肽共轭物、共轭过程及其用途的制作方法

本发明涉及肽共轭物、制备肽共轭物的方法、通过所述方法生产的共轭物、包括所述共轭物的医药组合物、在受试者中引起免疫反应的方法及对受试者进行接种的方法、所述共轭物用于前述方法的用途以及所述共轭物在制造用于前述方法的药物的用途。本发明还涉及制备可用于合成本发明的肽共轭物的化合物的方法且涉及这些化合物。
背景技术：
：：合成肽疫苗通常包括蛋白质抗原的免疫原性部分的合成复本。此疫苗开发方法具有诸多优点，包括易于合成、避免潜在的毒性生物副产物以及表征简单。开发肽疫苗的关键问题在于作为唯一疫苗组分的肽展现不出免疫原性。通常需要在疫苗中包括佐剂，其被设计以激活先天免疫系统的各组分(例如弗氏佐剂(freund'sadjuvant))。肽疫苗设计中的另一替代策略是发明其目标肽表位共价联接到适宜佐剂的自体佐剂疫苗(self-adjuvantingvaccine)。与抗原与外加佐剂的简单共制剂相比，这些自体佐剂疫苗可具有增强的抗原摄入、呈现以及树突细胞成熟。已开发数种自体佐剂疫苗，但所述疫苗的制备会很复杂。对新的自体佐剂疫苗以及制造自体佐剂疫苗的新方法的需要不断增长。本发明的目的是在一定程度上满足这些需要；及/或至少为公众提供有用的选择。以下仅通过举例说明给出的描述可明了本发明的其他目的。本说明书中包括的对文献、法案、材料、装置、物件等的任何讨论仅是出于为本发明提供背景的目的。不应将其视为承认任何或所有这些事项形成现有技术基础的一部分或是在优先日期之前存在的与本发明相关的领域中的常见一般知识。技术实现要素：在第一方面中，本发明总体上是在于一种式(i)的肽共轭化合物：其中m及w分别独立地为0到7的整数且v为0到5的整数，前提为：m、v与w的和至少为3；且m与w的和为0到7；n为1或2；z1及z2分别独立地选自由–o–、–nr–、–s–、–s(o)–、–so2–、–c(o)o–、–oc(o)–、–c(o)nr–、–nrc(o)–、–c(o)s–、–sc(o)–、–oc(o)o–、–nrc(o)o–、–oc(o)nr–及–nrc(o)nr–组成的群组；r1、r2、rx、ry、r4、r5、r6及r7在m、v、w及n的每一情形下均分别独立地为氢或c1-6脂族基；r、r3及r8分别独立地为氢或c1-6脂族基；r9为氢、c1-6脂族基、氨基保护基、l3–c(o)–或a2；l1及l2分别独立地选自c5-21脂族基或c4-20杂脂族基；l3为c1-21脂族基或c2-20杂脂族基；a1为氨基酸、肽、oh、op1、nh2或nhp2，其中p1为羧基保护基，且其中p2为羧酰胺(carboxamide)保护基；a2为氨基酸或肽；其中存在于r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、rx、ry、l1、l2及l3中的任一者中的任一脂族基或杂脂族基视需要经取代；或其医药上可接受的盐或溶剂化物；其限制条件为：(1)r9及a1中的至少一者为包括氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成的肽，所述氨基酸序列是选自由下列组成的群组：(a)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4lqqlsllmwitqxaa22flpvflaqppsgqrr[seqidno:1]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(b)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3lqqlsllmwitqxaa22flpvflaqppsgqrr[seqidno:2]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(c)8个或更多个来自序列xaa1xaa2lqqlsllmwitqxaa22flpvflaqppsgqrr[seqidno:3]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(d)8个或更多个来自序列skkkklqqlsllmwitqxaa22flpvflaqppsgqrr[seqidno:4]的连续氨基酸残基，(e)seqidno:1到seqidno:4中的任一者的序列，(f)8个或更多个来自序列lqqlsllmwitqxaa22flpvflaqppsgqrr[seqidno:5]的连续氨基酸残基，(g)seqidno:5的序列，(h)8个或更多个来自序列sllmwitqxaa22flpvf[seqidno:6]的连续氨基酸残基，(i)seqidno:6的序列，(j)8个或更多个来自序列skkkksllmwitqxaa22[seqidno:7]的连续氨基酸残基，(k)seqidno:7的序列，(l)8个或更多个来自序列sllmwitqxaa22[seqidno:8]的连续氨基酸残基，(m)seqidno:8的序列，(n)或上述(a)到(m)中的两者或更多者的任何组合，其中每个序列中的xaa22独立地为除c以外的任何天然存在的氨基酸(例如，v、i或l)，并且来自上述序列中的任一者的8个或更多个连续氨基酸残基的任何序列包括xaa22；或者(2)m为3到7的整数，且r9与a1中的至少一者为氨基酸或肽。在另一方面中，本发明总体上是在于一种式(i)的肽共轭化合物：其中m及w分别独立地为0到7的整数且v为0到5的整数，前提为：m、v与w的和至少为3；以及m与w的和为0到7；n为1或2；z1及z2分别独立地选自由–o–、–nr–、–s–、–s(o)–、–so2–、–c(o)o–、–oc(o)–、–c(o)nr–、–nrc(o)–、–c(o)s–、–sc(o)–、–oc(o)o–、–nrc(o)o–、–oc(o)nr–及–nrc(o)nr–组成的群组；r1、r2、rx、ry、r4、r5、r6及r7在m、v、w及n的每一情形下均分别独立地为氢或c1-6脂族基；r、r3及r8分别独立地为氢或c1-6脂族基；r9为氢、c1-6脂族基、氨基保护基、l3–c(o)–或a2；l1及l2分别独立地选自c5-21脂族基或c4-20杂脂族基；l3为c1-21脂族基或c2-20杂脂族基；a1为氨基酸、肽、oh、op1、nh2或nhp2，其中p1为羧基保护基，且其中p2为羧酰胺(carboxamide)保护基；a2为氨基酸或肽；其中存在于r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、rx、ry、l1、l2及l3中的任一者中的任一脂族基或杂脂族基视需要经取代；或其医药上可接受的盐或溶剂化物；其限制条件为：(1)r9及a1中的至少一者为包括氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成的肽，所述氨基酸序列选自由下列组成的群组：(a)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4lqqlsllmwitqxaa22flpvflaqppsgqrr[seqidno:1]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(b)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3lqqlsllmwitqxaa22flpvflaqppsgqrr[seqidno:2]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(c)8个或更多个来自序列xaa1xaa2lqqlsllmwitqxaa22flpvflaqppsgqrr[seqidno:3]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(d)8个或更多个来自序列skkkklqqlsllmwitqxaa22flpvflaqppsgqrr[seqidno:4]的连续氨基酸残基，(e)seqidno:1到seqidno:4中的任一者的序列，(f)8个或更多个来自序列lqqlsllmwitqxaa22flpvflaqppsgqrr[seqidno:5]的连续氨基酸残基，(g)seqidno:5的序列，(h)8个或更多个来自序列sllmwitqxaa22flpvf[seqidno:6]的连续氨基酸残基，(i)seqidno:6的序列，(j)8个或更多个来自序列skkkksllmwitqxaa22[seqidno:7]的连续氨基酸残基，(k)seqidno:7的序列，(l)8个或更多个来自序列sllmwitqxaa22[seqidno:8]的连续氨基酸残基，(m)seqidno:8的序列，(n)或上述(a)到(m)中的两者或更多者的任何组合，其中每个序列中的xaa22独立地为除c以外的任何天然存在的氨基酸(例如，v、i或l)，并且来自上述序列中的任一者的8个或更多个连续氨基酸残基的任何序列包括xaa22。在另一方面中，本发明总体上是在于一种式(i)的肽共轭化合物：其中m及w分别独立地为0到7的整数且v为0到5的整数，前提为：m、v与w的和至少为3；以及m与w的和为0到7；n为1或2；z1及z2分别独立地选自由–o–、–nr–、–s–、–s(o)–、–so2–、–c(o)o–、–oc(o)–、–c(o)nr–、–nrc(o)–、–c(o)s–、–sc(o)–、–oc(o)o–、–nrc(o)o–、–oc(o)nr–及–nrc(o)nr–组成的群组；r1、r2、rx、ry、r4、r5、r6及r7在m、v、w及n的每一情形下均分别独立地为氢或c1-6脂族基；r、r3及r8分别独立地为氢或c1-6脂族基；r9为氢、c1-6脂族基、氨基保护基、l3–c(o)–或a2；l1及l2分别独立地选自c5-21脂族基或c4-20杂脂族基；l3为c1-21脂族基或c2-20杂脂族基；a1为氨基酸、肽、oh、op1、nh2或nhp2，其中p1为羧基保护基，且其中p2为羧酰胺保护基；a2为氨基酸或肽；其中存在于r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、rx、ry、l1、l2及l3中的任一者中的任一脂族基或杂脂族基视需要经取代；或其医药上可接受的盐或溶剂化物；其限制条件为：(2)m为3到7的整数，且r9与a1中的至少一者为氨基酸或肽。除非另有规定或说明，否则本文所述的任何实施例或优选例可涉及本文所述的任一方面、或本文所述任何方面与任何一个或多个实施例或优选例的组合。在多个不同实施例中，r1、r2、rx、ry、r4、r5、r6及r7在m、v、w、及n的每一情形下均分别独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c3-6环烷基；r、r3及r8分别独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c3-6环烷基；r9为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、氨基保护基、l3–c(o)或a2；l1及l2分别独立地选自c5-21烷基、c5-21烯基、c5-21炔基或c4-20杂烷基；l3为c1-21烷基、c5-21烯基、c5-21炔基、c3-6环烷基或c2-20杂烷基；a1为氨基酸、肽、oh、op1、nh2或nhp2，其中p1为羧基保护基，且其中p2为羧酰胺保护基；a2为氨基酸或肽；其中存在于r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、rx、ry、l1、l2及l3中的任一者中的任一烷基、烯基、炔基、环烷基或杂烷基视需要经取代。在多个不同实施例中，r1、r2、rx、ry、r4、r5、r6及r7在m、v、w、及n的每一情形下均分别独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基或c3-6环烷基；r、r3及r8分别独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基或c3-6环烷基；r9为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-6环烷基、氨基保护基、l3–c(o)或a2；l1及l2分别独立地选自c5-21烷基、c5-21烯基或c4-20杂烷基；l3为c1-21烷基、c5-21烯基、c3-6环烷基或c2-20杂烷基；a1为氨基酸、肽、oh、op1、nh2或nhp2，其中p1为羧基保护基，且其中p2为羧酰胺保护基；a2为氨基酸或肽；其中存在于r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、rx、ry、l1、l2及l3中的任一者中的任一烷基、烯基、环烷基或杂烷基视需要经取代。在多个不同实施例中，r1、r2、rx、ry、r4、r5、r6及r7在m、v、w、及n的每一情形下均分别独立地为氢、c1-6烷基或c3-6环烷基；r、r3及r8分别独立地为氢、c1-6烷基或c3-6环烷基；r9为氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、氨基保护基、l3–c(o)或a2；l1及l2分别独立地选自c5-21烷基、c5-21烯基或c4-20杂烷基；l3为c1-21烷基、c2-21烯基、c3-6环烷基或c2-20杂烷基；a1为氨基酸、肽、oh、op1、nh2或nhp2，其中p1为羧基保护基，且其中p2为羧酰胺保护基；a2为氨基酸或肽；其中存在于r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、rx、ry、l1、l2及l3中的任一者中的任一烷基、烯基、环烷基或杂烷基视需要经取代。在多个不同实施例中，r1、r2、rx、ry、r4、r5、r6及r7在m、v、w、及n的每一情形下均分别独立地为氢、c1-6烷基或c3-6环烷基；r、r3及r8分别独立地为氢、c1-6烷基或c3-6环烷基；r9为氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、氨基保护基、l3–c(o)或a2；l1及l2分别独立地选自c5-21烷基或c4-20杂烷基；l3为c1-21烷基、c3-6环烷基或c2-20杂烷基；a1为氨基酸、肽、oh、op1、nh2或nhp2，其中p1为羧基保护基，且其中p2为羧酰胺保护基；a2为氨基酸或肽；其中存在于r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、rx、ry、l1、l2及l3中的任一者中的任一烷基、环烷基或杂烷基视需要经取代。在多个不同实施例中，z1及z2分别独立地选自由–c(o)o–、–c(o)nr–及–c(o)s–组成的群组。在多个不同实施例中，所述式(i)的化合物为式(ia)的化合物：在多个不同实施例中，v为0到4、0到3或0到2，或v为0或1，例如为0。在某些实施例中，v为0到3。在例示性实施例中，v为0。在多个不同实施例中，m及w分别独立地为0到6、0到5、0到4、0到3、0到2、1到7、1到6、1到5、1到4、1到3或1到2。在多个不同实施例中，m及w分别独立地为0到5。在某些实施例中，m及w分别独立地为1到4。在多个不同实施例中，m为1到6，例如2到6、1到5或2到5。在多个不同实施例中，m为1到5。在多个不同实施例中，m为1到3。在例示性实施例中，m为2。在多个不同实施例中，m为3到6。在某些实施例中，m为3到5。在多个不同实施例中，w为1或2。在例示性实施例中，w为1。在多个不同实施例中，m与w的和为0到6、0到5、0到4、0到3、1到7、1到6、1到5、1到4、1到3、2到7、2到6、2到5、2到4或2到3。在多个不同实施例中，m与w的和为2到7。在某些实施例中，m与w的和为2到5。在例示性实施例中，m与w的和为3。在多个不同实施例中，v为0到3；m及w分别独立地为0到5；且m与w的和为2到7。在多个不同实施例中，v为1或0；m及w分别独立地为0到5；且m与w的和为2到7。在多个不同实施例中，v为1或0；m及w分别独立地为1到4；且m与w的和为2到7。在多个不同实施例中，v为1或0；m及w分别独立地为1到4；且m与w的和为2到5。在某些实施例中，v为1或0；m为1到6；且w为1或2。在某些实施例中，v为1或0；m为1到5；且w为1或2。在某些实施例中，v为0；m为1到6；且w为1。在某些实施例中，v为0或1；m为1到3；且w为1或2。在例示性实施例中，v为0；m为2到5；且w为1。在例示性实施例中，v为0；m为2；且w为1。在某些实施例中，v为0；m为3到5；且w为1。在例示性实施例中，n为1。在某些实施例中，l1及l2分别独立地为c5-21脂族基，例如c9-21脂族基、c11-21脂族基、或c11-、c13-、c15-、c17-或c19-脂族基。在某些实施例中，l1及l2分别独立地为c5-21烷基。在多个不同实施例中，l1及l2分别独立地为c9-21烷基。在另一实施例中，l1及l2分别独立地为c11-21烷基。在多个不同例示性实施例中，l1及l2分别独立地为c11、c13、c15、c17或c19烷基，优选地为正烷基。在多个不同特别意欲涵盖的实施例中，l1及l2分别独立地为c15烷基。在多个不同实施例中，l1及l2分别独立地包括9到21个碳原子的直链。在例示性实施例中，l1及l2分别独立地包括直链c15烷基。在一些实施例中，l3为c1-21烷基。在多个不同实施例中，l3为甲基或直链c15烷基。在例示性实施例中，l3为甲基(即，r9为乙酰基)。在一些实施例中，所述氨基保护基为boc、fmoc、cbz(苄氧羰基)、nosyl(邻-或对-硝基苯基磺酰基)、bpoc(2-(4-联苯基)异丙氧羰基)及dde(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧亚己基)乙基)。在多个不同实施例中，所述氨基保护基为boc或fmoc。在一些实施例中，所述氨基保护基为fmoc。在一些实施例中，所述羧基保护基为叔丁基、苄基或烯丙基。在多个不同实施例中，所述羧酰胺保护基为dmcp或三苯甲基。在多个不同实施例中，r1及r2在m的每一情形下均分别独立地为c1-6烷基或氢。在多个不同特别意欲涵盖的实施例中，r1及r2在m的每一情形下均分别为氢。在多个不同实施例中，r3为c1-6烷基或氢。在多个不同特别意欲涵盖的实施例中，r3为氢。在多个不同实施例中，r4及r5在w的每一情形下均分别独立地为c1-6烷基或氢，优选为氢。在多个不同特别意欲涵盖的实施例中，r4及r5在w的每一情形下均分别为氢。在多个不同实施例中，rx及ry在v的每一情形下均分别独立地为c1-6烷基或氢。在多个不同特别意欲涵盖的实施例中，rx及ry在v的每一情形下均分别为氢。在多个不同实施例中，r6及r7在n的每一情形下均分别独立地为c1-6烷基或氢。在多个不同特别意欲涵盖的实施例中，r6及r7分别为氢。在多个不同实施例中，r8独立地为c1-6烷基或氢。在例示性实施例中，r8为氢。在多个不同实施例中，r9为c1-6烷基、氢、氨基保护基、l3–c(o)或a2。在例示性实施例中，r9为氢、氨基保护基、l3–c(o)或a2。在多个不同实施例中，r8为氢且r9为氢、氨基保护基、l3–c(o)或a2。在多个不同实施例中，r8及r9分别为氢；或r9为l3–c(o)或a2。在多个不同例示性实施例中，r8为氢且r9为l3–c(o)。在多个不同特别意欲涵盖的实施例中，r9为l3–c(o)，其中l3为甲基。在多个不同实施例中，所述式(i)的化合物为式(if)的化合物：在多个不同实施例中，所述式(if)的化合物为式(if-1)的化合物：在多个不同实施例中，所述式(i)的化合物为式(ib)的化合物：其中k为0到4的整数(即，当第一方面的限制条件(1)适用时k为0到4，当第一方面的限制条件(2)适用时k为1到4)；且ra、rb及rc分别独立地为氢或c1-6脂族基。在多个不同实施例中，所述式(ib)的化合物为式(ic)的化合物：在多个不同实施例中，k为0到3、0到2、0到1、1到4、1到3或1到2，或k为0或1。在某些实施例中，k为0到3。在某些实施例中，k为0或1。在例示性实施例中，k为0。在某些实施例中，k等于v。在某些实施例中，k为1到3。在多个不同实施例中，ra、rb及rc分别独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c3-6环烷基。在多个不同实施例中，ra、rb及rc分别独立地为氢、c1-6烷基、c2-6烯基或c3-6环烷基。在多个不同实施例中，ra、rb及rc分别独立地为氢、c1-6烷基或c3-6环烷基。在多个不同实施例中，ra、rb及rc分别独立地选自氢或c1-6烷基，优选为氢。在例示性实施例中，ra、rb及rc分别为氢。在多个不同实施例中，所述式(i)的化合物为式(id-1)的化合物：在多个不同实施例中，所述式(id-1)的化合物中的m为3到5。在多个不同实施例中，所述式(i)的化合物为式(id)的化合物：在某些实施例中，所述化合物为式(id)的化合物，其中l1及l2分别为直链c15烷基。在多个不同实施例中，l1及l2分别独立地为c11-21烷基；m为2到5；v为0；w为1；r1及r2在每一情形下均分别为氢；r3为氢；且r4及r5分别为氢。在多个不同实施例中，l1及l2分别独立地为c11-21烷基；m为3到5；v为0；w为1；r1及r2在每一情形下均分别为氢；r3为氢；且r4及r5分别为氢。在多个不同实施例中，l1及l2分别独立地为c11-21烷基；m为2；v为0；w为1；r1及r2在每一情形下均分别为氢；r3为氢；且r4及r5分别为氢。在多个不同实施例中，n为1；r6、r7及r8分别为氢；且r9为氢、氨基保护基、l3–c(o)或a2。在多个不同实施例中，n为1；r6、r7及r8分别为氢；且r9为氢、氨基保护基或l3–c(o)，其中l3为直链c15烷基或甲基。在多个不同实施例中，l1及l2分别独立地为c11-21烷基；m为2到5；v为0；w为1；r1及r2在每一情形下均分别为氢；r3为氢；r4及r5分别为氢；n为1；r6、r7及r8分别为氢；且r9为氢、氨基保护基或l3–c(o)，其中l3为直链c15烷基或甲基。在多个不同实施例中，l1及l2分别独立地为c11-21烷基；m为3到5；v为0；w为1；r1及r2在每一情形下均分别为氢；r3为氢；r4及r5分别为氢；n为1；r6、r7及r8分别为氢；且r9为氢、氨基保护基或l3–c(o)，其中l3为直链c15烷基或甲基。