本发明涉及生化制药领域，特别涉及一种肝素锂的制备方法。
背景技术：
肝素主要从猪小肠黏膜提取，是一种由葡萄糖胺、l-艾杜糖醛苷、n-乙酰葡萄糖胺和d-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂。肝素是一种天然的抗凝血物质，通过与抗凝血酶iii结合使其暴露精氨酸反应中心，与活化的凝血因子结合使其灭活，主要灭活xa和iia因子。肝素主要用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，如心肌梗塞、肺栓塞、脑血管栓塞、外周静脉血栓等，可防止血栓的形成和扩大。还可用于dic的早期及其它体内外的抗凝。
肝素锂比肝素钠具有更好的抗凝活性，在临床检验中有独特的价值，广泛用于急诊生化检查、血流变检查的血液标本的采集和抗凝。由于血液从人体抽出到凝固析出血清一般需要一小时以上的时间，严重影响急诊结果报告时间，因此临床急诊常用肝素抗凝血浆进行生化检查。当检验血标本中的钠离子时，为避免影响检测结果，常用肝素锂代替。此外，肝素锂还是红细胞渗透性试验的理想的抗凝剂。
目前，肝素锂的制备以肝素钠为原料、通过钠离子与锂离子的交换进行制备，离子交换后的肝素锂溶液通常采用冻干或沉淀方法得到产品。而冻干法成本高且不适于规模生产。沉淀法中由于锂离子分子量小，密度、黏度小，肝素锂溶液加入有机溶剂时肝素锂聚集沉淀速度较慢，且需要加入较高倍数的有机溶剂，杂质容易沉淀析出，因此影响产品质量，且肝素锂分子量在3000~50000道尔顿，各段分子量的肝素锂聚集沉淀不一致。同时沉淀由于具有粘性，造成沉淀容易粘于生产设备内壁，影响生产效率。
技术实现要素：
发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种肝素锂的制备方法，旨在降低肝素锂的制备成本，提升产品的质量和收率，提高生产效率。
技术方案：本发明提供了一种肝素锂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：s1：在0~5℃下，将肝素钠溶液通过阳离子树脂交换柱，收集酸性流出液；s2：使用lioh调节所述酸性流出液的ph为6~7，得到肝素锂溶液；s3：将所述肝素锂溶液超滤浓缩，并加入氯化锂或醋酸锂充分搅拌溶解得肝素锂盐溶液；s4：每间隔0.5~3h向所述肝素锂盐溶液中缓慢搅拌加入其体积1~2倍的有机溶剂，直至所述有机溶剂最终的加入量为其体积的3~10倍，得混合液；s5：将所述混合液静置2~12h，去掉上层母液，分离出肝素锂胶体沉淀；s6：向所述肝素锂胶体沉淀中加入所述有机溶剂进行脱水，60~70℃烘干得高纯度肝素锂成品。
优选地，在所述s1中，所述肝素钠溶液的质量浓度为10~20%。
优选地，在所述s1中，所述阳离子树脂为732阳离子树脂，为氢型树脂。
优选地，在所述s2中，所述lioh的质量分数为10~30%。
优选地，在所述s3中，所述肝素锂溶液经超滤浓缩后的质量分数为5~20%。
优选地，在所述s3中，加入所述氯化锂或醋酸锂的体积为所述肝素锂溶液体积的5~15%。
优选地，在所述s4中，先将所述肝素锂盐溶液升温至30~50℃，再向其中加入所述有机溶剂。
优选地，所述有机溶剂为以下任意一种或其组合：乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇。
