由文件de19933260a1和文件wo01/05788a1知晓取代的噻吩-3-基磺酰基氨基羰基三唑啉酮的除草活性，其中wo01/05788a1要求de19933260a1的优先权。
所选择的取代的噻吩-3-基磺酰基氨基羰基三唑啉酮，例如噻酮磺隆，具有特别好的除草活性。
由于良好的活性，因此对于上述除草剂的制备方法的改进，以及制剂的环境相容性，一直是化学研究不断努力的方面。
文件de19933260a1公开了除四种其他替代方法以外，还使用了替代方法(c)，通过使磺酰基异氰酸酯与5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮反应来制备取代的噻吩-3-基磺酰基氨基羰基三唑啉酮的方法。在这些所提及的替代方法的情况下，任选在反应助剂和如果合适在稀释剂的存在下，可以使取代的噻吩-3-磺酰氯与取代的三唑啉酮和金属(硫代)氰酸盐反应，这仅由结构式方案(参见de19933260a1，第7页)列出，却没有得到具体实施例的证实。
关于替代方法(a)至(e)，de19933260a1中公开了任选的反应助剂。对于所述反应，这些反应助剂通常都是可使用的酸结合剂。de19933260a1第9页中提及的选择也包括叔丁醇钾和碱性氮化合物，例如胺，包括三丁基胺，和吡啶如2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶。
相比之下，de19933260a1中并没有提及将咪唑作为反应助剂。
文件de102004063192a1提出，使用de19933260a1中公开的替代方法，从磺酰胺和光气开始制备磺酰基异氰酸酯的方法(即通过使磺酰基异氰酸酯与5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮反应来制备噻酮磺隆)。
然而，由于所用的光气被分类为高毒性，因此de102004063192a1中公开的方法是危险的，因而是复杂且昂贵的。
在这种背景下，本发明的目的包括提供一种用于制备取代的噻吩-3-基磺酰基氨基羰基三唑啉酮，特别是噻酮磺隆，即式(i)的化合物的改进的方法，其中改进方法旨在制备高纯度和高产率的目标化合物噻酮磺隆。
该目的通过权利要求1的方法实现，使式(ii)化合物与金属氰酸盐(iii)和式(iv)化合物反应来制备式(i)的化合物
其中me为li、na、k或cs
所述反应在式(v)咪唑的存在下进行，
其中基团r1为未取代的(c1-c12)-烷基或未取代的苄基。
令人惊奇地发现，在本发明方法中，使用烷基取代的咪唑，尤其是n-烷基咪唑，能够制备具有特别高的纯度和产率的取代的噻吩-3-基磺酰基氨基羰基三唑啉酮，特别是4-[(4,5-二氢-3-甲氧基-4-甲基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-基)羰基)氨磺酰基]-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯。
因此，本发明基于以下发现：在某些条件下，即在1-位取代的咪唑碱存在下或在包含1-位取代的咪唑碱(n-烷基咪唑)的碱的混合物存在下，式(i)化合物噻酮磺隆可以由4-甲氧基羰基-2-甲基噻吩-3-磺酰氯(式(ii)化合物)直接制备，具有高纯度和高产率。
反应方案：
上述反应方案表明，当在反应开始时以一锅法合成进行反应的情况下，存在4-组分体系。
在两步反应方案的情况下，首先在式(v)的n-烷基咪唑存在下，由式(ii)和(iii)的化合物生成磺酰基异氰酸酯，然后向该混合物加入反应物式(iv)的5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。
在de19933260a1中公开了反应物的合成，即上述反应方案中式(ii)和(iv)的化合物合成。式(iii)和(v)的化合物为市售的。
据认为，在1-位被烷基取代的咪唑(n-烷基咪唑)特别适合用作生成磺酰基异氰酸酯的活化剂和/或生成磺酰基异氰酸酯的稳定剂。
然而，本发明的核心指的是这一令人惊讶的发现，即在式(v)的n-烷基咪唑存在下，金属氰酸盐与相应的噻吩化合物(与上述方案中式(ii)的4-(氯磺酰基)-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯)的磺酰基发生选择性反应，得到磺酰基异氰酸酯，随后由此形成取代的噻吩-3-基磺酰基氨基羰基三唑啉酮(上述反应方案中目标化合物噻酮磺隆(i))。
该方案中所示反应的出乎意料的选择性包括以下事实：三唑啉酮(iv)仅在磺酰基异氰酸酯生成之后与其反应，得到噻酮磺隆。
另外，关于在化学反应中使用的金属氰酸盐，通常认为金属氰酸盐是强碱(氰酸钠(naocn)，例如，ph为10)。同时，金属氰酸盐充当o-亲核试剂。
令人惊讶地且特别地，在n-烷基咪唑的存在下，特别是在n-甲基咪唑的存在下，根据本发明使用的金属氰酸盐的o-亲核性将不会影响本发明反应的过程(即该反应的产率和选择性)。
这并不适用于其他碱性氮化合物，例如吡啶、甲基吡啶或4-(二甲基氨基)吡啶(dmap)，这些物质可被视为例如羰基卤化物的经典活化剂。这也不适用于无机碱例如k2co3或叔丁醇钾(kotbu)，这些碱也已被证实是不合适的。
例如，已经通过实施例证实，与使用其它替代碱性氮化合物进行的反应相比，当使用本发明的方法时，噻酮磺隆的产率是出乎意料地高。
根据本发明的方法优选在式(v)的咪唑存在下进行，其中基团r1为未取代的(c1-c6)-烷基、或未取代的苄基。在其中基团r1为取代的(c1-c6)-烷基、或取代的苄基的式(v)的咪唑存在下，所发生的反应并不是优选的，但也落入本发明的范围内。
本发明的方法特别优选在其中基团r1为未取代的(c1-c4)-烷基的式(v)的咪唑存在下进行。非常特别优选r1为直链(c1-c4)-烷基，即甲基、乙基、正丙基或正丁基。
本发明的方法最优选在n-甲基咪唑(nmi)存在下进行，即当式(v)中的基团r1为甲基时。
为了通过本发明的方法制备式(i)化合物，试剂优选以等摩尔量或过量使用。