在多个不同实施例中，l1及l2分别独立地为c11-21烷基；m为2；v为0；w为1；r1及r2在每一情形下均分别为氢；r3为氢；r4及r5分别为氢；n为1；r6、r7及r8分别为氢；且r9为氢、氨基保护基或l3–c(o)，其中l3为直链c15烷基或甲基。在多个不同实施例中，所述式(i)的化合物具有式(ie)：在多个不同实施例中，所述式(i)的化合物具有式(iee)：在多个不同实施例中，所述式(i)的化合物具有式(ie-1)：在多个不同实施例中，所述式(i)的化合物具有式(iee-1)：在多个不同实施例中，所述式(i)的化合物具有式(ie-2)：在多个不同实施例中，所述式(i)的化合物具有式(iee-2)：在多个不同实施例中，所述式(i)的化合物具有式(iee-3)：在多个不同实施例中，所述式(i)的化合物具有式(iee-4)：在多个不同实施例中，与脂质部分共轭的所述氨基酸或肽共轭物的氨基酸为半胱氨酸残基。本领域中的技术人员将理解，在某些实施例中，l1-z1-及l2-z2-部分可为脂肪酸基团，例如脂肪酸酯。在多个不同实施例中，所述部分可为饱和或不饱和的脂肪酸酯。在一些实施例中，脂肪酸为饱和的。在多个不同实施例中，所述脂肪酸为c4-22脂肪酸。在一些实施例中，所述脂肪酸为c6-22脂肪酸。在某些实施例中，所述脂肪酸为c10-22脂肪酸。在某些特别意欲涵盖的实施例中，所述脂肪酸为c12-22脂肪酸。在多个不同例示性实施例中，所述脂肪酸为c12、c14、c16、c18或c20脂肪酸。在一些实施例中，所述脂肪酸为月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、棕榈油酸、油酸、反油酸、亚油酸、α-亚麻酸及花生四烯酸。在多个不同实施例中，所述脂肪酸为月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸或硬脂酸。在某些例示性实施例中，所述脂肪酸为棕榈酸(且l1-z1-及l2-z2-部分分别为棕榈酰基)。在一些实施例中，a1为oh、op1、nh2或nhp2或r9为氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、氨基保护基或l3-c(o)。在一些实施例中，a1为op1或oh或r9为氢、氨基保护基或l3–c(o)。在多个不同实施例中，r9为氢、氨基保护基或l3–c(o)。在一些实施例中，r9为氢或l3–c(o)。在多个不同实施例中，所述式(i)的化合物为肽共轭物。在多个不同实施例中，a1及r9中的至少一者为肽，所述肽包括选自第一方面的限制条件(1)中所定义的那些所组成的群组的氨基酸序列，或基本上由所述氨基酸序列组成、或由所述氨基酸序列组成。在多个不同实施例中，所述肽包括选自以下组成的群组的氨基酸序列，或由所述氨基酸序列组成、或基本上由所述氨基酸序列组成：(a)8个或更多个来自序列sllmwitqxaa22flpvf[seqidno:6]的连续氨基酸残基；(b)seqidno:6的序列，(c)8个或更多个来自序列skkkksllmwitqxaa22[seqidno:7]的连续氨基酸残基，(d)seqidno:7的序列，(e)8个或更多个来自序列sllmwitqxaa22[seqidno:8]的连续氨基酸残基，(f)seqidno:8的序列，(g)或上述(a)到(f)中的两者或更多者的任何组合。在多个不同实施例中，所述肽包括选自以下组成的群组的氨基酸序列，由所述氨基酸序列组成或基本上由所述氨基酸序列组成：(a)8个或更多个来自序列skkkksllmwitqxaa22[seqidno:7]的连续氨基酸残基，(b)seqidno:7的序列，(c)8个或更多个来自序列sllmwitqxaa22[seqidno:8]的连续氨基酸残基，(d)seqidno:8的序列，或上述(a)到(d)中的两者或更多者的任何组合。在多个不同实施例中，所述肽包括选自以下组成的群组的氨基酸序列，或由所述氨基酸序列组成、或基本上由所述氨基酸序列组成：(a)8个或更多个来自序列skkkksllmwitqxaa22[seqidno:7]的连续氨基酸残基，(b)seqidno:7的序列。在多个不同实施例中，所述肽包括选自以下组成的群组的氨基酸序列，或由所述氨基酸序列组成、或基本上由所述氨基酸序列组成：(a)8个或更多个来自序列sllmwitqxaa22[seqidno:8]的连续氨基酸残基，(b)seqidno:8的序列。在多个不同实施例中，每一序列中的xaa22独立地为v、i或l(即，每一xaa22独立地为v、i或l)。在例示性实施例中，每一序列中的xaa22为v(即，每一xaa22为v)。在多个不同实施例中，m为3到7，并且a1及r9中的至少一者为如第一方面的限制条件(2)中所定义的氨基酸或肽。在一些实施例中，a1及r9中的至少一者为肽。在多个不同实施例中，a1及/或a2为氨基酸或肽。即，在多个不同实施例中，a1为氨基酸或肽及/或r9为氨基酸或肽。在一些实施例中，a1及/或a2为肽。即，在多个不同实施例中，a1为肽及/或r9为肽。在一个实施例中，a1及/或a2为包括表位(epitope)的肽。在一些实施例中，a1及/或a2为包括肽表位的肽。在另一实施例中，a1及/或a2为肽，其中所述肽包括肽表位。在一些实施例中，a1及/或a2为经表位取代的肽。在一些实施例中，所述表位是经由连接基结合到肽。在某些实施例中，a1为肽。在某些例示性实施例中，a1为肽且r9不为a2(即，r9不为氨基酸或肽)。在某些例示性实施例中，a1为肽且r9为氢或l3–c(o)，例如me–c(o)。在多个不同实施例中，所述肽包括表位。在多个不同实施例中，所述表位为肽表位。在某些实施例中，所述表位是经由连接基偶合或结合。在多个不同实施例中，与脂质部分共轭的所述肽共轭物的氨基酸为n端氨基酸残基。在多个不同实施例中，a1为丝氨酸或包括丝氨酸作为第一n端氨基酸残基的肽。在一些实施例中，a1为包括丝氨酸作为第一n端氨基酸残基的肽。在多个不同实施例中，所述肽共轭物包括一个或多个增溶基。在一些实施例中，所述增溶基包括在肽链中含有两个或更多个亲水性氨基酸残基的氨基酸序列。在多个不同实施例中，所述增溶基为在肽链中含有两个或更多个连续亲水性氨基酸残基的序列的氨基酸序列。在多个不同实施例中，所述两个或更多个亲水性氨基酸残基与所述丝氨酸残基相毗邻。在一些实施例中，a1及/或a2为包括增溶基的肽。在多个不同实施例中，a1及/或a2为包括增溶基的肽，所述增溶基包括在肽链中含有两个或更多个亲水性氨基酸残基的氨基酸序列。在某些实施例中，a1为包括增溶基的肽，所述增溶基包括在肽链中含有两个或更多个亲水性氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施例中，a1为包括丝氨酸作为第一n端氨基酸残基并包括增溶基的肽，所述增溶基包括在肽链中含有两个或更多个与丝氨酸毗邻的亲水性氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施例中，所述化合物包括连接子(linker)或其一个或多个氨基酸。在一些实施例中，所述肽包括连接子或其一个或多个氨基酸。在一些实施例中，所述肽包括肽表位，所述肽表位经由连接子结合到与脂质部分结合的氨基酸。在一些实施例中，所述肽包括两个或更多个表位。在一些实施例中，所述肽包括肽抗原。在一些实施例中，所述连接子为长度为约2到20个、2到18个、2到16个、2到14个、2到12个、2到10个或2到8个氨基酸的氨基酸序列。在一些实施例中，所述式(1)的化合物包括3个或更多个、4个或更多个或5个或更多个连续氨基酸。在多个不同实施例中，所述肽共轭物为脂肽。在一些实施例中，所述式(i)的化合物为自体佐剂肽(selfadjuvantingpeptide)。在一些实施例中，a1及/或a2分别独立地为包括约8到220个、8到200个、8到175个、8到150个、8到125个、8到100个、8到90个、8到80个、8到70个、8到60个、8到50个、8到40个、8到30个、8到25个、8到20个或8到15个氨基酸的肽。在一个例示性实施例中，a1及a2分别独立地为包括约8到60个氨基酸的肽。在其他实施例中，a1及/或a2分别独立地为包括约8到220个、8到200个、8到175个、8到150个、8到125个、8到100个、8到90个、8到80个、8到70个、8到60个、8到50个、8到40个、8到30个、8到25个、8到20个或8到15个氨基酸的肽。在其他实施例中，a1及/或a2分别独立地为包括约5到150个、5到125个、5到100个、5到75个、5到60个、5到50个、5到40个、5到30个、5到25个、5到20个、8到150个、8到125个、8到100个、8到75个、8到60个、8到50个、8到40个、8到30个、8到25个或8到20个氨基酸的肽。在一些实施例中，a1及/或a2分别独立地为肽，其中所述肽包括8到60个氨基酸。在一些实施例中，a1及/或a2分别独立地为包括肽表位或经肽表位取代的肽，其中所述肽表位包括8到60个氨基酸。适宜的肽表位包括但并不仅限于在2015年12月22日提出申请的wo2016/103192中所描述的那些，所述文献的全文并入本文供参考。在多个不同实施例中，所述肽包括一个或多个ebvlmp2表位、或基本上由其组成、或由其组成。在多个不同实施例中，所述一个或多个ebvlmp2表位为mhci表位。在多个不同实施例中，所述肽包括一个或多个选自由seqidno84到seqidno109中的任一者组成的群组的ebvlmp2表位。在多个不同实施例中，所述肽包括包含8个或更多个来自seqidno9到seqidno83中的任一者的氨基酸序列的连续氨基酸或由其组成的肽。在多个不同实施例中，所述肽包括包含12或更多个来自seqidno9到seqidno83中的任一者的氨基酸序列的连续氨基酸或由其组成的肽。在多个不同实施例中，所述肽包括包含15个或更多个来自seqidno9到seqidno83中的任一者的氨基酸序列的连续氨基酸或由其组成的肽，或包含20或更多个来自seqidno9到seqidno83中的任一者的氨基酸序列的连续氨基酸或由其组成的肽。在多个不同实施例中，所述肽包括重组肽，所述重组肽包括12个或更多个来自seqidno9到seqidno83中的任一者的氨基酸序列的连续氨基酸或由其组成。在多个不同实施例中，所述重组肽包括15个或更多个来自seqidno9到seqidno83中的任一者的氨基酸序列的连续氨基酸或由其组成，或包括20个或更多个来自seqidno9到seqidno83中的任一者的氨基酸序列的连续氨基酸或由其组成。在多个不同实施例中，所述肽包括氨基酸序列、由所述氨基酸序列组成或基本上由所述氨基酸序列组成，所述氨基酸序列是选自由seqidno9到seqidno83中的任一者组成的群组。在多个不同实施例中，所述肽包括氨基酸序列、由所述氨基酸序列组成或基本上由所述氨基酸序列组成，所述氨基酸序列是选自由下列组成的群组：(a)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4drhsdyqplgtqdqslylglqhdgndgl[seqidno:9]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(b)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3drhsdyqplgtqdqslylglqhdgndgl[seqidno:10]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(c)8个或更多个来自序列xaa1xaa2drhsdyqplgtqdqslylglqhdgndgl[seqidno:11]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(d)8个或更多个来自序列skkkkdrhsdyqplgtqdqslylglqhdgndgl[seqidno:12]的连续氨基酸残基，(e)8个或更多个来自序列drhsdyqplgtqdqslylglqhdgndgl[seqidno:13]的连续氨基酸残基，(f)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4slylglqhdgndglppppysprddssqhiyeea[seqidno:14]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(g)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3slylglqhdgndglppppysprddssqhiyeea[seqidno:15]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(h)8个或更多个来自序列xaa1xaa2slylglqhdgndglppppysprddssqhiyeea[seqidno:16]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(i)8个或更多个来自序列skkkkslylglqhdgndglppppysprddssqhiyeea[seqidno:17]的连续氨基酸残基，(j)8个或更多个来自序列slylglqhdgndglppppysprddssqhiyeea[seqidno:18]的连续氨基酸残基，(k)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4sdyqplgtqdqslylglqhdgndgl[seqidno:19]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(l)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3sdyqplgtqdqslylglqhdgndgl[seqidno:20]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(m)8个或更多个来自序列xaa1xaa2sdyqplgtqdqslylglqhdgndgl[seqidno:21]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(n)8个或更多个来自序列skkkksdyqplgtqdqslylglqhdgndgl[seqidno:22]的连续氨基酸残基，(o)8个或更多个来自序列sdyqplgtqdqslylglqhdgndgl[seqidno:23]的连续氨基酸残基，(p)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4drhsdyqplgtqdqslylglqhdgndglppppysprddssqhiyeea[seqidno:24]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(q)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3drhsdyqplgtqdqslylglqhdgndglppppysprddssqhiyeea[seqidno:25]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(r)8个或更多个来自序列xaa1xaa2drhsdyqplgtqdqslylglqhdgndglppppysprddssqhiyeea[seqidno:26]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(s)8个或更多个来自序列skkkkdrhsdyqplgtqdqslylglqhdgndglppppysprddssqhiyeea[seqidno:27]的连续氨基酸残基，(t)8个或更多个来自序列drhsdyqplgtqdqslylglqhdgndglppppysprddssqhiyeea[seqidno:28]的连续氨基酸残基，(u)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4llwtlvvllicsscsscplskillarlflyalalll[seqidno:29]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(v)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3llwtlvvllicsscsscplskillarlflyalalll[seqidno:30]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(w)8个或更多个来自序列xaa1xaa2llwtlvvllicsscsscplskillarlflyalalll[seqidno:31]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(x)8个或更多个来自序列skkkkllwtlvvllicsscsscplskillarlflyalalll[seqidno:32]的连续氨基酸残基，(y)8个或更多个来自序列llwtlvvllicsscsscplskillarlflyalalll[seqidno:33]的连续氨基酸残基，(z)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4lmllwtlvvllicsscsscplskillarlflyalalllla[seqidno:34]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(aa)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3lmllwtlvvllicsscsscplskillarlflyalalllla[seqidno:35]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(bb)8个或更多个来自序列xaa1xaa2lmllwtlvvllicsscsscplskillarlflyalalllla[seqidno:36]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(cc)8个或更多个来自序列skkkklmllwtlvvllicsscsscplskillarlflyalalllla[seqidno:37]的连续氨基酸残基，(dd)8个或更多个来自序列lmllwtlvvllicsscsscplskillarlflyalalllla[seqidno:38]的连续氨基酸残基，(ee)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4lmllwtlvvllicsscsscplskill[seqidno:39]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(ff)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3lmllwtlvvllicsscsscplskill[seqidno:40]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(gg)8个或更多个来自序列xaa1xaa2lmllwtlvvllicsscsscplskill[seqidno:41]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(hh)8个或更多个来自序列skkkklmllwtlvvllicsscsscplskill[seqidno:42]的连续氨基酸残基，(ii)8个或更多个来自序列lmllwtlvvllicsscsscplskill[seqidno:43]的连续氨基酸残基，(jj)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4llicsscsscplskillarlflyalalllla[seqidno:44]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(kk)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3llicsscsscplskillarlflyalalllla[seqidno:45]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(ll)8个或更多个来自序列xaa1xaa2llicsscsscplskillarlflyalalllla[seqidno:46]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(mm)8个或更多个来自序列skkkkllicsscsscplskillarlflyalalllla[seqidno:47]的连续氨基酸残基，(nn)8个或更多个来自序列llicsscsscplskillarlflyalalllla[seqidno:48]的连续氨基酸残基，(oo)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4lnlttmfllmllwtlvvllicsscsscplskillarlflyalallllasaliaggsi[seqidno:49]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(pp)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3lnlttmfllmllwtlvvllicsscsscplskillarlflyalallllasaliaggsi[seqidno:50]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(qq)8个或更多个来自序列xaa1xaa2lnlttmfllmllwtlvvllicsscsscplskillarlflyalallllasaliaggsi[seqidno:51]