催化实践中被探索。申请人发现，在室温下，取代芳肼盐酸盐对体系适用性良好。2-或3-甲基-(2b、2c，表3第8项和第9项)，4-甲氧-(2d，表3第10项)，4-氟-(2f，表3第11项)，4-氯化-(2i，表3第12项)，4-溴化-(2l，表3第13项)和4-氰化-(2n，表3第14项)和2-萘基(2p，表3第15项)肼盐酸盐与磺酰胺4a反应良好，形成所需的芳基化磺酰胺，产率为73％-87％。

由上可以看出，s-芳基-磺酰胺的芳基为c6h5、2-ch3c6h4、3-ch3c6h4、4-fc6h4、4-clc6h4、4-brc6h4和4-cf3c6h5中的一种；盐酸芳基肼中的芳基为c6h5、2-ch3c6h4、4-ch3c6h4、4-ch3oc6h4、4-fc6h4、4-clc6h4、4-brc6h4、4-cnc6h4和2-naphthyl中的一种。

为了对芳基化反应过程有更深入的了解，申请人设计了竞争性反应来区分含有不同官能团的盐酸芳基肼的反应，方案如反应式eq.1、eq.2及eq.3所示。

例如，对甲苯基肼盐酸盐(4-ch3c6h4为芳基的盐酸芳基肼，代号2c)和对甲氧基苯基肼盐酸盐(4-ch3oc6h4为芳基的盐酸芳基肼，代号2e)的混合物与胺基磺酰亚胺(c6h5为芳基的s-芳基-磺酰亚胺，代号1a)常温反应12小时，根据¹h-nmr大致测算，可形成3ac和3ae比例为1:0.73的混合物(eq.1)。相似的，2i与2o的混合物与胺基磺酰亚胺(1a)常温反应12小时，可得到相应的芳基磺胺3ai和3ao比例为0.9:1的混合物。然而，使用2c和2o证明了电子充足和缺电子芳基肼之间的差异，反应12小时后，从得到的混合物中成功分离出3ac和3ao，比例为0.36：1。随后，去除反应体系中的koac，通过考察1a和苯肼之间的反应来验证碱在该反应方案中的作用(eq.2)。申请人发现，该反应需要24小时才能完成，但反应产物芳基磺胺3aa的产率可达到50％，可能的原因是2a可发生自身耦合。加入自由基清除剂tempo(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧化物)可显著抑制3aa的形成，12小时后仅检测到微量3aa(eq.3)。这表明脱氮耦合转化可能是通过自由基反应途径发生的。需要说明的是，本实施例中的代号可以参见表1至表3。

接下来，申请人进行了epr(电子顺磁共振)分析，以期找到更多的关于该反应机理是自由基反应的可能信息。申请人对1a和2a之间反应机理进行了探讨。令申请人满意的是，2a在氧气作用下，在丙酮溶剂中存在2.0当量koac条件下给出了预期的信号，给出的ge因子为2.00237(芳基在2.0020-2.0025的范围内)。基于epr分析和文献探索，以及1a和2a之间通过芳基自由基中间体反应的实例，申请人提出了该新开发方法的反应机理，该反应是通过自由基反应实现的，反应中的芳基自由基中间体可能是在碱性环境和氧气作用下，由芳基肼盐酸盐原位生成的，见图1所示。在koac存在下，苯基肼(a)很容易在原位生成。中间产物a发生连续氧化反应，脱水产生另一关键中间体苯二氮(b)。在氧的作用下，中间产物b迅速转化为苯二氮自由基c。随后脱氮气形成苯基自由基d，苯基自由基d可以与磺酰亚胺(1a)-pd(ii)配合物反应得到所需产物3aa和单质pd(0)。然后，单质pd(0)被空气中氧气重新氧化，生成pd(ii)，进行下一个催化循环。

本申请提供的钯催化磺酰亚胺/磺酰胺与芳基肼的脱氮芳基化反应方法，能够在较为温和的调节下即可进行。pd(ii)催化剂辅助下，使用温和的反应条件，即空气中氧气氧化和室温，用盐酸芳肼对磺酰亚胺和磺胺进行n-芳基化的反应方法。利用该方法合成的产物有潜力在医药领域进行应用。

上述磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化方法，通过采用芳基肼和磺酰亚胺或磺酰胺为原料来制备得到n-芳基磺酰亚胺或n-芳基磺酰胺，芳基肼由于具有低成本、高反应性和易获得性等优点，能够使得磺酰亚胺或磺酰胺的芳基化的方法成本相对较低。且通过采用钯盐为催化剂，并结合碱和溶剂的调节，能够使得磺酰亚胺或磺酰胺的芳基化过程无需配体或者还原剂存在即可实现磺酰亚胺或磺酰胺的芳基化，因而能够省去配体或者还原剂的使用，能够进一步降低成本。此外，采用芳基肼作为芳基供体，芳基肼可以在氧化条件下，甚至在大气中氧分子的作用下，通过高度不稳定的芳基二苯中间体，通过单电子转移方式，很容易地获得芳基自由基，能够使得磺酰亚胺或磺酰胺的脱氮芳基化的过程相对较为温和，且芳基肼作为芳基供体的反应的副产物为n2和h2o，因而还具有绿色和环保的特点。

需要说明的是，对于本申请各实施例中的具体数值摩尔量或者毫升量，对于本领域技术人员而言，也可以将上述摩尔量或者毫升量换算成对应质量份或者体积份。应当理解的是，其也应当囊入本申请的保护范围。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。需要说明的是，本申请的“一实施例中”、“例如”、“又如”等，旨在对本申请进行举例说明，而不是用于限制本申请。以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对申请专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。