通常，对于每摩尔磺酰氯，即式(ii)化合物，使用1至2.5mol，优选1至2mol，特别优选1至1.8mol的式meocn(iii)的金属氰酸盐。然而，使用更大过量的式(iii)化合物也落入本发明的范围。
在一个优选的实施方案中，式meocn(iii)化合物中的me为na或k。本发明方法中最优选的金属氰酸盐是naocn。
此外通常地，对于每摩尔磺酰氯，也使用1至2mol，优选1至1.5mol，特别优选1至1.1mol的(5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮)，即式(iv)化合物。
然而，使用更大过量的式(iv)化合物也落入本发明的范围。
该方法在有机溶剂中进行，其中非极性和极性溶剂是合适的。
合适的非极性溶剂是甲苯、氯苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基异丙基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯。
极性溶剂特别优选选自乙腈、丁腈、四氢呋喃(thf)、甲基-thf、二甲氧基乙烷、环丁砜、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。
最优选的溶剂是乙腈和thf。
也可以使用不同溶剂的混合物。
反应物的反应优选在20℃至110℃的温度范围内进行3小时至24小时(反应时间、反应时段)。
非常特别优选反应物在30℃至90℃的温度范围内进行反应。反应物的反应最优选在50℃至80℃的温度范围内进行。
本发明的另一方面涉及式(v)的化合物用于制备式(i)的化合物的用途，
其中基团r1为未取代的(c1-c12)-烷基或未取代的苄基。
优选使用式(v)的咪唑，其中r1为未取代的(c1-c4)-烷基。
特别优选使用式(v)的咪唑，其中r1为直链且未取代的(c1-c4)-烷基，即甲基、乙基、正丙基或正丁基。
最优选使用式(v)的咪唑，其中r1为甲基。
实施例：
本发明的制备方法可以以一锅法或两步反应的方式进行。
在一锅法中，将所有化学品在有机溶剂中混合，然后边搅拌边加热。为了更好地控制反应的放热性，也建议首先将式(iii)、(iv)和(v)的试剂加入到例如乙腈中，以便然后在反应温度下缓慢地计量加入到呈溶液的式(ii)的磺酰氯中。
在反应过程中，活性成分或其盐从反应混合物中沉淀出来，然后可以简单地进行滤出。
特别有利的是，在反应结束时，向混合物中加入无机碱如lioh、k2co3、nahco3、naoh、na2co3、caco3或koh，以便使活性成分呈不溶性盐(li、na、k或ca盐)分离。优选使用nahco3。以这种方式，可以分离出具有非常高的纯度的活性成分。
所用碱的量取决于在进行反应时使用多少金属氰酸盐。当仅使用1当量(eq)的naocn时，则相应地需要1当量的碱，以将活性成分完全转换成盐(实施例1)。例如，如果使用2当量的金属氰酸盐，例如2当量的naocn，进行反应，则不需要额外的碱(参见实施例3)。
通过用酸(例如hcl，h2so4)处理盐，使活性成分释放并且在过滤后分离。
也可以首先在式(v)化合物的存在下，使式(ii)化合物与meocn反应，以制备式(vi)的磺酰基异氰酸酯。然后，在第二步中，磺酰基异氰酸酯，任选地在不进行预先分离的条件下，与式(iv)的5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮反应。
在步骤1之后，对于磺酰基异氰酸酯的分析、鉴定和确定含量是基于利用甲醇使其衍生化以得到对应的式(vii)的氨基甲酸酯来进行的。
如果需要，可以通过真空蒸馏分离和纯化异氰酸酯。
表1
使用不同的反应助剂，在乙腈、naocn2eq中制备4-[(4,5-二氢-3-甲氧基-4-甲基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-基)羰基)氨磺酰基]-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(噻酮磺隆)，通过lc分析得到的产率的表格比较。
上表证实，当使用本发明的方法并且使用n-丁基咪唑和n-甲基咪唑时，噻酮磺隆的产率出乎意料地比使用其他氮碱的更高。相比之下，在对比地使用氮碱三丁胺的情况下，通过液相色谱(lc)可以检测到目标产物噻酮磺隆在低％范围内。当使用酸性结合剂叔丁醇钾(kotbu)时，甚至检测不到产物。
合成实施例
实施例1
4-[(4,5-二氢-3-甲氧基-4-甲基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-基)羰基)氨磺酰基]-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(一锅法)
首先，将25.4g4-(氯磺酰基)-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯、6.5gnaocn、12.9gn-甲基咪唑和12.9g5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮加入到200ml乙腈中，并且加热至70℃。在该温度下边搅拌边加热混合物12小时，然后冷却至20℃。
向该混合物中加入8.5gnahco3，并将悬浮液在20℃下再搅拌3小时。使沉淀物滤出，用10％hcl和100ml水洗涤，且在50℃下干燥。得到31.6g的4-[(4,5-二氢-3-甲氧基-4-甲基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-基)羰基)氨磺酰基]-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯，理论值的80％，熔点201℃，纯度99％。
实施例2
4-[(4,5-二氢-3-甲氧基-4-甲基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-基)羰基)氨磺酰基]-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(一锅法)