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(rr)8个或更多个来自序列skkkklnlttmfllmllwtlvvllicsscsscplskillarlflyalallllasaliaggsi[seqidno:52]的连续氨基酸残基，(ss)8个或更多个来自序列lnlttmfllmllwtlvvllicsscsscplskillarlflyalallllasaliaggsi[seqidno:53]的连续氨基酸残基，(tt)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4fllmllwtlvvllicsscsscplskillarlflyalallllasa[seqidno:54]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(uu)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3fllmllwtlvvllicsscsscplskillarlflyalallllasa[seqidno:55]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(vv)8个或更多个来自序列xaa1xaa2fllmllwtlvvllicsscsscplskillarlflyalallllasa[seqidno:56]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(ww)8个或更多个来自序列skkkkfllmllwtlvvllicsscsscplskillarlflyalallllasa[seqidno:57]的连续氨基酸残基，(xx)8个或更多个来自序列fllmllwtlvvllicsscsscplskillarlflyalallllasa[seqidno:58]的连续氨基酸残基，(yy)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4lqgiyvlvmlvllilayrrrwrrltvcggimflacvlvlivdavlqlspll[seqidno:59]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(zz)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3lqgiyvlvmlvllilayrrrwrrltvcggimflacvlvlivdavlqlspll[seqidno:60]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(aaa)8个或更多个来自序列xaa1xaa2lqgiyvlvmlvllilayrrrwrrltvcggimflacvlvlivdavlqlspll[seqidno:61]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(bbb)8个或更多个来自序列skkkklqgiyvlvmlvllilayrrrwrrltvcggimflacvlvlivdavlqlspll[seqidno:62]的连续氨基酸残基，(ccc)8个或更多个来自序列lqgiyvlvmlvllilayrrrwrrltvcggimflacvlvlivdavlqlspll[seqidno:63]的连续氨基酸残基，(ddd)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4sgnrtygpvfm(c)(s)lgglltmvagavwltvmsntllsawiltagflifligfa[seqidno:64]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(eee)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3sgnrtygpvfm(c)(s)lgglltmvagavwltvmsntllsawiltagflifligfa[seqidno:65]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(fff)8个或更多个来自序列xaa1xaa2sgnrtygpvfm(c)(s)lgglltmvagavwltvmsntllsawiltagflifligfa[seqidno:66]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(ggg)8个或更多个来自序列skkkksgnrtygpvfm(c)(s)lgglltmvagavwltvmsntllsawiltagflifligfa[seqidno:67]的连续氨基酸残基，(hhh)8个或更多个来自序列sgnrtygpvfm(c)(s)lgglltmvagavwltvmsntllsawiltagflifligfa[seqidno:68]的连续氨基酸残基，(iii)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4sneeppppyedpywgngdrhsdyqplgtqdqslylglqhdgndglpp[seqidno:69]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(jjj)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3sneeppppyedpywgngdrhsdyqplgtqdqslylglqhdgndglpp[seqidno:70]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(kkk)8个或更多个来自序列xaa1xaa2sneeppppyedpywgngdrhsdyqplgtqdqslylglqhdgndglpp[seqidno:71]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(lll)8个或更多个来自序列skkkksneeppppyedpywgngdrhsdyqplgtqdqslylglqhdgndglpp[seqidno:72]的连续氨基酸残基，(mmm)8个或更多个来自序列sneeppppyedpywgngdrhsdyqplgtqdqslylglqhdgndglpp[seqidno:73]的连续氨基酸残基，(nnn)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4gndglppppysprddssqhiyeeagrgsmnpvclpvivapylfwlaaiaas[seqidno:74]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(ooo)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3gndglppppysprddssqhiyeeagrgsmnpvclpvivapylfwlaaiaas[seqidno:75]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(ppp)8个或更多个来自序列xaa1xaa2gndglppppysprddssqhiyeeagrgsmnpvclpvivapylfwlaaiaas[seqidno:76]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(qqq)8个或更多个来自序列skkkkgndglppppysprddssqhiyeeagrgsmnpvclpvivapylfwlaaiaas[seqidno:77]的连续氨基酸残基，(rrr)8个或更多个来自序列gndglppppysprddssqhiyeeagrgsmnpvclpvivapylfwlaaiaas[seqidno:78]的连续氨基酸残基，(sss)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4aaiaascftasvstvvtatglalsllllaavassyaaaqrklltpvtvlt[seqidno:79]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(ttt)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3aaiaascftasvstvvtatglalsllllaavassyaaaqrklltpvtvlt[seqidno:80]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(uuu)8个或更多个来自序列xaa1xaa2aaiaascftasvstvvtatglalsllllaavassyaaaqrklltpvtvlt[seqidno:81]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(vvv)8个或更多个来自序列skkkkaaiaascftasvstvvtatglalsllllaavassyaaaqrklltpvtvlt[seqidno:82]的连续氨基酸残基，(www)8个或更多个来自序列aaiaascftasvstvvtatglalsllllaavassyaaaqrklltpvtvlt[seqidno:83]的连续氨基酸残基，(xxx)seqidno:9到seqidno:83中的任一者的序列，(yyy)8个或更多个来自下列中的任一者的序列的连续氨基酸残基esneeppppy[seqidno:84]，sneeppppy[seqidno:85]，hsdyqplgt[seqidno:86]，plgtqdqsl[seqidno:87]，plgtqdqsly[seqidno:88]，lgtqdqsly[seqidno:89]，gtqdqslyl[seqidno:90]，gtqdqslyl[seqidno:91]，gtqdqslylg[seqidno:92]，qslylglqh[seqidno:93]，slylglqhd[seqidno:94]，glqhdgndgl[seqidno:95]，gndglppppy[seqidno:96]，glppppysp[seqidno:97]，glppppyspr[seqidno:98]，prddssqhiy[seqidno:99]，rddssqhiy[seqidno:100]，hiyeeagrg[seqidno:101]，illarlfly[seqidno:102]，sscsscplski[seqidno:103]，llwtlvvll[seqidno:104]，flyalalll[seqidno:105]，clgglltmv[seqidno:106]，livdavlql[seqidno:107]，ltagflifl[seqidno:108]，tvcggimfl[seqidno:109]，(zzz)seqidno:83到seqidno:109中的任一者的序列，(aaaa)或者以上(a)到(zzz)中的两者或更多者的任一组合。在例示性实施例中，所述肽包括一个或多个衍生自潜伏膜蛋白2(latentmembraneprotein2；lmp2)、例如衍生自全长ebvlmp2(氨基酸1-497)的表位。在一个特别意欲涵盖的实施例中，所述肽包括氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成，所述氨基酸序列选自由下列组成的群组：8个或更多个来自seqidno:12、13、17、18、22、23、27、28、32、33、37、38、42、43、47、48、52、53、57、58、62、63、67、68、72、73、77、78、82或83中的任一者的连续氨基酸残基。在另一特别意欲涵盖的实施例中，所述肽包括氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成，所述氨基酸序列选自由下列组成的群组：12或更多个来自seqidno:12、13、17、18、22、23、27、28、32、33、37、38、42、43、47、48、52、53、57、58、62、63、67、68、72、73、77、78、82或83中的任一者的连续氨基酸残基。在另一特别意欲涵盖的实施例中，所述肽包括氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成，所述氨基酸序列选自由下列组成的群组：15个或更多个、18个或更多个、20个或更多个或者25个或更多个来自seqidno:12、13、17、18、22、23、27、28、32、33、37、38、42、43、47、48、52、53、57、58、62、63、67、68、72、73、77、78、82或83中的任一者的连续氨基酸残基。在一个实施例中，所述肽包括氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成，所述氨基酸序列选自由下列组成的群组：seqidno:12、13、17、18、22、23、27、28、32、33、37、38、42、43、47、48、52、53、57、58、62、63、67、68、72、73、77、78、82或83中的任一者。在另一特别意欲涵盖的实施例中，所述肽包括氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成，所述氨基酸序列选自由下列组成的群组：15个或更多个、18个或更多个、20个或更多个或者25个或更多个来自seqidno:9到seqidno:83中的任一者的连续氨基酸残基。在一个实施例中，所述肽包括选自由seqidno:9到seqidno:83中的任一者组成的群组的氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成。在一个实施例中，所述肽包括选自由seqidno:84到seqidno:109中的任一者组成的群组的氨基酸序列。在一个实例中，所述肽包括选自由seqidno:84到seqidno:101中的任一者组成的群组的氨基酸序列。在一个实施例中，所述肽包括选自由seqidno:84到seqidno:109中的任何两者或更多者组成的群组的氨基酸序列。在一个实例中，所述肽包括选自由seqidno:84到seqidno:101中的任何两者或更多者组成的群组的氨基酸序列。在多个不同实施例中，所述肽包括选自由下列组成的群组的氨基酸序列、由所述氨基酸序列组成、或基本上由所述氨基酸序列组成：(a)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4gargpesrllefylampfatpmeaelarrslaqdappl[seqidno:110]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(b)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3gargpesrllefylampfatpmeaelarrslaqdappl[seqidno:111]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(c)8个或更多个来自序列xaa1xaa2gargpesrllefylampfatpmeaelarrslaqdappl[seqidno:112]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(d)8个或更多个来自序列skkkkgargpesrllefylampfatpmeaelarrslaqdappl[seqidno:113]的连续氨基酸残基，(e)seqidno:110到seqidno:113中的任一者的序列，(f)8个或更多个来自序列gargpesrllefylampfatpmeaelarrslaqdappl[seqidno:114]的连续氨基酸残基，(g)seqidno:114的序列，(h)8个或更多个来自序列lampfatpm[seqidno:115]的连续氨基酸残基，(i)seqidno:115的序列，(j)8个或更多个来自序列fatpmeael[seqidno:116]的连续氨基酸残基，(k)seqidno:116的序列，(l)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4vpgvllkeftvsgniltirltaadhr[seqidno:117]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(m)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3vpgvllkeftvsgniltirltaadhr[seqidno:118]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(n)8个或更多个来自序列xaa1xaa2vpgvllkeftvsgniltirltaadhr[seqidno:119]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(o)8个或更多个来自序列skkkkvpgvllkeftvsgniltirltaadhr[seqidno:120]的连续氨基酸残基，(p)seqidno:117到seqidno:120中的任一者的序列，(q)8个或更多个来自序列vpgvllkeftvsgniltirltaadhr[seqidno:121]的连续氨基酸残基，(r)seqidno:121的序列，(s)8个或更多个来自序列eftvsgnil[seqidno:122]的连续氨基酸残基，(t)seqidno:122的序列，(u)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4lqqlsllmwitqcflpvflaqppsgqrr[seqidno:123]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(v)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3lqqlsllmwitqcflpvflaqppsgqrr[seqidno:124]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(w)8个或更多个来自序列xaa1xaa2lqqlsllmwitqcflpvflaqppsgqrr[seqidno:125]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(x)8个或更多个来自序列skkkklqqlsllmwitqcflpvflaqppsgqrr[seqidno:126]的连续氨基酸残基，(y)seqidno:123到seqidno:126中的任一者的序列，(z)8个或更多个来自序列lqqlsllmwitqcflpvflaqppsgqrr[seqidno:127]的连续氨基酸残基，(aa)seqidno:127的序列，(bb)8个或更多个来自序列sllmwitqcflpvf[seqidno:128]的连续氨基酸残基，(cc)seqidno:128的序列，(dd)8个或更多个来自序列sllmwitqc[seqidno:129]的连续氨基酸残基，(ee)seqidno:129的序列，(ff)或者以上(a)到(ee)中的两者或更多者的任何组合。在一个例示性实施例中，所述肽表位衍生自ny-eso-1。在一个特别意欲涵盖的实施例中，所述肽包括氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成，所述氨基酸序列选自由8个或更多个来自seqidno:114、115、116、121、122、127、128及129中的任一者的连续氨基酸残基组成的群组。在一个实施例中，所述肽包括选自由seqidno:114、115、116、121、122、127、128及129中的任一者组成的群组的氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成、或由所述氨基酸序列组成。在一个实施例中，所述肽包括选自由seqidno:114、121及127中的任一者组成的群组的氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成。在一个实施例中，所述肽包括选自由seqidno:113、120及126中的任一者组成的群组的氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成、或由所述氨基酸序列组成。在多个不同实施例中，所述肽包括一个或多个卵白蛋白蛋白质(ovalbuminprotein)表位、基本上由其组成、或由其组成。在多个不同实施例中，所述一个或多个卵白蛋白蛋白质为mhci表位。在多个不同实施例中，所述一个或多个卵白蛋白蛋白质为mhcii表位。在多个不同实施例中，所述肽包括下列、基本上由其组成、或由其组成：(a)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3xaa4kisqavhaahaeineagresiinfekltewt[seqidno:130]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，xaa3不存在或为亲水性氨基酸，且xaa4不存在或为一个或多个亲水性氨基酸，(b)8个或更多个来自序列xaa1xaa2xaa3kisqavhaahaeineagresiinfekltewt[seqidno:131]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s，xaa2不存在或为亲水性氨基酸，且xaa3不存在或为1到10个亲水性氨基酸，(c)8个或更多个来自序列xaa1xaa2kisqavhaahaeineagresiinfekltewt[seqidno:132]的连续氨基酸残基，其中xaa1不存在或为s，且xaa2不存在或为1到4个亲水性氨基酸，(d)8个或更多个来自序列skkkkkisqavhaahaeineagresiinfekltewt[seqidno:133]的连续氨基酸残基，(e)seqidno:130到seqidno:133中的任一者的序列，(f)8个或更多个来自序列kisqavhaahaeineagresiinfekltewt[seqidno:134]的连续氨基酸残基，(g)seqidno:134的序列，(h)8个或更多个来自序列siinfekl[seqidno:135]的连续氨基酸残基，(i)seqidno:135的序列，(j)8个或更多个来自序列isqavhaahaeineagr[seqidno:136]的连续氨基酸残基，(k)seqidno:136的序列，(l)或者以上(a)到(k)中的任何两者或更多者的任何组合。