有益效果：本发明与现有技术相比具备的优点为：本发明以肝素钠为原料，低温下通过离子交换转化成肝素锂，经过超滤得到的肝素锂浓缩液，在控制合适溶液浓度、温度和离子强度条件下，采用分批间隔式加入有机溶剂使不同分子量区段的肝素锂呈胶体沉淀，分子量较高的肝素锂先形成胶体沉淀。在搅拌加入有机溶剂时应尽可能避免分散已经形成的肝素锂胶体，所得肝素锂产品纯度高、质量稳定，成本低；本发明的制备方法形成肝素锂胶体沉淀呈流体状态而聚集于设备底部，避免产品粘黏设备内壁，提高生产效率。工艺条件环保；阳离子树脂法动态离子交换过程在低温下进行，减少有肝素活性损失，回收率达到97%以上，产品效价达到180iu/mg以上。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细的介绍。
实施方式1：
取100克肝素钠溶于1000ml纯化水中，充分搅拌溶解得肝素钠溶液；将所得肝素钠溶液降温至2℃，低温下通过732型阳离子树脂交换柱，酸性流出液的ph小于5开始收集，2℃纯化水清洗树脂，酸性流出液ph大于5时停止收集，酸性流出液用质量分数为30%的lioh调节ph至6~7，得到肝素锂溶液；将肝素锂溶液超滤浓缩至500ml，并加入25克氯化锂，充分搅拌溶解得肝素锂盐溶液；将肝素锂盐溶液升温至30℃，搅拌下加入500ml95%的乙醇，静置0.5h得混合液1；然后缓慢搅拌下继续缓慢向混合液1中加入500ml95%的乙醇，混合均匀后静置0.5h得混合液2；如此重复间隔式操作，直至加入5000ml95%的乙醇，使肝素锂以胶体形式沉淀，得混合液n；将混合液n静置12h，去掉上层母液，分离出肝素锂胶体沉淀；向肝素锂胶体沉淀中加入乙醇脱水2次，60℃烘干得高纯度肝素锂成品89克。
本实施方式所得肝素锂成品的各项性能指标为：效价192iu/mg，锂含量3.6%，无硫酸皮肤素、软骨素以及多硫酸软骨素等杂质。
实施方式2：
取100克肝素钠溶于1000ml纯化水中，充分搅拌溶解得肝素钠溶液；将所得肝素钠溶液降温至5℃，低温下通过732型阳离子树脂交换柱，酸性流出液的ph小于5开始收集，5℃纯化水清洗树脂，酸性流出液ph大于5时停止收集，酸性流出液用质量分数为10%的lioh调节ph至6~7，得到肝素锂溶液；将肝素锂溶液超滤浓缩至900ml，并加入90克氯化锂，充分搅拌溶解得肝素锂盐溶液；将肝素锂盐溶液升温至40℃，搅拌下加入1350ml95%的乙醇，静置1h得混合液1；然后缓慢搅拌下继续缓慢向混合液1中加入1350ml95%的乙醇，混合均匀后静置1h得混合液2；如此重复间隔式操作，直至加入7200ml95%的乙醇，使肝素锂以胶体形式沉淀，得混合液n；将混合液n静置12h，去掉上层母液，分离出肝素锂胶体沉淀；向肝素锂胶体沉淀中加入乙醇脱水2次，60℃烘干得高纯度肝素锂成品91克。
本实施方式所得肝素锂成品的各项性能指标为：效价189iu/mg，锂含量3.8%，无硫酸皮肤素、软骨素以及多硫酸软骨素等杂质。
实施方式3：
取100克肝素钠溶于1000ml纯化水中，充分搅拌溶解得肝素钠溶液；将所得肝素钠溶液降温至3℃，低温下通过732型阳离子树脂交换柱，酸性流出液的ph小于5开始收集，3℃纯化水清洗树脂，酸性流出液ph大于5时停止收集，酸性流出液用质量分数为20%的lioh调节ph至6~7，得到肝素锂溶液；将肝素锂溶液超滤浓缩至600ml，并加入90克氯化锂，充分搅拌溶解得肝素锂盐溶液；将肝素锂盐溶液升温至50℃，搅拌下加入600ml95%的乙醇，静置3h得混合液1；然后缓慢搅拌下继续缓慢向混合液1中加入600ml95%的乙醇，混合均匀后静置3h得混合液2；如此重复间隔式操作，直至加入3000ml95%的乙醇，使肝素锂以胶体形式沉淀，得混合液n；将混合液n静置12h，去掉上层母液，分离出肝素锂胶体沉淀；向肝素锂胶体沉淀中加入乙醇脱水2次，70℃烘干得高纯度肝素锂成品91.5克。
本实施方式所得肝素锂成品的各项性能指标为：效价190iu/mg，锂含量3.9%，无硫酸皮肤素、软骨素以及多硫酸软骨素等杂质。
上述实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。