首先将25.4g4-(氯磺酰基)-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯、11.7gnaocn、8.2gn-甲基咪唑和12.9g5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮加入到220ml乙腈中，并且加热至70℃。在该温度下边搅拌边加热混合物18小时，然后冷却至20℃。向该混合物中加入1.7gnahco3，并将悬浮液在20℃下再搅拌2小时。将混合物加热至60℃，滤出沉淀物并且用50ml乙腈洗涤。之后将沉淀物用70ml20％h2so4、100ml热水(70℃)和50ml丙酮洗涤，且在50℃下干燥。得到31.4g的4-[(4,5-二氢-3-甲氧基-4-甲基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-基)羰基)氨磺酰基]-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯，理论值的79％，纯度98％。
实施例3
4-[(4,5-二氢-3-甲氧基-4-甲基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-基)羰基)氨磺酰基]-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(一锅法)
首先将25.4g4-(氯磺酰基)-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯、13gnaocn、12.9gn-甲基咪唑和12.9g5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮加入到200ml乙腈中，并且加热至70℃。在该温度下边搅拌边加热混合物12小时，然后冷却至20℃。
将沉淀物滤出，用10％hcl和100ml水洗涤，且在50℃下干燥。得到33.6g的4-[(4,5-二氢-3-甲氧基-4-甲基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-基)羰基)氨磺酰基]-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯，理论值的84.4％，纯度98％。
实施例4
4-[(4,5-二氢-3-甲氧基-4-甲基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-基)羰基)氨磺酰基]-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(两步法)
首先将25.4g4-(氯磺酰基)-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯、6.5gnaocn、12.9gn-甲基咪唑加入到150ml乙腈中，并且将该混合物在50℃下加热4小时。在氩气下将该悬浮液过滤通过玻璃料，将12.5g5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮加入到滤液中。然后将混合物在70℃下加热8小时，然后冷却到20℃。
向该混合物中加入8gnahco3和1ml水，并且将悬浮液再搅拌3小时。使沉淀物滤出，用50ml10％hcl和100ml水洗涤，且在50℃下干燥。得到29.6g的4-[(4,5-二氢-3-甲氧基-4-甲基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-基)羰基)氨磺酰基]-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯，理论值的75.6％，熔点201℃，纯度＞99％。
实施例5
4-[(4,5-二氢-3-甲氧基-4-甲基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-基)羰基)氨磺酰基]-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(两步法)
首先将25.4g4-(氯磺酰基)-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯、11.7gnaocn、12.3gn-甲基咪唑加入到150ml乙腈中，并且将该混合物在50℃下加热4小时。在氩气下将该悬浮液过滤通过玻璃料，将12.5g5-甲氧基-4-甲基-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮加入到滤液中。将混合物在70℃下加热12小时后，冷却到20℃。
向该混合物中加入1.7gnahco3和1ml水，并且将悬浮液再搅拌3小时。使沉淀物滤出，用50ml10％hcl和100ml水洗涤，且在50℃下干燥。得到30.5g的4-[(4,5-二氢-3-甲氧基-4-甲基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-基)羰基)氨磺酰基]-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯，理论值的77％，纯度98％。
实施例6
4-(甲氧基羰基氨磺酰基)-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
首先将25.4g4-(氯磺酰基)-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯、6.5gnaocn、12.9gn-甲基咪唑加入到150ml乙腈中，并且将该混合物在50℃下加热4小时。在氩气下将该悬浮液过滤通过玻璃料，加入30ml甲醇。1小时后，将溶液完全浓缩，用水洗涤沉淀物且干燥。
得到24g的4-(甲氧基羰基氨磺酰基)-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(1hnmr:(d6dmso)2.72(s),3.62(s),3.79(s),8.01(s),12.01(s)ppm)。