在多个不同实施例中，所述肽包括一个或多个选自由seqidno:130到seqidno:136中的任一者组成的群组的卵白蛋白蛋白质表位。在多个不同实施例中，所述肽包括包含8个或更多个来自seqidno:130到seqidno:136中的任一者的氨基酸序列的连续氨基酸或由其组成的肽。在多个不同实施例中，所述肽包括选自由seqidno:130到seqidno:136中的任一者组成的群组的氨基酸序列、由所述氨基酸序列组成、或基本上由所述氨基酸序列组成。在多个不同实施例中，肽包括衍生自巨细胞病毒(cmv)ppul83蛋白('nlv肽')的一种或多种免疫显性(immunodominant)a*0200限制性表位，所述表位是由以下组成：(gg)8个或更多个来自序列nlvpmvatv[seqidno:137]的连续氨基酸残基，(hh)seqidno:137的序列，(ii)8个或更多个来自序列cskkkknlvpmvatv[seqidno:138]的连续氨基酸残基，(jj)seqidno:138的序列。在各个不同实施例中，所述肽包括选自由8个或更多个来自seqidno:9到seqidno:129中的任一者的氨基酸序列的连续氨基酸组成的群组的氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成、或由所述氨基酸序列组成。在各个不同实施例中，所述肽包括一个或多个选自由第一方面的限制条件(1)中所定义的那些组成的群组的氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成、或由所述氨基酸序列组成。。在各个不同实施例中，本文所提及的序列中的xaa4不存在或为1到17个亲水性氨基酸，例如1到16个、1到15个、1到14个、1到13个、1到12个、1到11个、1到10个、1到9个、1到8个、1到7个、1到6个、1到5个、1到4个、1到3个或1到2个亲水性氨基酸，或者为一个亲水性氨基酸。在一个实施例中，所述肽共轭物包括两个或更多个表位，例如两个或更多个肽表位。在一些实施例中，所述肽共轭物包括抗原肽。在特别意欲涵盖的实施例中，所述肽为合成肽。在多个不同实施例中，所述式(i)的化合物为分离的式(i)的化合物。在多个不同实施例中，所述式(i)的化合物为纯的、经纯化的或实质纯的式(i)的化合物。在多个不同实施例中，本发明的式(i)的化合物为选自由本文实例的化合物910、911、912、913、930、931及932组成的群组的化合物。在另一方面中，本发明总体上是在于一种制备本发明的式(if)的肽共轭物或其医药上可接受的盐或溶剂化物的方法，所述方法包括(a)使式(xvi)的环氧化物：(xvi)；以及式(iii)的包括硫醇的含氨基酸共轭配偶体：在有效地使所述环氧化物与所述含氨基酸共轭配偶体共轭并提供式(xv)的化合物的条件下反应：其中x10为l1–z1–、–oh、–sh、–nhr、hnrc(o)o-、p10–o–、p11–s–、p12–nr–或p12-nrc(o)o-；x11为x10或当x10为p10-o-、p11-s-、p12–nr–或p12-nrc(o)o-且所述条件有效地移除p10、p11或p12时为–oh、–sh、–nhr、或hnrc(o)o-；p10、p11及p12分别独立地为保护基；m、n、l1、z1、r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9及a1如本发明的式(if)的化合物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))中所定义；以及通过一个或多个另外的合成步骤将所述式(xv)的化合物转变为本发明的所述的式(if)的肽共轭物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))或其医药上可接受的盐或溶剂化物：(if)；或(b)使式(xvi)的环氧化物：式(iii)的包括硫醇的含氨基酸共轭配偶体：在有效地使所述环氧化物与所述含氨基酸共轭配偶体共轭并提供式(xv)的化合物的条件下反应：其中x10为l1–z1–、–oh、–sh、–nhr、hnrc(o)o-、p10–o–、p11–s–、p12–nr–或p12-nrc(o)o-；x11为x10或当x10为p10-o-、p11-s-、p12–nr–或p12-nrc(o)o-且所述条件有效地移除p10、p11或p12时为–oh、–sh、–nhr、或hnrc(o)o-；p10、p11及p12分别独立地为保护基；m、n、l1、z1、r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9及a1如式(if)的化合物(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))中所定义；以及通过一个或多个另外的合成步骤将所述式(xv)的化合物转变为如式(if)的氨基酸或肽共轭物(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))、或其盐、或溶剂化物：将所述氨基酸共轭物的氨基酸或所述肽共轭物的氨基酸共轭到氨基酸或肽的氨基酸，以提供本发明的式(if)的肽共轭物(包括第一方面的限制条件(1)及/(2))、或其医药上可接受的盐、或溶剂化物。在多个不同实施例中，m为2到5、2到4或2到3。在例示性实施例中，m为2。在其他例示性实施例中，m为3到5。在多个不同实施例中，x10为l1–z1–或–oh、–sh、–nhr、p10–o–、p11–s–或p12–nr–；且x11为x10或–oh、–sh或–nhr。在多个不同实施例中，x10为l1–z1–、–oh或p10–o–；且x11为x10或–oh。在多个不同实施例中，x10为l1–c(o)o–、oh或p10–o–；且x11为l1–c(o)o–、p10–o–或oh。在多个不同实施例中，x10为l1–c(o)o–或p10–o–；且x11为l1–c(o)o–、p10–o–或oh。在例示性实施例中，x10为p10–o–；且x11为p10–o–或oh。在多个不同实施例中，r9不为氢及/或a1不为oh。在多个不同实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体为包括15个或更少、14个或更少、13个或更少、12个或更少、11个或更少、10个或更少、9个或更少、8个或更少、7个或更少、6个或更少、5个或更少、4个或更少或者3个或更少的氨基酸残基的含肽共轭配偶体。在多个不同实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体的c端是由羧基保护基或羧酰胺保护基保护及/或所述含氨基酸共轭配偶体的nα-氨基是由氨基保护基保护。在例示性实施例中，r9为氨基保护基。在多个不同实施例中，a1为op1或nhp2。在某些实施例中，a1为op1。在例示性实施例中，含氨基酸共轭配偶体中的r9为氨基保护基且a1为op1。在多个不同实施例中，所述方法包括使环氧化物与含氨基酸共轭配偶体在例如强酸等酸的存在下反应。在某些实施例中，所述酸包括氢氯酸、硫酸或其混合物。在某些实施例中，所述酸包括路易斯酸(lewisacid)，例如三氟化硼(bf3)。在其他实施例中，所述方法包括使环氧化物与含氨基酸共轭配偶体在中性条件下反应。在多个不同实施例中，中性条件包括质子溶剂，例如醇，如乙醇。在其他实施例中，所述方法包括使环氧化物与含氨基酸共轭配偶体在例如弱碱等碱的存在下反应。在一些实施例中，所述碱为有机胺，例如三乙胺。在多个不同实施例中，所述方法包括通过使式(xvii)的烯烃：在有效地环氧化所述烯烃的条件下与氧化剂反应而提供所述环氧化物。在多个不同实施例中，所述氧化剂为过氧化物，例如有机过氧化物，如间-氯过氧苯甲酸，或为有机n-氧化物，例如吡啶n-氧化物。在多个不同实施例中，所述方法包括通过使式(xvii-a)的化合物(其中lg为离去基)：在有效地进行环氧化的条件下与碱反应而提供所述环氧化物。在多个不同实施例中，所述式(xvii-a)的化合物是从l-天冬氨酸制备。在多个不同实施例中，所述方法还包括提供所述式(xvi)的环氧化物的单个立体异构体或富立体异构(stereoisomericallyenriched)混合物。在多个不同实施例中，提供所述式(xvi)的环氧化物的单个立体异构体或富立体异构混合物包括解析所述环氧化物的外消旋混合物。在多个不同实施例中，所述方法包括提供所述式(xvii-a)的化合物的单个立体异构体或富立体异构混合物。在多个不同实施例中，所述方法包括通过一个或多个额外合成步骤将所述式(xv)的化合物转化为式(if-1)的氨基酸或肽共轭物、或其医药上可接受的盐或溶剂化物：在多个不同实施例中，所述一个或多个合成步骤包括将与联接r3的碳结合的羟基转化为l2–z2–。在多个不同实施例中，所述一个或多个合成步骤包括将所述式(xv)的化合物酰化以使l2–c(o)–替代所述与联接r3的碳结合的羟基的氢原子。在多个不同实施例中，x11为p10–o–或oh；且所述一个或多个合成步骤包括将所述式(xv)的化合物酰化以使l1–c(o)–替代x11的p10或羟基的氢原子；及/或将所述式(xv)的化合物酰化以使l2–c(o)–替代所述与联接r3的碳结合的羟基的氢原子。在另一方面中，本发明总体上是在于一种式(xv)的化合物：其中x11为l1–z1–、–oh、–sh、–nhr、hnrc(o)o-、p10–o–、p11–s–、p12–nr–或p12-nrc(o)o-；p10、p11及p12分别独立地为保护基；m为2到6的整数；且n、l1、z1、r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9及a1如本发明的式(i)的化合物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))或其任何实施例中所定义；或其盐或溶剂化物。在另一方面中，本发明总体上是在于一种制备式(xv)的化合物、或其医药上可接受的盐或溶剂化物的方法，所述方法包括：(a)使式(xvi)的环氧化物：式(iii)的包括硫醇的含氨基酸共轭配偶体：在有效地使所述环氧化物与所述含氨基酸共轭配偶体共轭并提供式(xv)的化合物的条件下反应：其中x10为l1–z1–、–oh、–sh、–nhr、hnrc(o)o-、p10–o–、p11–s–、p12–nr–或p12-nrc(o)o-；x11为x10或当x10为p10-o-、p11-s-、p12–nr–或p12-nrc(o)o-且所述条件有效地移除p10、p11或p12时为–oh、–sh、–nhr、或hnrc(o)o-；p10、p11及p12分别独立地为保护基；m、n、l1、z1、r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9及a1如本发明的式(if)的化合物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))中所定义。在另一方面中，本发明总体上是在于式(xv)或(xvi)的化合物在合成本发明的式(if)的肽共轭物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))或其医药上可接受的盐或溶剂化物中的用途。在另一方面中，本发明总体上是在于一种制备本发明的式(i)的肽共轭物、或其医药上可接受的盐或溶剂化物的方法，所述方法包括：(a)使式(xxi)的化合物：式(iii)的含硫醇的含氨基酸共轭配偶体：在有效地使式(xxi)的化合物与含氨基酸共轭配偶体共轭并提供式(xx)的化合物的条件下反应：其中rm及rn分别独立地为氢、c1-6烷基、芳基或杂芳基；lg为离去基；且m、w、v、n、rx、ry、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9及a1如本发明的式(i)的化合物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))中所定义；以及通过一个或多个另外的合成步骤将式(xx)的化合物转变为本发明的式(i)的肽共轭物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))、或其医药上可接受的盐或溶剂化物：(b)使式(xxi)的化合物：式(iii)的包括硫醇的含氨基酸共轭配偶体：在有效地使所述式(xxi)的化合物与所述含氨基酸共轭配偶体共轭并提供式(xx)的化合物的条件下反应：其中rm及rn分别独立地为氢、c1-6烷基、芳基或杂芳基；lg为离去基；且m、w、v、n、rx、ry、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9及a1如式(i)化合物(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))中所定义；以及通过一个或多个另外的合成步骤将所述式(xx)的化合物转变为式(i)的氨基酸或肽共轭物(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))、或其盐或溶剂化物：将所述氨基酸共轭物的氨基酸或所述肽共轭物的氨基酸共轭到氨基酸或肽的氨基酸，以提供本发明的式(i)的肽共轭物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))、或其医药上可接受的盐或溶剂化物。在多个不同实施例中，rm及rn分别独立地选自氢、c1-6烷基或芳基。在某些实施例中，rm为氢、c1-6烷基或芳基；且rn为c1-6烷基或芳基。在多个不同实施例中，所述离去基为卤代基(例如氯代、溴代或碘代)或磺酸酯基(例如甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基)。在多个不同实施例中，m及v使得式(xxi)的化合物包括5员到7员环缩醛。在某些实施例中，所述环缩醛为6员环缩醛。在多个不同实施例中，所述环缩醛为5员环缩醛且w为大于1的整数。在多个不同实施例中，m为2且v为1。在多个不同实施例中，r9不为氢及/或a1不为oh。在多个不同实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体为包括15个或更少、14个或更少、13个或更少、12个或更少、11个或更少、10个或更少、9个或更少、8个或更少、7个或更少、6个或更少、5个或更少、4个或更少或者3个或更少的氨基酸残基的含肽共轭配偶体。在多个不同实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体的c端是由羧基保护基或羧酰胺保护基保护及/或所述含氨基酸共轭配偶体的nα-氨基是由氨基保护基保护。在例示性实施例中，r9为氨基保护基。在多个不同实施例中，a1为op1或nhp2。在某些实施例中，a1为op1。在例示性实施例中，在所述含氨基酸共轭配偶体中，r9为氨基保护基且a1为op1。在多个不同实施例中，所述方法包括使所述式(xxi)的化合物与所述式(iii)的含氨基酸共轭配偶体在碱的存在下反应。在多个不同实施例中，所述碱包括有机胺，例如三乙胺、n-甲基吗啉或柯林碱。在多个不同实施例中，所述式(xxi)的环缩醛是以单个立体异构体或富立体异构混合物的形式提供。在多个不同实施例中，所述方法包括通过一个或多个合成步骤将所述式(xx)的化合物转化为式(ia)的氨基酸或肽共轭物、或其医药上可接受的盐或溶剂化物：在多个不同实施例中，所述一个或多个合成步骤包括移除所述式(xx)的化合物中的缩醛以提供式(xxiii-1)的化合物：在多个不同实施例中，其中rm为视需要经取代的芳基，例如苯基或经甲氧基取代的苯基，所述方法包括移除所述式(xx)的化合物中的缩醛以提供式(xxiii-2)或(xxiii-3)的化合物：在多个不同实施例中，所述一个或多个合成步骤包括将所述式(xxiii-1)的化合物中与联接r1及r2的碳结合的羟基转化为l1-z1-，及/或将所述与联接rx及ry的碳结合的羟基转化为l2-z2。在多个不同实施例中，所述一个或多个合成步骤包括将所述式(xxiii-2)的化合物中与联接rx及ry的碳结合的羟基转化为l2-z2-，移除所述rmrnch-基以提供羟基，以及将所述羟基转化为l1-z1；或将所述式(xxiii-2)的化合物中与联接rx及ry的碳结合的羟基转化为l1-z1-，移除所述rmrnch-基以提供羟基，以及将所述羟基转化为l2-z2-。在多个不同实施例中，将所述羟基转化为l1-z1-或l2-z2-包括进行酰化以使l1-c(o)-或l2-c(o)-替代所述羟基的氢原子。在另一方面中，本发明总体上是在于一种式(xx)的化合物：其中rm及rn分别独立地为氢、c1-6烷基、芳基或杂芳基；m及w分别独立地为0到7的整数且v为0到5的整数，前提为：m、v及w的和至少为3；且m与w的和为0到7；且n、rx、ry、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9及a1如本发明的式(i)的化合物(包括第一方面的限制条件(1)及/(2))或其任何实施例中所定义；或其盐或溶剂化物。在另一方面中，本发明总体上是在于一种制作式(xx)的化合物或其盐或溶剂化物的方法，所述方法包括：(a)使式(xxi)的化合物：式(iii)的含硫醇的含氨基酸共轭配偶体：在有效地使式(xxi)的化合物与含氨基酸共轭配偶体共轭并提供式(xx)的化合物的条件下反应：其中rm及rn分别独立地为氢、c1-6烷基、芳基或杂芳基；lg为离去基；且m、w、v、n、rx、ry、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9及a1如本发明的式(i)的化合物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))中所定义。在另一方面中，本发明总体上是在于式(xx)或(xxi)的化合物在合成本发明的式(ia)的肽共轭物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))、或其医药上可接受的盐或溶剂化物中的用途。在另一方面中，本发明总体上是在于一种制备本发明的式(i)的肽共轭物、或其医药上可接受的盐或溶剂化物的方法，所述方法包括：(a)使包括碳碳双键的第一含脂质共轭配偶体，包括碳碳双键的第二含脂质共轭配偶体，以及包括硫醇的含氨基酸共轭配偶体在有效地使所述第一含脂质共轭配偶体及所述第二含脂质共轭配偶体共轭到所述含氨基酸共轭配偶体并提供所述式(i)的肽共轭物、或其盐或溶剂化物的条件下反应，其中在所述氨基酸或肽共轭物中，来自所述含氨基酸共轭配偶体的硫醇的硫原子共轭到来自所述第一含脂质共轭配偶体的碳碳双键的碳原子，而来自所述第一含脂质共轭配偶体的碳碳双键的碳原子共轭到来自所述第二含脂质共轭配偶体的碳碳双键的碳原子；或者(b)使包括碳碳双键的第一含脂质共轭配偶体，包括碳碳双键的第二含脂质共轭配偶体，以及包括硫醇的含氨基酸共轭配偶体在有效地使所述第一含脂质共轭配偶体及所述第二含脂质共轭配偶体共轭到所述含氨基酸共轭配偶体并提供氨基酸或肽共轭物的条件下反应，其中在所述氨基酸或肽共轭物中，来自所述含氨基酸共轭配偶体的硫醇的硫原子共轭到来自所述第一含脂质共轭配偶体的碳碳双键的碳原子，而来自所述第一含脂质共轭配偶体的碳碳双键的碳原子共轭到来自所述第二含脂质共轭配偶体的碳碳双键的碳原子；以及将所述氨基酸共轭物的氨基酸或所述肽共轭物的氨基酸共轭到氨基酸或肽的氨基酸，以提供所述式(i)的肽共轭物、或其盐或溶剂化物。在一个实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体为含肽共轭配偶体，且所述含脂质共轭配偶体偶合到所述含肽共轭配偶体的肽。在一些实施例中，所述含脂质共轭配偶体共轭到所述含氨基酸共轭配偶体的氨基酸或所述含肽共轭配偶体的肽。在某些实施例中，所述含脂质共轭配偶体共轭到所述含氨基酸共轭配偶体的氨基酸。相应地，在另一方面中，本发明总体上是在于一种制备本发明的式(i)的肽共轭物、或其医药上可接受的盐或溶剂化物的方法，所述方法包括使包括碳碳双键的第一含脂质共轭配偶体，包括碳碳双键的第二含脂质共轭配偶体，以及包括硫醇的含肽共轭配偶体在有效地使所述第一含脂质共轭配偶体及所述第二含脂质共轭配偶体共轭到所述含肽共轭配偶体并提供所述式(i)的肽共轭物、或其盐或溶剂化物的条件下反应，其中在所述肽共轭物中，来自所述含肽共轭配偶体的硫醇的硫原子共轭到来自所述第一含脂质共轭配偶体的碳碳双键的碳原子，而来自所述第一含脂质共轭配偶体的碳碳双键的碳原子共轭到来自所述第二含脂质共轭配偶体的碳碳双键的碳原子。在多个不同实施例中，所述共轭物为脂肽，因而所述方法是用于制备脂肽。在多个不同实施例中，所述第一含脂质共轭配偶体及所述第二含脂质共轭配偶体具有相同的结构(即，所述第一含脂质共轭配偶体与所述第二含脂质共轭配偶体是完全相同的)。在多个不同实施例中，所述方法包括使所述硫醇的硫原子共轭到所述第一含脂质共轭配偶体的碳碳双键的碳原子且然后使来自与所述硫醇共轭的碳碳双键的碳原子共轭到所述第二含脂质共轭配偶体的碳碳双键的碳原子。在多个不同实施例中，所述第一含脂质共轭配偶体为式(iia)的化合物：所述第二含脂质共轭配偶体为式(iib)的化合物：所述含氨基酸共轭配偶体包括式(iii)的结构：其中：当所述方法为(a)时，ra、rb、rc、l1、l2、z1、z2、r1、r2、rx、ry、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、a1、k、v及n如本发明的式(ib)的化合物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))中所定义；以及当所述方法为(b)时，ra、rb、rc、l1、l2、z1、z2、r1、r2、rx、ry、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、a1、k、v及n如式(ib)的化合物(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))中所定义。在多个不同实施例中，所述氨基酸或肽共轭物为式(ib)的化合物：其中：当所述方法为(a)时，ra、rb、rc、l1、l2、z1、z2、r1、r2、rx、ry、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、a1、k、v及n如本发明的式(ib)的化合物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))中所定义；以及当所述方法为(b)时，ra、rb、rc、l1、l2、z1、z2、r1、r2、rx、ry、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、a1、k、v及n如式(ib)的化合物(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))中所定义。在多个不同实施例中，所述含脂质共轭配偶体对于所述含氨基酸共轭配偶体是化学计量过量的。在多个不同实施例中，所述含脂质共轭配偶体(合并)与所述含氨基酸共轭配偶体的摩尔比为至少7:1。在多个不同实施例中，所述第一含脂质共轭配偶体为式(iia-1)的化合物：所述第二含脂质共轭配偶体为式(iib)的化合物：所述含氨基酸共轭配偶体包括式(iii)的结构：所述共轭物为式(ic)的化合物：其中：当所述方法为(a)时，ra、rb、rc、l1、l2、r1、r2、rx、ry、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、a1、k、v及n如本发明的式(ic)的化合物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))中所定义；以及当所述方法为(b)时，ra、rb、rc、l1、l2、r1、r2、rx、ry、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、a1、k、v及n如式(ic)的化合物(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))中所定义。在多个不同实施例中，l1为c11-21烷基；k为0到3，优选为0；且ra、rb及rc分别为氢。在多个不同实施例中，l1为c11-21烷基；k为1到3；且ra、rb及rc分别为氢。在多个不同实施例中，l2为c11-21烷基；v为0到3，优选为0；且r3、r4及r5分别为氢。在多个不同实施例中，n为1；r6、r7及r8分别为氢；且r9为氢、氨基保护基、l3-c(o)或a2。在多个不同实施例中，n为1；r6、r7及r8分别为氢；且r9为氢、氨基保护基或l3-c(o)，其中l3为直链c15烷基或甲基。在多个不同实施例中，式(iia)的化合物及式(iib)的化合物分别为棕榈酸乙烯酯。在多个不同实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体为半胱氨酸、经保护的半胱氨酸(包括nα-胺及/或羧基保护半胱氨酸)或包括半胱氨酸残基(包括nα-胺及/或羧基保护半胱氨酸残基)、例如n端半胱氨酸残基(包括nα-胺保护半胱氨酸残基)的肽。在一些实施例中，所述方法包括使棕榈酸乙烯酯与例如fmoc-cys-oh、boc-cys-oh、fmoc-cys-op1或boc-cys-op1等nα-氨基保护半胱氨酸反应。在一些实施例中，所述nα-氨基保护半胱氨酸的羧基被保护。在一个实施例中，有效地使所述含脂质共轭配偶体共轭到所述含氨基酸共轭配偶体的条件包括一个或多个自由基的产生。在一个实施例中，有效地使所述含脂质共轭配偶体共轭到所述含肽共轭配偶体的条件包括一个或多个自由基的产生。在一些实施例中，一个或多个自由基的产生是以热及/或光化学方式引发。在某些实施例中，一个或多个自由基的产生是通过自由基引发剂的热及/或光化学降解而引发。在例示性实施例中，一个或多个自由基的产生是通过热引发剂的热降解或光化学引发剂的光化学降解而引发。在一些实施例中，自由基引发剂的热降解包括在适宜的温度下加热反应混合物。在一些实施例中，在约40℃到约200℃、约50℃到约180℃、约60℃到约150℃、约65℃到约120℃、约70℃到约115℃、约75℃到约110℃或约80℃到约100℃的温度下加热反应混合物。在其他实施例中，在至少约40℃、至少约50℃、至少约60℃或至少约65℃的温度下加热反应混合物。在一个特别意欲涵盖的实施例中，在约90℃的温度下加热反应混合物。在一些实施例中，自由基引发剂的光化学降解包括用紫外光进行辐照，所述紫外光优选具有与天然存在的氨基酸的侧链相容的频率。在特别意欲涵盖的实施例中，紫外光具有约365nm的波长。在例示性实施例中，自由基引发剂的光化学降解在约环境温度下进行。在一个特别意欲涵盖的实施例中，热引发剂为2,2'-偶氮双异丁腈(2,2'-azobisisobutyronitrile；aibn)。在一个特别意欲涵盖的实施例中，光引发剂为2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(2,2-dimethoxy-2-phenylacetophenone；dmpa)。在某些实施例中，反应是在液体介质中进行。在一个实施例中，液体介质包括溶剂。在一个实施例中，溶剂是选自由n-甲基吡咯烷酮(n-methylpyrrolidone；nmp)、二甲基亚砜(dimethylsulfoxide；dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(n,n-dimethylformamide；dmf)、二氯甲烷(dichloromethane；dcm)、1,2-二氯乙烷及其混合物组成的群组。在特别意欲涵盖的实施例中，溶剂包括nmp、dmf、dmso或其混合物。在一个特别意欲涵盖的实施例中，溶剂包括dmso或nmp。在例示性实施例中，溶剂包括nmp。在一些实施例中，反应是在一种或多种添加剂的存在下进行，所述一种或多种添加剂抑制副产物的形成及/或改善所期望共轭物的产率或向所期望共轭物的转化。在多个不同实施例中，所述一种或多种添加剂为外源硫醇、酸、有机硅烷或其任何两者或更多者的组合。在一些例示性实施例中，外源或外生硫醇是选自由还原型谷胱甘肽(gsh)、2,2’-(乙烯二氧)双乙硫醇(dodt)、1,4-二硫代苏糖醇(dtt)、蛋白质及位阻硫醇组成的群组。在特别意欲涵盖的实施例中，外源或外生硫醇为dtt。在一些实施例中，外源或外生硫醇为位阻硫醇，例如叔丁基硫醇。在多个不同实施例中，酸添加剂为强无机或有机酸。在多个不同实施例中，酸为强有机酸。在多个不同实施例中，酸为三氟乙酸(trifluoroaceticacid；tfa)。在多个不同实施例中，有机硅烷为三烷基硅烷，例如三异丙基硅烷(triisopropylsilane；tips)。在一些实施例中，所述一种或多种添加剂是选自由tfa、叔丁基硫醇、tips及其任何两者或更多者的组合组成的群组。在某些实施例中，所述一种或多种添加剂为酸与外源硫醇、例如tfa与叔丁基硫醇的组合。在其他实施例中，所述一种或多种添加剂为酸与有机硅烷、例如tfa与tips的组合。在其他实施例中，所述一种或多种添加剂为外源硫醇与有机硅烷及视需要酸的组合，例如t-bush与tips及tfa的组合。在一些实施例中，反应进行的持续时间为约5分钟到约48小时、5分钟到约24小时、约5分钟到约12小时、约5分钟到约6小时、约5分钟到约3小时、5分钟到2小时或者约5分钟到约1小时。在例示性实施例中，反应进行的持续时间为约5分钟到约1小时。在一些实施例中，反应进行到直到所述共轭配偶体中的一者至少消耗约70％、80％、90％、95％、97％、99％或100％为止。在某些实施例中，反应是在实质无氧的条件下进行。在多个不同实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体为含肽共轭配偶体。在一个实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体包括表位。在一个实施例中，所述含肽共轭配偶体包括表位，例如肽表位。在一个实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体包括两个或更多个表位。在一个实施例中，所述含肽共轭配偶体包括两个或更多个表位。在一个实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体是由肽组成。在一个实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体是由含有肽表位的肽组成。在一个实施例中，所述含肽共轭配偶体是由肽组成。在实施例中，所述含肽共轭配偶体是由含有肽表位的肽组成。在一些实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体包括表位，所述表位与所述共轭配偶体的氨基酸结合。在一些实施例中，所述含肽共轭配偶体包括表位，所述表位与所述含肽共轭配偶体的肽结合。在一些实施例中，所述表位是经由连接基与肽结合。在一些实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体包括肽表位，所述肽表位经由连接基与所述共轭配偶体的氨基酸结合。在一些实施例中，所述含肽共轭配偶体包括肽表位，所述肽表位经由连接基与所述肽结合。在一些实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体及/或所述含肽共轭配偶体包括抗原肽。在一个实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体及/或肽共轭物包括合成肽。在一些实施例中，所述合成肽是通过包括固相肽合成(solidphasepeptidesynthesis；spps)的方法制备的肽。在多个不同实施例中，所述方法包括将所述氨基酸共轭物的氨基酸或所述肽共轭物的氨基酸偶合到氨基酸或肽的氨基酸以提供肽共轭物。在多个不同实施例中，所述方法包括将所述氨基酸共轭物的氨基酸偶合到氨基酸或肽的氨基酸以提供本发明的肽共轭物。在多个不同实施例中，所述肽包括表位。在多个不同实施例中，所述表位为肽表位。在一些实施例中，所述方法还包括将所述氨基酸共轭物的氨基酸偶合到氨基酸或肽以提供本发明的肽共轭物。在一些实施例中，偶合肽包括分别地偶合一个或多个氨基酸及/或一个或多个肽。在一些实施例中，所述方法还包括将所述氨基酸共轭物的氨基酸或所述肽共轭物的氨基酸偶合到氨基酸或肽，以便提供包括连接基或其一个或多个氨基酸的本发明的肽共轭物。在一些实施例中，所述方法还包括将所述包括连接基或其一个或多个氨基酸的肽共轭物的氨基酸偶合到氨基酸或肽，以便提供包括肽表位的本发明的肽共轭物，所述肽表位经由连接基结合到与脂质部分共轭的氨基酸。在一些实施例中，所述肽共轭物的与脂质部分共轭的氨基酸是n端氨基酸残基。在一些实施例中，所述方法还包括将所述氨基酸共轭物的氨基酸或所述肽共轭物的氨基酸偶合到氨基酸或肽，以便提供包括肽表位的本发明的肽共轭物。在一些实施例中，所述方法还包括将表位偶合到所述氨基酸共轭物的氨基酸或所述肽共轭物的氨基酸。在一些实施例中，所述方法还包括将肽表位偶合到所述氨基酸共轭物的氨基酸或所述肽共轭物的氨基酸。在一些实施例中，所述表位是经由连接基偶合或结合。在一些实施例中，所述方法还包括将表位偶合到所述肽共轭物的肽。在一些实施例中，所述方法还包括将肽表位偶合到所述肽共轭物的肽。在一些实施例中，所述表位是经由连接基与肽结合。在多个不同实施例中，所述方法为(b)且所述含氨基酸共轭配偶体是由氨基酸组成，例如由半胱氨酸(包括nα-氨基及/或c端经保护半胱氨酸)组成。在多个不同实施例中，式(i)的氨基酸或肽共轭化合物(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))为氨基酸共轭物。在一些实施例中，式(i)的氨基酸或肽共轭化合物(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))中a1为oh、op1、nh2或nhp2及/或r9为氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、氨基保护基或l3-c(o)。在一些此类实施例中，式(i)的氨基酸或肽共轭化合物(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))中a1为op1或oh及/或r9为氢、氨基保护基或l3-c(o)。在各种此类实施例中，式(i)的氨基酸或肽共轭化合物(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))中a1为oh、op1、nh2或nhp2且r9为氢、c1-6烷基、c3-6环烷基、氨基保护基或l3-c(o)。在多个不同实施例中，式(i)的氨基酸或肽共轭化合物(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))中a1为oh或op1，且r9为氢、氨基保护基或l3-c(o)。在多个不同实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体的c端是由保护基保护及/或所述含氨基酸共轭配偶体的nα-氨基是由保护基保护。在多个不同实施例中，所述氨基酸的c端的羧基是由羧基保护基或羧酰胺保护基保护及/或所述氨基酸的nα-氨基是由氨基保护基保护。在多个不同实施例中，所述氨基酸的c端的羧基是由羧基保护基保护及/或所述氨基酸的nα-氨基是由氨基保护基保护。在一些实施例中，所述肽的c端的羧基是由羧基保护基保护及/或所述肽的nα-氨基是由氨基保护基保护。在一些实施例中，所述含硫醇的氨基酸残基为末端氨基酸残基。在一些实施例中，所述含硫醇的氨基酸残基为n端残基。在一些实施例中，a1及/或r9为不同于氨基酸或肽的基团，且所述方法包括偶合氨基酸或肽以便用所述氨基酸或肽替代a1及/或r9。在一些实施例中，a1为不同于氨基酸或肽的基团，且所述方法包括偶合氨基酸或肽以便使所述氨基酸或肽替代a1。在一些实施例中，a1为oh、op1、nh2或nhp2及/或r9为氢、氨基保护基或l3-c(o)，且所述方法包括偶合氨基酸或肽以便使所述氨基酸或肽替代a1及/或r9。在一些实施例中，a1为oh、op1、nh2或nhp2且r9为氢、氨基保护基或l3-c(o)，且所述方法还包括偶合氨基酸或肽以便使所述氨基酸或肽替代a1及/或r9。在一些实施例中，偶合肽包括分别地偶合一个或多个氨基酸及/或一个或多个肽。在一些实施例中，偶合氨基酸或肽提供含肽表位的肽共轭物。在一些实施例中，偶合氨基酸或肽提供含连接基或其一个或多个氨基酸的肽共轭物。在一些实施例中，偶合氨基酸或肽提供含肽表位的肽共轭物，所述肽表位经由连接基结合到与脂质部分共轭的氨基酸。在一些实施例中，与脂质部分共轭的所述含硫醇的氨基酸的nα-氨基被酰化。在一些实施例中，含硫醇的所述含氨基酸共轭配偶体中的r9为l3-c(o)-，例如为me-c(o)-。在某些实施例中，所述方法还包括酰化与脂质部分共轭的所述氨基酸共轭物的氨基酸或所述肽共轭物的氨基酸残基的nα-氨基。在某些实施例中，所述方法还包括用例如乙酰(acetyl)等c2-20脂肪酸酰化nα-氨基。在一些实施例中，r9为氢或氨基保护基，且所述方法还包括酰化所述氨基酸共轭物或肽共轭物，以便使l3-c(o)替代r9处的氢或氨基保护基。在一些实施例中，酰化所述氨基酸共轭物或肽共轭物以便使l3-c(o)替代r9处的氨基保护基包括移除r9处的氨基保护基，以在r9处提供氢。在某些实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体的氨基酸包括硫醇。在某些实施例中，所述含肽共轭配偶体的肽的氨基酸残基包括硫醇。在某些实施例中，所述硫醇为半胱氨酸残基的硫醇。在某些实施例中，所述半胱氨酸残基为末端残基。在某些实施例中，所述半胱氨酸残基为n端残基。在一些实施例中，所述半胱氨酸残基的氨基被酰化。在一个实施例中，所述氨基被c2-20脂肪酸酰化。在一个例示性实施例中，所述c2-20脂肪酸为乙酰或棕榈酰。在另一例示性实施例中，所述c2-20脂肪酸为乙酰。在一些实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体及/或肽共轭物包括8到220个、8到200个、8到175个、8到150个、8到125个、8到100个、8到90个、8到80个、8到70个、8到60个、8到50个、8到40个、8到30个、8到25个、8到20个或8到15个氨基酸。在一些实施例中，所述含肽共轭配偶体包括8到220个、8到200个、8到175个、8到150个、8到125个、8到100个、8到90个、8到80个、8到70个、8到60个、8到50个、8到40个、8到30个、8到25个、8到20个或8到15个氨基酸。在一个例示性实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体及/或肽共轭物包括含有8到60个氨基酸的肽。在一个例示性实施例中，所述肽包括8到60个氨基酸。在其他实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体及/或肽共轭物包括5到220个、8到220个、5到175个、8到175个、8到150个、10到150个、15到125个、20到100个、20到80个、20到60个、25到100个、25到80个、25到60个、30到80个、40到60个或50到60个氨基酸。在其他实施例中，所述含肽共轭配偶体包括5到220个、8到220个、5到175个、8到175个、8到150个、10到150个、15到125个、20到100个、20到80个、20到60个、25到100个、25到80个、25到60个、30到80个、40到60个或50到60个氨基酸。在其他实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体及/或肽共轭物包括5到150个、5到125个、5到100个、5到75个、5到60个、5到50个、5到40个、5到30个、5到25个、5到20个、8到150个、8到125个、8到100个、8到75个、8到60个、8到50个、8到40个、8到30个、8到25个或8到20个氨基酸。在其他实施例中，所述含肽共轭配偶体包括5到150个、5到125个、5到100个、5到75个、5到60个、5到50个、5到40个、5到30个、5到25个、5到20个、8到150个、8到125个、8到100个、8到75个、8到60个、8到50个、8到40个、8到30个、8到25个或8到20个氨基酸。在多个不同实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体为短肽。在一些实施例中，所述短肽包括少于10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个或3个氨基酸。在一个实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体及/或肽共轭物包括一个或多个增溶基。在一个实施例中，所述含肽共轭配偶体包括一个或多个增溶基。在某些实施例中，所述增溶基为在肽链中包括两个或更多个亲水性氨基酸残基的氨基酸序列。在某些实施例中，所述增溶基为在肽链中包括两个或更多个连续亲水性氨基酸残基的氨基酸序列。在一个实施例中，所述亲水性氨基酸残基为阳离子氨基酸残基。在一个实施例中，所述阳离子氨基酸残基为精氨酸或赖氨酸残基。在一个特别意欲涵盖的实施例中，所述阳离子氨基酸残基为赖氨酸残基。在一个实施例中，所述序列包括2到20个、2到15个、2到10个、3到7个或3到5个氨基酸。在一个实施例中，所述增溶基为三-、四-、五-、六-或七-赖氨酸序列。在一个特别意欲涵盖的实施例中，所述增溶基为四赖氨酸序列。在一些实施例中，所述肽共轭物及/或含氨基酸共轭配偶体包括丝氨酸残基，所述丝氨酸残基毗邻与脂质部分共轭的氨基酸残基。在特别意欲涵盖的实施例中，所述含肽共轭配偶体的肽包括丝氨酸残基，所述丝氨酸残基毗邻与脂质部分共轭的氨基酸残基。在例示性实施例中，与脂质部分共轭的氨基酸残基为n端。在特别意欲涵盖的实施例中，所述肽还包括毗邻所述丝氨酸残基的两个或更多个亲水性氨基酸残基的连续序列。在某些实施例中，所述肽共轭物及/或含氨基酸共轭配偶体包括毗邻所述丝氨酸残基的两个或更多个亲水性氨基酸残基的连续序列。在某些实施例中，所述肽共轭物及/或含氨基酸共轭配偶体仅包括天然存在的氨基酸。在某些实施例中，所述含肽共轭配偶体仅包括天然存在的氨基酸。在其他实施例中，所述肽中75％或以上、80％或以上、85％或以上、90％或以上、95％或以上、97％或以上或者99％或以上的氨基酸残基为天然存在的氨基酸。在其他实施例中，所述肽共轭物及/或含氨基酸共轭配偶体中75％或以上、80％或以上、85％或以上、90％或以上、95％或以上、97％或以上或者99％或以上的氨基酸残基为天然存在的氨基酸。在例示性实施例中，所述肽共轭物及/或含氨基酸共轭配偶体包括含有肽表位的肽。在例示性实施例中，所述含肽共轭配偶体的肽包括一个或多个肽表位。在多个不同实施例中，所述肽包括选自由第一方面的限制条件(1)中所定义的那些组成的群组的氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成、或由所述氨基酸序列组成。在多个不同实施例中，所述肽包括一个或多个ebvlmp2表位、基本上由其组成、或由其组成。在多个不同实施例中，所述一个或多个ebvlmp2表位为mhci表位。在多个不同实施例中，所述肽包括一个或多个选自由seqidno84到seqidno109中的任一者组成的群组的ebvlmp2表位。在多个不同实施例中，所述肽包括包含12个或更多个来自seqidno9到seqidno83中的任一者的氨基酸序列的连续氨基酸或由其组成的肽。在多个不同实施例中，所述肽包括包含15个或更多个来自seqidno9到seqidno83中的任一者的氨基酸序列的连续氨基酸或由其组成的肽，或包括20个或更多个来自seqidno9到seqidno83中的任一者的氨基酸序列的连续氨基酸或由其组成的肽。在多个不同实施例中，所述肽包括重组肽，所述重组肽包括12个或更多个来自seqidno9到seqidno83中的任一者的氨基酸序列的连续氨基酸或由其组成。在多个不同实施例中，所述重组肽包括15个或更多个来自seqidno9到seqidno83中的任一者的氨基酸序列的连续氨基酸或由其组成，或包括20个或更多个来自seqidno9到seqidno83中的任一者的氨基酸序列的连续氨基酸或由其组成。在一个例示性实施例中，所述肽表位是衍生自ny-eso-1。在一个特别意欲涵盖的实施例中，所述肽包括选自由8个或更多个来自seqidno:114、115、116、121、122、127、128及129中的任一者的连续氨基酸残基组成的群组的氨基酸序列、基本上由其组成、或由其组成。在多个不同实施例中，所述肽包括一个或多个ny-eso-1表位、基本上由其组成、或由其组成。在多个不同实施例中，所述一个或多个ny-eso-1表位为mhci表位。在多个不同实施例中，所述肽包括选自由8个或更多个来自seqidno:114、115、116、121、122、127、128及129中的任一者的连续氨基酸残基组成的群组的氨基酸序列、基本上由其组成或由其组成。在多个不同实施例中，所述肽包括包括12个或更多个来自seqidno:114、115、116、121、122、127、128及129中的任一者的氨基酸序列的连续氨基酸或由其组成的肽。在多个不同实施例中，所述肽包括包含15个或更多个来自seqidno:114、115、116、121、122、127、128及129中的任一者的氨基酸序列的连续氨基酸或由其组成的肽，或包括20个或更多个来自seqidno:114、115、116、121、122、127、128及129中的任一者的氨基酸序列的连续氨基酸或由其组成的肽。在一个特别意欲涵盖的实施例中，所述含肽共轭配偶体的氨基酸的反应性官能基未被保护。在某些实施例中，所述肽共轭物的一个或多个氨基酸的一个或多个反应性官能基未被保护。在某些实施例中，所述氨基酸共轭物的氨基酸的一个或多个反应性官能基未被保护。在某些实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体的一个或多个氨基酸的一个或多个反应性官能基未被保护。在某些实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体包括肽，其中所述肽的氨基酸的侧链的反应性官能基未被保护，待反应的硫醇以外的任何硫醇除外。在某些特别意欲涵盖的实施例中，所述含肽共轭配偶体的肽的氨基酸的反应性官能基未被保护。在某些特别意欲涵盖的实施例中，所述含肽共轭配偶体的肽的氨基酸的反应性官能基未被保护，待反应的硫醇以外的任何硫醇除外。本领域中的技术人员将理解，所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体的肽可如本文中所述视需要经取代、修改或结合到如本文中所述的多种其他部分，以提供所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体。在一些实施例中，所述方法包括通过固相肽合成(spps)合成肽的氨基酸序列；通过固相肽合成将氨基酸共轭物的氨基酸或肽共轭物的氨基酸偶合到所述固相结合肽，以便提供包括肽表位的肽共轭物、包括连接基或其一个或多个氨基酸的肽共轭物、或包括经由连接基结合到与脂质部分共轭的氨基酸的肽表位的肽共轭物。在一些实施例中，所述方法包括使所述含脂质共轭配偶体与含氨基酸共轭配偶体反应以提供氨基酸或肽共轭物；通过固相肽合成(spps)合成肽的氨基酸序列；通过固相肽合成将所述氨基酸共轭物的氨基酸或所述肽共轭物的氨基酸偶合到所述固相结合肽，以便提供包括肽表位的肽共轭物、包括连接基或其一个或多个氨基酸的肽共轭物、或包括经由连接基结合到与脂质部分共轭的氨基酸的肽表位的肽共轭物。在一些实施例中，所述方法还包括酰化所述氨基酸共轭物的氨基酸或所述肽共轭物中的任一者的与脂质部分共轭的氨基酸的nα-氨基。在一些实施例中，所述方法包括从固相载体裂解所述肽共轭物。在一些实施例中，所述方法包括通过固相肽合成(spps)合成所述含肽共轭配偶体的肽的氨基酸序列；以及根据本文中所述实施例中的任一者使所述含脂质共轭配偶体与含肽共轭物配偶体反应。在例示性实施例中，所述方法包括通过spps合成所述含肽共轭配偶体的肽的氨基酸序列，从固相载体裂解所述肽；以及根据本文中所述实施例中的任一者使所述含脂质共轭配偶体与含肽共轭物配偶体反应。在一个实施例中，所述含肽共轭配偶体在与含脂质共轭配偶体反应之前未经纯化。在一些实施例中，一个或多个保护基在将肽从固相载体裂解时被移除。在某些实施例中，所述肽中存在的所有保护基均被移除。在一个实施例中，spps为fmoc-spps。在一些实施例中，具有所述待反应硫醇的所述含肽共轭配偶体的肽中的氨基酸残基为n端氨基酸残基，且所述方法包括在从固相裂解肽之前对n端氨基进行酰化。在特别意欲涵盖的实施例中，所述n端残基为半胱氨酸残基。在一个实施例中，所述方法还包括从反应介质分离所述肽共轭物并视需要纯化所述肽共轭物。在另一方面中，本发明总体上是在于一种制备肽共轭物的方法，所述方法包括提供式(i)的氨基酸或肽共轭物(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))、或其盐或溶剂化物，以及将所述氨基酸共轭物的氨基酸或所述肽共轭物的氨基酸偶合到氨基酸或肽的氨基酸以提供本发明的式(i)的肽共轭物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))、或其盐或溶剂化物。在多个不同实施例中，所述产物肽共轭物为式(i)的化合物或其医药上可接受的盐。在多个不同实施例中，所述氨基酸共轭物的氨基酸是在降低所述氨基酸的α-碳处的差向异构(epimerisation)的条件下偶合。在多个不同实施例中，所述条件使得按摩尔计少于约35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、3％、2％或1％的氨基酸被差向异构。在多个不同实施例中，降低差向异构的条件包括使用pybop或bop作为偶合剂。在多个不同实施例中，减少差向异构化的条件包括使用pybop作为偶合剂。在多个不同实施例中，所述条件包括使用pybop或bop，及2,4,6-三甲基吡啶。在多个不同实施例中，所述条件包括使用pybop及2,4,6-三甲基吡啶。在另一方面中，本发明总体上是在于本发明的式(i)的氨基酸或肽共轭物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))、或其盐或溶剂化物在合成免疫原性肽共轭物中的用途。在多个不同实施例中，所述免疫原性肽共轭物为本发明的式(i)的化合物、或其医药上可接受的盐。在另一方面中，本发明总体上是在于一种通过本发明的方法生产的本发明的肽共轭物。在另一方面中，本发明总体上是在于一种组合物，所述组合物包括本发明的式(i)的肽共轭物、或其盐或溶剂化物。在多个不同实施例中，所述组合物包括分离的、纯的、经纯化的或实质上经纯化的本发明的式(i)的化合物、或其盐或溶剂化物。在多个不同实施例中，所述组合物包括按重量计至少约60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％的本发明的式(i)的化合物、或其盐或溶剂化物。在多个不同实施例中，所述组合物不含或实质上不含除本发明的式(i)的化合物以外的含氨基酸或肽化合物。在另一方面中，本发明总体上是在于一种医药组合物，所述医药组合物包括有效量的本发明的式(i)的肽共轭化合物、或其医药上可接受的盐或溶剂化物，以及医药上可接受的载剂。在多个不同实施例中，所述医药组合物包括有效量的两种或更多种本发明的式(i)的肽共轭化合物。在一个实施例中，所述医药组合物为免疫原性组合物。在一个实施例中，所述医药组合物不包括外来佐剂。在一些实施例中，所述医药组合物为疫苗。在一个实施例中，所述医药组合物包括有效量的两种或更多种本发明的肽共轭物，例如所述医药组合物包括有效量的三或更多种本发明的肽共轭物。在一个实施例中，所述医药组合物包括有效量的一种或多种本发明的肽共轭物以及一种或多种本文中所述的肽或其任何组合。例如，所述医药组合物包括有效量的两种或更多种本发明的肽共轭物以及一种或多种本文中所述的肽，或有效量的一种或多种本发明的肽共轭物以及两种或更多种本文中所述的肽。在另一方面中，本发明总体上是在于一种在受试者中进行接种或引起免疫反应的方法，包括给所述受试者施用有效量的一种或多种本发明的式(i)的肽共轭化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物、或有效量的本发明的医药组合物。在另一方面中，本发明总体上是在于一种或多种本发明的式(i)的肽共轭化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物、或本发明的医药组合物在制造用于在受试者中进行接种或引起免疫反应的药物中的用途。在另一方面中，本发明总体上是在于一种或多种本发明的式(i)的肽共轭化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物、或本发明的医药组合物，其是用于在受试者中进行接种或引起免疫反应。在另一方面中，本发明总体上是在于一种或多种本发明的式(i)的肽共轭化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物、或本发明的医药组合物，其用于受试者中接种或引起免疫反应的用途。在另一方面中，本发明总体上是在于一种在受试者中激活tlr2的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的一种或多种本发明的肽共轭物或其医药上可接受的盐或溶剂化物，或者有效量的本发明的医药组合物。本发明的一种或多种肽共轭化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物、或本发明的医药组合物在制造用于激活受试者中tlr2的药物中的用途。本发明的一种或多种肽共轭化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物、或本发明的医药组合物，其是用于激活受试者中的tlr2。在多个不同实施例中，所述方法、用途、一种或多种化合物或医药组合物是用于在受试者中引起免疫反应。在多个不同实施例中，所述方法、用途、一种或多种化合物或医药组合物是用于对受试者进行接种。在一些实施例中，所述方法包括给所述受试者施用有效量的一种或多种如本文中所述的肽，以及一种或多种本发明的肽共轭物、或两种或更多种本发明的肽共轭物，例如：一种或多种肽与一种或多种肽共轭物的组合。在一些实施例中，一种或多种如本文中所述的肽以及一种或多种本发明的肽共轭物、或两种或更多种本发明的肽共轭物(例如：一种或多种肽与一种或多种肽共轭物的组合)是用于在受试者中进行接种或引起免疫反应、或用于制造用于在受试者中接种或引起免疫反应的药物。在一些实施例中，使用或施用两种或更多种肽共轭物。在一些实施例中，所述两种或更多种肽共轭物、或一种或多种肽以及一种或多种肽共轭物是同时、依序或分开使用或施用。在一些实施例中，受试者需要的。本文中所述的化合物中可能存在不对称中心。所述不对称中心可命名为(r)或(s)，此端视手性碳原子处三维空间中取代基的构型而定。所述化合物的所有立体化学异构形式，包括立体异构、对映异构及差向异构形式、以及d-异构体及l-异构体、及其混合物(包括立体化学异构体的富对映异构及富立体异构混合物)均在本发明的范围内。单种对映异构体可从市售对映纯起始材料以合成方式制备、或通过制备对映异构混合物并将所述混合物解析为单种对映异构体而制备。解析方法包括将所述对映异构混合物转化为非对映异构体的混合物并通过例如重结晶或色谱法以及业内习知的任何其他适宜方法等分离所述非对映异构体。具有所规定的立体化学结构的起始材料可商购或可制得，且必要时通过业内习知的技术解析。本文中所述化合物也可作为构象异构体或几何异构体存在，包括顺式(cis)、反式(trans)、同侧(syn)、反侧(anti)、e型(entgegen，e)及z型(zusammen，z)异构体。所有这些异构体及其混合物均在本发明的范围内。所述化合物的任何互变异构体或其混合物也在本发明的范围内。本领域中的技术人员将理解，很多种官能基及其他结构可展现出互变异构。实例包括但并不限于酮/烯醇、亚胺/烯胺以及硫酮(thioketone)/烯硫醇(enethiol)互变异构。本文中所述的化合物也可作为同位素分子(isotopologue)及同分异构体(isotopomer)存在，其中所述化合物中的一个或多个原子用不同的同位素替代。适宜的同位素包括，例如1h、2h(d)、3h(t)、12c、13c、14c、16o及18o。对本领域中的技术人员将明了将这些同位素纳入本文中所述化合物中的程序。本文中所述化合物的同位素分子及同分异构体也在本发明的范围内。也在本发明的范围内者是本文中所述化合物的盐，包括医药上可接受的盐。这些盐包括酸加成盐、碱加成盐、及碱性含氮基的四级盐。酸加成盐可通过使呈自由碱形式的化合物与无机或有机酸反应而制备。无机酸的实例包括但并不仅限于氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及磷酸。有机酸的实例包括但并不仅限于乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、硬脂酸、水杨酸、甲烷磺酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、磺氨酸、己二酸、丁酸及特戊酸。碱加成盐可通过使呈自由酸形式的化合物与无机或有机碱反应而制备。无机碱加成盐的实例包括碱金属盐、碱土金属盐或其他生理上可接受的金属盐，例如铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐或锌盐。有机碱加成盐的实例包括胺盐，例如三甲胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺及乙二胺的盐。化合物中碱性含氮基的四级盐可通过例如使所述化合物与烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)等反应而制备。本文中所述的化合物可作为与各种不同溶剂的溶剂化物而形成或存在。如果溶剂为水，则所述溶剂化物可被称为水合物，例如单水合物、二水合物或三水合物。本文中所述化合物的所有溶剂化形式及非溶剂化形式均在本发明的范围内。本文中各式中所用一般化学术语具有其常用含义。术语“脂族基(aliphatic)”意欲包括饱和的及不饱和的、非芳族、直链、支链、无环及环状烃。本领域中的技术人员将理解，脂族基包括，例如，烷基、烯基、炔基、环烷基及环烯基，以及其混杂体，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基及(环烷基)烯基。在多个不同实施例中，脂族基包括1到12个、1到8个、1到6个或1到4个碳原子。在一些实施例中，脂族基包括5到21个、9到21个或11到21个碳原子，例如11、13、15、17或19个碳原子。在一些实施例中，脂族基为饱和的。术语“杂脂族基(heteroaliphatic)”意欲包括其中一个或多个链及/或环碳原子独立地被杂原子(优选地选自氧、氮及硫的杂原子)替代的脂族基。在一些实施例中，杂脂族基为饱和的。杂脂族基的实例包括直链或支链的杂烷基、杂烯基及杂炔基。术语“烷基(alkyl)”意欲包括饱和直链及支链烃基。在一些实施例中，烷基具有1到12个、1到10个、1到8个、1到6个或1到4个碳原子。在一些实施例中，烷基具有5到21个、9到21个或11到21个碳原子，例如11、13、15、17或19个碳原子。直链烷基的实例包括但并不仅限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基及正辛基。支链烷基的实例包括但并不仅限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基及2,2-二甲基丙基。术语“烯基(alkenyl)”意欲包括在两个碳原子之间具有至少一个双键的直链及支链烷基。在一些实施例中，烯基具有2到12个、2到10个、2到8个、2到6个或2到4个碳原子。在一些实施例中，烯基具有5到21个、9到21个或11到21个碳原子，例如11、13、15、17或19个碳原子。在一些实施例中，烯基具有一、两个或三个碳碳双键。烯基的实例包括但并不仅限于乙烯基、烯丙基、–ch＝ch(ch3)、–ch＝c(ch3)2、–c(ch3)＝ch2及–c(ch3)＝ch(ch3)。术语“炔基(alkynyl)”意欲包括在两个碳原子之间具有至少一个三键的直链及支链烷基。在一些实施例中，炔基具有2到12个、2到10个、2到8个、2到6个或2到4个碳原子。在一些实施例中，炔基具有一、两个或三个碳碳三键。实例包括但并不仅限于–c≡ch、–c≡ch3、ch2c≡ch3及–c≡ch2ch(ch2ch3)2。术语“杂烷基(heteroalkyl)”意欲包括其中一个或多个链碳原子被优选为选自由氧、氮及硫组成的群组的杂原子的杂原子替代的烷基。在一些实施例中，杂烷基为饱和的。杂烷基包括，例如，聚乙二醇基及聚乙二醇醚基等。术语“环烷基(cycloalkyl)”意欲包括单-、二-或三环烷基。在一些实施例中，环烷基在所述环中具有3到12个、3到10个、3到8个、3到6个、3到5个碳原子。在一些实施例中，环烷基具有5或6个环碳原子。单环环烷基的实例包括但并不仅限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。在一些实施例中，环烷基具有3到8个、3到7个、3到6个、4到6个、3到5个或4到5个环碳原子。二-及三环环系统包括桥联、螺及稠环烷基环系统。二-及三环环环烷基系统的实例包括但并不仅限于二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、金刚烷基(adamantyl)及癸基(decalinyl)。术语“环烯基(cycloalkenyl)”意欲包括在两个碳原子之间具有至少一个双键的非芳族环烷基。在一些实施例中，环烯基具有一个、两个或三个双键。在一些实施例中，环烯基在所述环中具有4到14个、5到14个、5到10个、5到8个或5到6个碳原子。在一些实施例中，环烯基具有5、6、7或8个环碳原子。环烯基的实例包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基及己二烯基。术语“芳基(aryl)”意欲包括不含任何环杂原子的环芳族烃基。芳基包括单环、二环及三环系统。芳基的实例包括但并不仅限于苯基、薁基、并环庚三烯基、联苯基、芴基、菲基、蒽基、茚基、二氢茚基、并环戊二烯基及萘基。在一些实施例中，芳基在所述环中具有6到14个、6到12个或6到10个碳原子。在一些实施例中，芳基为苯基或萘基。芳基包括芳族-脂族稠环系统。实例包括但并不仅限于二氢茚基及四氢萘基。术语“杂环基(heterocyclyl)”意欲包括含有3或更多个其中一个或多个为杂原子的环原子的非芳族环系统。在一些实施例中，杂原子为氮、氧或硫。在一些实施例中，杂环基含有一、二、三或四个杂原子。在一些实施例中，杂环基包括具有3到16个、3到14个、3到12个、3到10个、3到8个或3到6个环原子的单-、二-及三环环。杂环基包括部分不饱和及饱和的环系统，例如咪唑啉基及咪唑啶基。杂环基包括含有杂原子的稠环及桥联环系统，例如奎宁环基(quinuclidyl)。杂环基包括但并不仅限于氮杂丙啶基、氮杂啶基(azetidinyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、1,3-二噁烷基(1,3-dioxanyl)、1,3-二氧环戊烷基(1,3-dioxolanyl)、异噁唑啉基(isoxazolidinyl)、吗啉基、哌嗪基(piperazinyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌喃基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑烷基(thiadiazolidinyl)及三噻烷基(trithianyl)。术语“杂芳基(heteroaryl)”意欲包括含有5或更多个其中一个或多个为杂原子的环原子的芳族环系统。在一些实施例中，杂原子为氮、氧或硫。在一些实施例中，杂芳基包括具有5到16个、5到14个、5到12个、5到10个、5到8个或5到6个环原子的单-、二-及三环环系统。杂芳基包括但并不仅限于吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基、吡嗪基(pyrazinyl)、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(azaindolyl)(吡咯吡啶基(pyrrolopyridinyl))、吲唑基、苯并咪唑基、吡唑吡啶基(pyrazolopyridinyl)、三唑吡啶基(triazolopyridinyl)、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咪唑吡啶基、异噁唑吡啶黄嘌呤基(isoxazolopyridinylxanthinyl)、胍基(guaninyl)、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹噁啉基(quinoxalinyl)及喹唑啉基。杂芳基包括其中所有环均为芳族的稠环系统，例如吲哚基，以及其中所述环中仅一个环为芳族的稠环系统，例如2,3-二氢吲哚基。术语“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”意欲包括f、cl、br及i。术语“杂原子(heteroatom)”意欲包括氧、氮、硫或磷。在一些实施例中，杂原子选自由氧、氮及硫组成的群组。本文中所用术语“经取代(substituted)”意指所指基团中的一个或多个氢原子经一个或多个独立选择的适宜取代基替代，其限制条件为不超过连接所述取代基的每一原子的常价，以及取代产生稳定的化合物。在多个不同实施例中，本文中所述化合物中的可选取代基包括但并不仅限于卤代、cn、no2、oh、nh2、nhr10、nr10r20、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c(o)nh2、c(o)nhr10、c(o)nr10r20、so2r10、or10、sr10、s(o)r10、c(o)r10及c1-6脂族基；其中r10及r20分别独立地为c1-6脂族基，例如c1-6烷基。本文中所用术语“羧基保护基(carboxylprotectinggroup)”意指能够轻易地移除以提供羧基的oh基并且在合成程序期间保护羧基免于发生不期望的反应的基团。此类保护基在由t.w.greene等人编辑的《有机合成(organicsynthesis)》(johnwiley&sons,1999)中的保护基(protectivegroups)中以及fernandoalbericio(与albertisidro-llobet及mercedesalvarez一起)的“氨基酸保护基(aminoacid-protectinggroups)”化学评论(chemicalreviews)2009(109)2455-2504中予以描述。实例包括但并不仅限于烷基及硅烷基，例如甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、2,2,2-三氯乙基、苄基、二苯基甲基、三甲基硅烷基及叔丁基二甲基硅烷基等。本文中所用术语“胺保护基(amineprotectinggroup)”意指能够轻易地移除以提供胺基的nh2基并且在合成程序期间保护胺基免于发生不期望的反应的基团。此类保护基在由t.w.格林(t.w.greene)等人编辑的《有机合成(organicsynthesis)》(约翰威立父子(johnwiley&sons),1999)中的保护基(protectivegroups)中以及费尔南多阿尔贝里西奥(fernandoalbericio)(与艾伯特伊西德罗洛贝特(albertisidro-llobet)及梅赛德斯阿尔瓦雷斯(mercedesalvarez)一起)的“氨基酸保护基(aminoacid-protectinggroups)”化学评论(chemicalreviews)2009(109)2455-2504中予以描述。实例包括但并不仅限于酰基及酰氧基，例如乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯基乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、皮考啉基(picolinoyl)、氨基己酰基、苯甲酰基、甲氧基-羰基、9-芴基甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基硅烷基乙氧基-羰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、2,4-二氯-苄氧羰基等。其他实例包括cbz(羧基苄基)、nosyl(邻-或对-硝基苯基磺酰基)、bpoc(2-(4-联苯基)异丙氧基羰基)及dde(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧亚己基)乙基)。本文中所用术语“羧酰胺保护基(carboxamideprotectinggroup)”意指能够轻易地移除以提供羧酰胺基的nh2基并且在合成程序期间保护羧酰胺基免于发生不期望的反应的基团。此类保护基在由t.w.格林等人编辑的《有机合成(organicsynthesis)》(约翰威立父子,1999)中的保护基(protectivegroups)中以及费尔南多阿尔贝里西奥(与艾伯特伊西德罗洛贝特及梅赛德斯阿尔瓦雷斯一起)的“氨基酸保护基(aminoacid-protectinggroups)”化学评论(chemicalreviews)2009(109)2455-2504中予以描述。实例包括但并不仅限于9-呫吨基(9-xanthenyl，xan)、三苯甲基(trt)、甲基三苯甲基(mtt)、环丙基二甲基甲醇基(cyclopropyldimethylcarbinyl，cpd)及二甲基环丙基甲基(dmcp)。本文中所用术语“及/或(and/or)”意指“及(and)”或者“或(or)”或者二者。名词后的术语“(等)((s))”意欲涵盖单数及复数形式或同时涵盖二者。本说明书(包括权利要求书)中所用术语“包括(comprising)”意指“至少部分由……组成(consistingatleastinpartof)”。当解释本说明书(包括申请专利范围)中包括术语“包括(comprising)”的每一陈述时，也可能存在除由所述术语修饰的特征或那些特征外的特征。例如“包括(comprise及comprises)”等相关术语应以相同的方式理解。“含有(containing)”也以相同的方式理解。据称本发明也可总体上是在于本申请的说明书中单独提及或指示的部件、要素及特征，或者以所述部件、要素或特征的两者或更多者的任何或所有组合共同地提及或指示的部件、要素及特征，且当本文中提及具有与本发明所涉及的领域中已知的等效值的整数时，这些已知的等效值被视为如同个别列出一样纳入本文中。提及本文中所公开数值的范围(例如1到10)也纳入提及在所述范围内的所有有理数(例如1、1.1、2、3、3.9、4、5、6、6.5、7、8、9及10)以及也提及在所述范围内的任何有理数范围(例如2到8、1.5到5.5以及3.1到4.7)，且因此本文中所明确公开的所有范围的所有子范围均特此明确地被公开。这些仅是具体意欲涵盖者的实例，且在所列举的最低值与最高值之间的数值的所有可能组合均被认为以类似方式明确地在此申请中阐明。尽管上文对本发明进行了大致界定，但本领域中的技术人员将明了，本发明并不仅限于此，且本发明也包括以下说明内容给出实例的实施例。附图说明将参照附图对本发明进行描述，其中：图1为显示代表性tlr促效测定的结果的图，其是在hek-bluetm-htlr2细胞中使用滴定浓度的促效剂构建体(agonistconstructs)：910(点状白色条)；930(灰色条)；931(条纹条)；932(方形阴影条)；以及(r)-pam2cys-sk4-sllmwitqv(黑色条)。数据表示为背景扣除后一式三份孔的吸光值(absvalue)(635nm)的平均值+/–标准差(sd)。虚线表示仅有pbs的孔的吸光值。图2a为显示人tlr2促效测定的结果的条形图，其是在hek-bluetm-htlr2细胞中使用滴定浓度的下列促效剂构建体：a)(从左到右)：45a、45b、46a、46b、47b、910、911、912及913(表3中所描述的结构)；b)(从左到右)：45b、910及链延长结构(chainelongatedstructure)930、931及932(表4中所描绘的结构)。第3图为显示鼠tlr2促效测定的结果的条形图，其是使用滴定浓度的下列促效剂构建体：a)(从左到右)：45a、45b、46a、46b、47b、910、911、912及913(表3中所描述的结构)；b)(从左到右)：45b、910及链细长结构930、931及932(表4中所描绘的结构)。主要元件标记说明无具体实施方式本发明提供本文在第一方面中所定义的式(i)的肽共轭化合物。发明者有利地发现这些共轭物具有令人惊讶的免疫原活性。式(i)的肽共轭化合物可使用本文中所述方法及程序制备。所述方法中使用的起始材料及/或中间物可使用习知合成化学技术(例如大致描述于路易斯f费塞尔(louisffieser)及玛丽f(maryf),有机合成试剂v.1-19(reagentsfororganicsynthesisv.1-19)，威利,纽约(wiley,newyork)(1967-1999ed.)或有机化学贝尔斯泰因手册(beilsteinshandbuchderorganischenchemi)第4版(e,4),柏林施普林格出版(aufl.ed.springer-verlagberlin)(包括附录(也可经由贝尔斯泰因在线数据库获得)中的方法)制备，或者在一些实施例中可商购。所述化合物的制备可涉及多种不同化学基的保护及去保护。对保护及去保护的需要以及适宜保护基的选择可容易地由本领域中的技术人员确定。用于进行保护及去保护的保护基及方法在业内为人熟知(参见例如t.w.格林及p.g.m.伍兹(p.g.m.wuts),有机合成中的保护基(protectivegroupsinorganicsynthesis),第3版(3rded.),威立父子公司(wiley&sons,inc).,纽约(newyork)(1999))。如示意图a1中所示以及下文所述，式(if)的化合物为其中w为1、v为0且m为2到6、优选2或3到5的式(i)的化合物，其可经由涉及将环氧化物共轭到含氨基酸共轭配偶体的本发明方法制备。示意图a1：经由共轭到环氧化物制备式(if)的化合物。所述方法包括使式(xvi)的环氧化物与式(iii)的包括硫醇的含氨基酸共轭配偶体在能有效地通过硫醇与环氧化物共轭而提供所述式(xv)的化合物的条件下反应。在所述方法的一个实施例(即，方法(a))中，式(xv)的化合物中的变量m、n、l1、z1、r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9及a1如本发明的式(if)的化合物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))中所定义；且所述方法还包括通过一个或多个另外的合成步骤将式(xv)化合物转化为本发明的式(if)的化合物。在此实施例中，含氨基酸共轭配偶体可包括肽，所述肽对应于通过所述方法产生的本发明的式(if)的化合物中所存在的肽。在所述方法的另一个实施例(即，方法(b))中，式(xv)化合物中的变量m、n、l1、z1、r、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9及a1如式(ib)的化合物(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))中所定义；且所述方法还包括通过一个或多个另外的合成步骤将式(xv)化合物转化为式(if)化合物(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))；以及将所述化合物与氨基酸或肽偶合，得到本发明的式(if)的化合物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))。在此实施例中，含氨基酸共轭配偶体可由氨基酸组成，或者可包括肽，所述肽对应于通过所述方法产生的本发明的式(if)的化合物中所存在的肽的一部分。在一些实施例中，与环氧化物反应的所述含氨基酸共轭配偶体是由例如nα-胺经保护及/或c端经保护的半胱氨酸等氨基酸组成。在其他实施例中，含氨基酸共轭配偶体包括肽，例如短肽。在这些实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体可包括约15个氨基酸残基或更少，例如5、4或3个氨基酸残基。所述含氨基酸共轭配偶体的nα-氨基优选经保护或者经取代(即，不呈自由胺–nh2基形式)以防止在共轭反应期间发生反应。所述含氨基酸共轭配偶体的c端也可经保护。所述式(xvi)的化合物中的x10可为经保护的羟基、硫醇、胺或氨基甲酸酯基(分别为p10–o–、p11–s–、p12–nr–或p12-nrc(o)o-)，随后可由其形成l1–z1–及l2–z2–。当x10为经保护基时，所述保护基可在共轭反应中移除以提供式(xv)的化合物，其中x11为对应的去保护基。例如，当x10为p10–o–基时，共轭可在式(xv)的化合物中提供相应的羟基作为x11。式(xvi)的环氧化物在联接r3的碳原子处包括立体源中心。因而，在反应中可使用环氧化物的单一立体异构体或环氧化物的富立体异构混合物来控制式(xv)的化合物以及随后形成的产物(包括式(if)的化合物)中的联接r3的碳原子的立体化学结构(stereochemistry)。业内习知多种用以提供环氧化物的对映纯或富对映异构的混合物的方法。在多个不同实施例中，提供式(xvi)的环氧化物的单一立体异构体或富立体异构混合物包括对环氧化物的外消旋混合物进行解析。例如，通过动力水解对外消旋环氧化物混合物进行解析，如雅各布森等人(jacobsenetal),科学(science),1997,277,936-938所述。所述式(xvi)的环氧化物可通过使式(xvii)的烯烃与氧化剂在有效地环氧化所述烯烃的条件下反应而提供。业内习知数种用于环氧化烯烃的方法。在某些实施例中，环氧化通过使烯烃与作为氧化剂的过氧化物或有机n-氧化物反应而进行。适宜过氧化物的实例包括有机过氧化物，例如间-氯过氧苯甲酸。n-氧化物的实例包括，例如，吡啶n-氧化物等。本领域中的技术人员将明了其他适宜的氧化剂。反应可在包括例如二氯甲烷等适宜溶剂的液体反应介质中进行。式(xvii)的烯烃可商购或使用标准合成化学技术从商购前体制备。本领域中的技术人员将了解，某些x10基团可能易于在环氧化反应中氧化，例如当x10包括胺基(其可形成n-氧化物)或硫醚基(其可形成例如亚砜或砜)时。可在反应期间对这些基团进行保护，以防止氧化，或可在合成顺序中已进行环氧化反应后的适宜点上将其还原回为期望的基团。或者，式(xvi)的环氧化物可通过用在适宜溶剂中的碱处理式(xvii-a)的化合物(其中lg为适宜的离去基，例如卤素)以置换所述离去基来制备，如示意图a2中所示。示意图a2.经由离去基置换进行环氧化。式(xvii-a)的化合物可商购或可从商购前体制备。有利地，在一些实施例中，式(xvii-a)的化合物可从对映纯α-氨基酸制备。环氧化反应以立体专一性方式进行，联接r3的碳处的立体化学结构发生反转。例如，如图a2-1中所示，式(xvii-a1)的化合物可从l-天冬氨酸制备，式(xvii-a1)的化合物对应于其中m为2且r1及r2以及r3、r4及r5为氢、x10为-oh且lg为溴代的式(xvii-a)的化合物(参见福尔克曼r.a.等人(volkmann,r.a.etal.)有机化学杂志(j.org.chem).,1992,57,4352-4361)。可在-10℃到0℃的温度下在溴化钠的存在下通过例如用亚硝酸钠及例如硫酸等强酸处理以原位产生硝酸而将l-天冬氨酸转化为溴琥珀酸(aa-1)。所述反应以立体专一性方式进行，立体化学结构整体保留。将溴琥珀酸(aa-1)还原为溴二醇(xvii-a1)可使用适宜还原剂进行，例如通过在-78℃下用在thf中的硼烷或硼烷-二甲基硫醚络合物处理，允许反应混合物升温到室温。用以提供式(xvi-1a)的化合物的环氧化可通过使溴二醇(xvii-a1)与例如碳酸铯等碱在二氯甲烷中在室温下反应而进行。如上所述，所述反应以立体专一性方式进行，立体化学结构整体反转。环氧化物(xvi-1a)的相反对映异构体可通过相同程序从d-天冬氨酸制备。示意图a2-1.从l-天冬氨酸制备对映纯环氧化物。再次参照示意图a1，式(xv)的化合物可随后通过一个或多个合成步骤转化为如方法(a)或(b)中所定义的式(if)的化合物。在所述一个或多个步骤中，与联接r3的碳结合的羟基被转化为l2-z2-基。如果x11不为l1-z1-，那么所述一个或多个步骤也包括将x11转化为l1-z1-。l1-z1-及l2-z2-基可同时或以任何顺序依序引入。在某些实施例中，所述一个或多个步骤包括酰化所述式(xv)的化合物以使l2-c(o)-替代与联接r3的碳结合的羟基的氢原子。在例示性实施例中，x10为p10–o–或oh；且x11为p10–o–或oh。在多个不同实施例中，x11为p10–o–或oh；且所述一个或多个合成步骤包括酰化所述式(xv)的化合物以用l1–c(o)–替代p10或x11的羟基的氢原子；及/或用l2–c(o)–替代与联接r3的碳结合的羟基的氢原子。在某些实施例中，如下文在示意图a3中所示以及本文中所述，所述方法包括使具有经保护羟基的式(xvi-1)的环氧化物与式(iii)的含氨基酸共轭配偶体反应以提供式(xv-1a)的化合物。示意图a3：经由环氧化物共轭制备双酯共轭物。共轭反应可在酸性条件下通过使所述环氧化物与硫醇在例如氢氯酸、硫酸或其混合物等酸的存在下反应而进行。所述反应可在包括例如二氯甲烷等适宜溶剂的液体反应介质中在约-10℃到约50℃、例如0℃到40℃的温度下进行。羟基保护基p10经选择以使其可在有效共轭的条件下移除且因此在共轭反应期间移除而提供期望的式(xv-1a)的二醇。适宜的保护基对本领域中的技术人员来说将是显而易见的且可包括，例如，对酸不稳定的硅烷基保护基。或者，共轭反应可使用其中x10为羟基的式(xvi)的环氧化物进行，例如式(xvi-1a)的环氧化物。式(xv-1a)的二醇可通过与其中x为oh或适宜离去基(例如卤化物基，例如氯代或溴代)的式(vi-1)及(vi)的化合物在对于酯化有效的条件下反应而转化为式(if-1)的化合物。对酯化有效的条件端视式(iv)及/或(vi-1)的化合物的性质而定。例如，在x为oh时，所述反应可在例如dmap等碱以及例如n,n’-二异丙基碳化二亚胺(n,n'-diisopropylcarbodiimide；dic)等活化剂的存在下在包括例如thf等适宜溶剂的液体介质中进行。在多个不同实施例中，式(vi)的化合物与式(vi-1)的化合物完全相同。例如，式(vi)的化合物及式(vi-1)的化合物可分别为棕榈酸。在这些实施例中，式(xv-1a)的二醇到式(if-1)的化合物的转化可在一个步骤中完成。在某些实施例中，可通过下列引入不同的l1及l2基：使所述二醇与化学计量的量的式(vi-1)或(vi)的化合物反应以酯化所述两种醇中反应性更强的醇，且然后使所得酯与式(vi)或(vi-1)中的另一者反应以酯化所述二醇的第二醇。在其他实施例中，所述方法包括使式(xvi-1)的环氧化物与式(iii)的含氨基酸共轭配偶体反应以提供式(xv-1b)的化合物，如下面的示意图a4中所示。在这些实施例中，羟基保护基p10是稳定的且在共轭反应条件下不会被移除。式(xv-1b)的经保护醇容易得到式(if-1)的化合物，其中l1与l2不同。使用式(xv-1b)的化合物而非式(xv-1a)的二醇来获得这些化合物在某些实施例中可能更方便，例如在其中式(xv-1a)的二醇的各醇之间选择性差的情形中。示意图a4：经由式(xv-1b)的化合物制备双酯共轭物。式(xv-1b)的β-氢硫基羟基(β-sulfanylhydroxyl)可在有效酯化的条件下用式(vi)的化合物酰化以提供经保护的酯(xviii)，然后移除保护基p10以提供式(xix)的醇。移除保护基的条件端视所用保护基而定。例如，可使用稀氟化氢移除硅烷基保护基，例如叔丁基二甲基硅烷基(tert-butyldimethylsilyl；tbdms)、叔丁基二苯基硅烷基(tert-butyldiphenylsilyl；tbdps)等。然后可用式(vi-1)的化合物在有效酯化的条件下酰化式(xix)的醇，以提供期望的式(if-1)的化合物。本领域中的技术人员将明了，羟基，例如式(xv-1a)、(xv-1b)及(xix)的化合物中的那些羟基，可转化为多种其他官能基，例如硫醇及胺，以提供除酯外的具有l1-z1-及l2-z2-基的化合物。例如，可使用式(xv-1b)的化合物制备式(if-1)的化合物的硫酯及酰胺类似物，如下面示意图a5中所示。要制备酰胺类似物(if-3)，式(xv-1b)的化合物中的羟基可首先转化为叠氮化物且然后还原为相应的胺。所述反应可在经修改的光延(mitsunobu)条件(例如l.罗奎特等人(l.rokhumetal),化学学会杂志(j.chem.sci),2012,124,687-691)下使用pph3、i2、咪唑及nan3进行，以提供所述叠氮化物，且然后使用pph3以将叠氮化物还原为胺。或者，所述叠氮化物可通过首先将羟基转化为例如甲苯磺酰基或甲磺酰基等适宜离去基且然后用nan3处理而获得。用式(vi)的化合物对胺进行酰化提供式(xviii-2)的酰胺。酰化反应可在例如dmap等碱以及例如dic等活化剂的存在下在例如thf等适宜溶剂中通过使式(vi)的羧酸反应而进行。保护基p10的去保护及所得醇(xix-2)的酯化提供式(if-3)的化合物。示意图a5.经由式(xv-1b)的化合物制备硫酯及酰胺。硫酯类似物(if-2)可通过下列制备：首先使式(xv-1b)的化合物在光延条件(例如pph3、偶氮二甲酸二乙酯(diethylazodicarboxylate；dead))下反应并用例如硫代棕榈酸等期望的式(vi-2)的硫代酸捕捉以提供式(xviii-1)的化合物(参见，例如o.舒尔茨等人(o.schulzeetal),碳水化合物研究(carbohydrateres.),2004,339,1787-1802)。保护基p10的去保护以及所得醇(xix-1)的酯化提供式(if-2)的化合物。双酯(if-1)的硫酯及酰胺类似物也可从式(xix)的化合物制备，如示意图a6中所示。可通过类似于上文针对将式(xv-1b)的化合物转化为式(xviii-1)的化合物所述方法的方法将式(xix)的化合物转化为式(if-4)的化合物。类似地，可通过类似于上文针对将式(xv-1b)的化合物转化为式(xviii-2)的化合物所述方法的方法将式(xix)的化合物转化为式(if-5)的化合物。示意图a6.经由式(xix)的化合物制备硫酯及酰胺。双酯(if-1)的更多其他类似物可通过用式(xix-1)或(xix-2)的化合物替代示意图a6中的式(xix)的化合物且然后遵照所述合成顺序而制备。本领域中的技术人员将明了，可通过类似方法制备无数其他式(if)的化合物。式(vi)、(vi-1)、(vi-2)及(vi-3)的化合物可商购或使用标准合成化学技术从商购前体制备。式(i)的化合物也可通过包括共轭含氨基酸共轭配偶体与缩醛的本发明方法制备，如示意图b1中所示。示意图b1.经由缩醛(xxi)制备式(i)的化合物。所述方法包括使式(iii)的含氨基酸共轭配偶体与其中lg为适宜离去基的式(xxi)的缩醛在有效地提供式(xx)的化合物的条件下反应。在所述方法的一个实施例(即，方法(a))中，式(xx)的化合物中的变量m、w、v、n、rx、ry、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9及a1如本发明的式(i)的化合物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))中所定义；且所述方法还包括通过一个或多个另外的合成步骤将式(xx)的化合物转化为本发明的式(i)的化合物。在此实施例中，含氨基酸共轭配偶体可包括肽，所述肽对应于通过所述方法产生的本发明的式(i)的化合物中所存在的肽。在所述方法的另一个实施例(即，方法(b))中，式(xx)的化合物中的变量m、w、v、n、rx、ry、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9及a1如式(i)的化合物(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))中所定义；且所述方法还包括通过一个或多个另外的合成步骤将式(xx)的化合物转化为式(i)的化合物(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))；以及将所述化合物与氨基酸或肽偶合，得到本发明的式(i)的化合物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))。在此实施例中，含氨基酸共轭配偶体可由氨基酸组成，或者可包括肽，所述肽对应于通过所述方法产生的本发明的式(i)的化合物中所存在的肽的一部分。在一些实施例中，与缩醛反应的所述含氨基酸共轭配偶体可由例如nα-氨经保护的及/或c端经保护的半胱氨酸等氨基酸组成。在其他实施例中，含氨基酸共轭配偶体包括肽，例如短肽。在这些实施例中，所述含氨基酸共轭配偶体可包括约15个氨基酸残基或更少的例如5、4或3个氨基酸残基。所述含氨基酸共轭配偶体的nα-氨基优选经保护或者经取代(即，不呈自由胺–nh2基形式)以防止在共轭反应期间发生反应。所述含氨基酸共轭配偶体的c端也可经保护。在所述反应中，式(iii)的化合物的硫醇替代式(xxi)的缩醛中的离去基(lg)。适宜的离去基包括但并不仅限于卤代(例如氯代、溴代或碘代)或磺酸酯基(例如甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基)。其他适宜的离去基对本领域中的技术人员来说将是显而易见的。式(xxi)的化合物中的缩醛环的大小可有所变化。缩醛环可包括5到7个环原子(即可为5到7员环缩醛)。在某些实施例中，环缩醛为6员的。将理解，当环缩醛为5员环缩醛时，为了提供式(i)的化合物，w至少为2(因而m、v及w的和至少为3)。共轭反应可在碱的存在下进行。例如，所述反应可在有机胺的存在下在例如dmf等适宜溶剂中在约50℃的温度下进行。适宜的有机胺包括但并不仅限于三乙胺、n-甲基吗啉、柯林碱等。式(xxi)的化合物可通过使立体异构纯的式(xxii)的化合物或所述化合物的富立体异构的混合物反应而以立体异构纯的形式或富立体异构混合物而提供。有利地，式(xxii)的立体异构纯化合物容易商购，例如(4r)-或(4s)-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)-甲醇。其他式(xxii)的化合物可通过业内习知的常规方法制备。如示意图b1-1中所示，其中pg为适宜羟基保护基的式(xxii-b)的化合物可与式(xxii-c1)的化合物反应以提供式(xxii-d)的缩醛，所述缩醛然后可通过移除保护基pg而转化为式(xxii)的化合物。或者，所述式(xxii-b)的化合物可与其中ro及rp分别独立地为c1-4烷基的式(xxii-c2)的无环缩醛反应。乙酰化反应可使用例如樟脑磺酸等酸在例如二氯甲烷等适宜溶剂中进行。移除保护基pg的条件端视所用保护基而定。例如，可通过在例如thf等适宜溶剂中使用例如四丁基氟化铵(tetrabutylammoniumfluoride；tbaf)等氟源进行处理来移除硅烷基醚保护基，例如tbdms。参见，例如c.r雷迪等人(.c.r.reddyetal),(四面体快报(tetrahedronletters),2010,51(44)5840-5842)；及索雷-特克莱迪尔等人(sauret-cladièreetal)(四面体不对称(tetrahedronasymmetry),1997,8(3),417-423)。示意图b1-1.式(xxii)的化合物的制备。再次参照示意图b1，式(xxi)的化合物可从式(xxii)的化合物通过与离去基的适宜前体反应而制备。例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯离去基可通过在碱及适宜溶剂的存在下与对甲苯磺酰氯或甲烷磺酰氯反应而制备，且碘代离去基可通过与pph3及i2反应而制备。随后可通过一个或多个合成步骤将式(xx)的化合物转化为如方法(a)或(b)中所定义的式(i)的化合物，例如式(ia)的化合物。所述一个或多个合成步骤可包括移除所述缩醛以提供式(xxiii-1)的二醇。式(xxiii-1)的化合物中与联接r1及r2的碳结合的羟基可转化为l1-z1-，及/或与联接rx及ry的碳结合的羟基可转化为l2-z2-。例如，如示意图b2中所示，式(xx)的化合物中的缩醛可通过在例如二氯甲烷等溶剂中用例如对甲苯磺酸等酸处理而移除以提供式(xxiii-1)的二醇。以与针对将式(xv-1a)的化合物转化为式(if-1)的化合物所述类似的方式，可经由一个或多个酰化步骤将式(xxiii-1)的二醇转化为式(ia)的双酯化合物。示意图b2.式(ia)的双酯共轭物的制备。或者，在其中rm为例如苯基或经甲氧基取代的苯基等视需要经取代的芳基的多个不同实施例中，所述一个或多个合成步骤可包括移除缩醛以提供式(xxiii-2)或(xxiii-3)的化合物。所述一个或多个合成步骤可包括将式(xxiii-2)的化合物中与联接rx及ry的碳结合的羟基转化为l2-z2-，移除rmrnch-基以提供羟基，及将羟基转化为l1-z1；或将式(xxiii-2)的化合物中与联接rx及ry的碳结合的羟基转化为l1-z1-，移除rmrnch-基以提供羟基，及将羟基转化为l2-z2-。这些方法有利地允许引入不同的l1-z1基及l2-z2-基。如示意图b3中所示，式(xx)的化合物中的缩醛可通过例如用如二异丁基氢化铝(dibal)等适宜还原剂处理而移除。然后可用式(vi)的化合物酰化所得的式(xxiii-2)的化合物，以引入期望的l2-c(o)o-基。移除rmrnch-基以提供式(xxv-2)的化合物可通过氢解(例如针对苄基或对甲氧基苄基)或任何其他适于rmrnch-基的性质的方法进行。然后可通过用式(iv-1)的化合物酰化而将式(xxv-2)的化合物转化为式(ia)的化合物。酰化步骤可如本文中针对式(if-1)的化合物的制备所述进行。示意图b3.经由式(xxiii-2)的化合物的双酯共轭物。对于本领域中的技术人员将显而易见的是，式(ia)的化合物可从式(xxiii-3)的化合物通过分别用式(xxiii-3)、(vi-1)及(vi)的化合物替代示意图b3中的式(xxiii-2)、(vi)及(vi-1)的化合物、且然后遵照所述合成顺序而制备。移除缩醛或rmrnch-基而产生的羟基，例如式(xxiii-1)、(xxiii-2)、(xxiii-3)及(xxv-2)的化合物中的那些羟基，可转化为多种其他官能基，例如硫醇及胺，以提供具有其他z1及z2基的式(i)的化合物。将理解，式(ia)的双酯化合物的酰胺及硫酯类似物可通过类似于上文针对式(if-1)的双酯化合物的酰胺及硫酯类似物所述的那些方法的方法而制备。本发明也提供一种经由硫醇-烯反应(thiol-enereaction)制备式本发明的式(i)的化合物的方法。所述方法包括使包括碳碳双键的第一含脂质共轭配偶体、包括碳碳双键的第二含脂质共轭配偶体以及包括硫醇的含氨基酸共轭配偶体在有效地使所述第一含脂质共轭配偶体及第二含脂质共轭配偶体共轭到所述含氨基酸共轭配偶体的条件下反应。每一含脂质共轭配偶体均包括脂质部分并且因此在反应中向所述式(i)的化合物提供脂质部分，一个脂质部分包括l1，另一脂质部分包括l2。所述硫醇-烯反应涉及在非芳族碳碳双键上加成硫醇(即碳碳双键的氢硫醇化)。所述反应经由自由基机制进行。反应中有三个明显的阶段：引发、偶合及终止。通常，自由基产生得到亲电子性含硫自由基(thiylradical)，其在烯烃的烯基间扩展，形成以碳为中心的自由基且从另一硫醇分子的链转移将所述自由基淬灭在碳上而得到最终产物。虽然不希望受理论的限制，但发明者相信在本发明的方法中，硫醇共轭到所述第一含脂质共轭配偶体的碳碳双键的碳原子而形成以碳为中心的自由基，且然后此以碳为中心的自由基不是被淬灭，而是与所述第二含脂质共轭配偶体的碳碳双键的碳原子共轭。因此所述方法提供氨基酸及肽共轭物，其中来自所述硫醇的硫原子共轭到来自所述第一含脂质共轭配偶体的碳碳双键的碳原子，而来自所述第一含脂质共轭配偶体的碳碳双键的碳原子共轭到来自所述第二含脂质共轭配偶体的碳碳双键的碳原子。在所述方法的一个实施例(即，方法(a))中，第一含脂质共轭配偶体及第二含脂质共轭配偶体与含氨基酸共轭配偶体的共轭提供本发明的式(i)的肽共轭物。在此实施例中，含氨基酸共轭配偶体可包括肽，所述肽对应于通过所述方法产生的本发明的式(i)的肽共轭物中所存在的肽。在所述方法的另一个实施例(即，方法(b))中，第一含脂质共轭配偶体及第二含脂质共轭配偶体与含氨基酸共轭配偶体的共轭提供式(i)的氨基酸或肽共轭物(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))；且所述方法还包括将所述氨基酸或肽共轭物偶合到氨基酸或肽，以提供本发明的式(i)的肽共轭物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))。在此实施例中，含氨基酸共轭配偶体可由氨基酸组成，或者可包括肽，所述肽对应于通过所述方法产生的本发明的式(i)的化合物中所存在的肽的一部分。所述第一含脂质共轭配偶体及第二含脂质共轭配偶体可相同或不同。本领域中的技术人员将了解，使不同的含脂质共轭配偶体同时反应可提供(可能多达四种不同的)共轭物的混合物。因此，在某些例示性实施例中，所述第一含脂质共轭配偶体及第二含脂质共轭配偶体相同。硫醇烯反应对于所述第一含脂质共轭配偶体的碳碳双键的哪一碳原子共轭到硫醇并且也对于所述第二含脂质共轭配偶体的碳碳双键的哪一碳原子共轭到来自所述第一含脂质共轭配偶体的碳碳双键的哪一碳原子来说可能具有位置选择性。本领域中的技术人员将了解，在反应中可能形成多种位置异构体。在某些实施例中，所述方法包括使式(iia)的第一含脂质共轭配偶体及式(iib)的第二含脂质共轭配偶体与含硫醇的含氨基酸共轭配偶体(iii)在有效地提供式(ib)的化合物的条件下反应(示意图c1)。当所述方法为(a)时，ra、rb、rc、l1、l2、z1、z2、r1、r2、rx、ry、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、a1、k、v及n如本发明的式(ib)的化合物(包括第一方面的限制条件(1)及/或(2))中所定义；且当所述方法为(b)时，ra、rb、rc、l1、l2、z1、z2、r1、r2、rx、ry、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、a1、k、v及n如式(ib)的化合物(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))中所定义。示意图c1.经由硫醇烯反应制备式(ib)的化合物。有效地形成式(ib)的化合物的条件可变化。在多个不同实施例中，有效地形成式(ib)的化合物的条件可包括与对于硫醇化学计量过量的含脂质共轭配偶体进行反应，例如含脂质共轭配偶体(iia)及(iib)(组合)对含氨基酸共轭配偶体的化学计量比为至少7:1，例如8:1、9:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1或70:1。所述含氨基酸共轭配偶体到所述式(ib)的产物化合物的转化程度可变化。优选地，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％或70％的所述含氨基酸共轭配偶体转化为所述式(ib)的化合物。转化可通过hplc确定。如上所述，虽然不希望受理论的限制，但发明者相信，在这些条件下，式(ia)的烯烃与式(iii)的硫醇的反应导致式(x)的以碳为中心的自由基的形成，所述自由基用所述式(iib)的第二烯烃捕捉而非通过从所述式(iii)的另一分子的硫醇提取质子而淬灭，以提供期望的氨基酸或肽共轭物。所述反应可导致产生立体异构体的混合物，因为可能由于反应过程中产生的自由基中间体而无法控制或影响结合r3的碳原子与结合rb及rc的碳原子之间的键形成的立体化学结构。所述反应通常产生针对结合r3的碳原子的差向异构体的混合物。在某些实施例中，含脂质共轭配偶体中的z1及z2分别为–c(o)o–，且所述硫醇烯方法中形成的式(i)的化合物为本文中所定义的式(ic)的化合物。在例示性实施例中，本发明的硫醇烯方法包括使包括式(iii)的结构的含氨基酸共轭配偶体与为乙烯基酯的式(iia)及(iib)的含脂质共轭配偶体反应而提供式(id)的化合物。所述反应可例如本文中所述通过辐照包括所述含氨基酸共轭配偶体；含脂质共轭配偶体；例如dmpa等光化学引发剂的反应混合物而进行。可包括一种或多种添加剂来减少副产物的形成，例如位阻硫醇(例如叔丁基硫醇)、酸(例如tfa)或有机硅烷(例如三异丙基硅烷)或其任何两者或更多者的组合。所述反应可在例如nmp等适宜溶剂中在环境温度下进行适宜的时间，例如30分钟。所述反应通常通过在反应混合物中产生一种或多种自由基而引发。在所述方法中可通过任何业内习知方法产生一种或多种自由基。自由基可以热及/或光化学方式产生。可使用一种或多种自由基引发剂来引发自由基的产生。适宜自由基引发剂包括热引发剂及光引发剂。自由基通过加热从热引发剂产生。热引发剂的降解率及所产生的自由基的形成端视引发剂以及加热引发剂的温度而定。较高的温度通常造成更快的分解。本领域中的技术人员不经过度实验便将能够选择适合加热引发剂的温度。多种热引发剂市面有售。热引发剂的实例包括但并不仅限于过氧苯甲酸叔戊酯、1,1'-偶氮双(环己烷腈)、2,2'-偶氮双异丁腈(aibn)、过氧化苯甲酰、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸叔丁酯、过氧化叔丁酰、过氧苯甲酸叔丁酯、过氧化异丙基碳酸叔丁酯、过氧化月桂酰、过乙酸及过硫酸钾。自由基可通过用光辐照从光引发剂产生。所需用以引发光引发剂降解及自由基形成的光的频率端视引发剂而定。许多光引发剂可用紫外光引发。可使用特定波长或波长范围的光来选择性辐照引发剂，其中所述含脂质共轭配偶体或例如含肽共轭配偶体等含氨基酸共轭配偶体包括光敏基团。在某些实施例中，使用约365nm的频率。此频率的光一般与天然存在的氨基酸的侧链相容。许多不同的光引发剂市面有售。光引发剂的实例包括但并不仅限于苯乙酮、大茴香偶姻、蒽醌、蒽醌-2-磺酸、苯偶酰、苯偶姻、苯偶姻乙基醚、苯偶姻异丁基醚、苯偶姻甲基醚、二苯甲酮、3,3',4,4'-二苯甲酮四甲酸二酐、4-联苯基苯甲酮、2-苄基-2-(二甲基氨基)-4'-吗啉并苯丁酮、4'-双(二乙基氨基)二苯甲酮、4,4'-双(二甲基氨基)二苯甲酮、樟脑醌、2-氯硫杂蒽-9-酮、二苯并环庚烯酮、2,2-二乙氧基苯乙酮、4,4'-二羟基二苯甲酮、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(dmpa)、4-(二甲基氨基)二苯甲酮、4,4'-二甲基苯偶酰、2,5-二甲基二苯甲酮、3,4-二甲基二苯甲酮、4'-乙氧基苯乙酮、2-乙基蒽醌、3'-羟基苯乙酮、4'-羟基苯乙酮、3-羟基二苯甲酮、4-羟基二苯甲酮、1-羟基环己基苯基酮、2-羟基-2-甲基苯丙酮、2-甲基二苯甲酮、3-甲基二苯甲酮、苯甲酰基甲酸甲酯、2-甲基-4'-(甲基硫代)-2-吗啉并苯丙酮、菲醌、4'-苯氧基苯乙酮及硫杂蒽-9-酮。本领域中的技术人员将能够考量例如所述含脂质共轭配偶体、例如含肽共轭配偶体等含氨基酸共轭配偶体以及反应混合物中存在的任何其他组分而选择适用于所述方法的自由基引发剂。在一些实施例中，引发剂以相对于包括硫醇的起始材料从约20:1到约0.05:1、约10:1到约0.05:1、约5:1到约0.05:1、约3:1到约0.5:1的化学计量比存在于反应中。所述含脂质共轭配偶体以及例如含肽共轭配偶体等含氨基酸共轭配偶体可使用习知合成化学技术(例如大致描述于路易斯f费塞尔及玛丽f,有机合成试剂v.1-19,威利,纽约(1967-1999ed.)或有机化学贝尔斯泰因手册,4,柏林施普林格出版(包括附录(也可经由beilstein在线数据库获得))中的方法)制备，或在一些实施例中，可商购。例如，式(iia-1)的含脂质共轭配偶体化合物可通过使其中x为oh或适宜离去基的式(vi)的化合物与其中y为h、金属或类金属或酰基(例如烷基羰基)的式(vii)的化合物在有效地酯化(或在y为酰基的情形下转酯化)的条件下反应而制备(示意图c2)。示意图c2.式(iia-1)的化合物的制备。业内习知用于酯化(或转酯化)的方法。例如，当x为氯代且y为h时，反应可在例如吡啶或三乙胺等碱的存在下在适宜溶剂中进行。所述酰基氯可原位转化为更具反应性的物质(例如使用碘化钠转化为对应的碘化物)。反应进行的温度端视所述酸物质及所用溶剂的反应性而定。例如，可通过使用酸或金属催化剂用乙酸乙烯酯(其本身通过乙酸与乙炔或乙酸与乙烯经适宜催化剂反应而以工业方式生产)转酯化生成式(iia-1)的乙烯基酯。参见，例如ep0376075a2及s.k.karmee,j.oilpalmres.,2012,1518-1523。式(iia-1)的乙烯基酯也可通过在催化剂(通常为钯或钌络合物)的存在下向末端炔烃加入羧酸而制备。参见，例如v.卡迪尔、j.弗兰科斯、j.希梅纳(v.cadierno,j.francos,j.gimeno)有机金属(organometallics),2011,30,852-862；s.魏、j.佩德罗尼、a.迈斯纳、a.伦布罗索、h.-j.德雷克斯勒、d.海勒、b.布赖特(s.wei,j.pedroni,a.meissner,a.lumbroso,h.-j.drexler,d.heller,b.breit),欧洲化学杂志(chem.eur.j).,2013,19,12067-12076。也可使非末端炔烃反应。参见，例如n.津田、a.高桥、y.井上(n.tsukada,a.takahashi,y.inoue),四面体快报,2011,52,248-250以及m.罗特姆、y.什沃(m.rotem,y.shvo),有机金属化合物化学杂志(j.organometallicchem.)1993,448,159-204。用于制备式(iia-1)的乙烯基酯的其他实例包括：使二乙烯汞与芳族及脂族酸反应[参见，例如d.j.foster,e.tobler,美国化学学会杂志(j.am.chem.soc.)1961,83,851]；在agf的存在下使芳烃羧酸与三甲氧基(乙烯基)硅烷进行cu(ii)催化的酯化[参见，例如f.罗、c.潘、p.千、j.程(f.luo,c.pan,p.qian,j.cheng,)合成(synthesis)2010,2005]；使用由2摩尔-％的[aucl(pph3)]及2摩尔-％的agoac组成的催化剂系统从乙酸酯到一级及二级醇并且也到羧酸的乙烯基转移反应[参见，例如a.纳卡穆拉、m.徳永(a.nakamura,m.tokunaga),四面体快报2008,49,3729]；以及ir络合物([ir(cod)cl]2/p(ome)3)催化的反乙烯化[参见，例如h.纳卡加瓦、y.冈本、s.坂口、y.石井(h.nakagawa,y.okimoto,s.sakaguchi,y.ishii),四面体快报2003,44,103]。其他用于制备式(ii-a)的化合物的适宜方法对于本领域中的技术人员来说将是显而易见的。当式(iia-1)的化合物与(iib-1)的化合物不同时，式(iib-1)的含脂质共轭配偶体化合物可通过类似方式制备。多种式(vi)的化合物市面有售。其他的可使用标准合成化学技术从市售前体制备。例如，其中x为氯代的式(vi)的化合物可在适宜溶剂或溶剂的混合物中用亚硫酰氯处理相应的羧酸而制备。类似地，式(vii)的化合物也市面有售或可使用标准合成化学技术从市售前体制备。所述含脂质共轭配偶体及例如含肽共轭配偶体等含氨基酸共轭配偶体以及反应混合物中存在的任何其他组分引入反应釜中的顺序可变化。反应可以一锅程序(one-potprocedure)形式进行。所述反应中所述含脂质共轭配偶体与例如含肽共轭配偶体等含氨基酸共轭配偶体的比率可变化。在一些实施例中，合并的第一含脂质共轭配偶体及第二含脂质共轭配偶体(即总和)与含氨基酸共轭配偶体的摩尔比为至少7:1，例如8:1、9:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1或70:1。所述反应可在任何适宜温度下进行。在一些实施例中，所述反应在约-25℃到约200℃、约-10℃到约150℃、约0℃到约125℃、约环境温度到约100℃的温度下进行。在一些实施例中，反应在小于约200℃、小于约175℃、小于约150℃、小于约125℃或小于约100℃的温度下进行。在一些实施例中，反应在高于环境温度的温度下进行。在一个实施例中，反应在40到200℃、50到150℃、60到100℃、65到90℃或70到80℃的温度下进行。在一些实施例中，反应在大于40℃、大于50℃、大于75℃、大于100℃或大于150℃的温度下进行。进行反应的温度可端视反应中如何产生自由基而定。所用温度可经选择以控制反应速率。温度在反应过程期间可调整以控制反应的速率。如果自由基以热方式(例如使用热引发剂)产生，则反应一般将在高于环境温度的温度下进行。温度将端视从其产生自由基的物质的反应性而定。如果自由基是以光化学方式产生，则反应将有利地在环境温度下进行。在某些实施例中，可能期望冷却反应混合物以减缓反应速率或相反地加热反应混合物以增加反应速率。本领域中的技术人员将能够根据起始材料以及其他存在的反应物的反应性选择适于进行所述方法的温度。反应进行的温度可通过用业内习知的适宜方法加热或冷却反应混合物而加以控制。例如，可通过使用在反应釜内的换热器、环绕反应釜的加热套或通过将反应釜浸入热液体(例如油或沙浴)中向反应混合物施加热。在某些例示性实施例中，通过微波辐照加热反应混合物。可通过任何适宜方式监测反应的进程，例如通过薄层色谱(thinlayerchromatography；tlc)或高效液相色谱(highperformanceliquidchromatorgraphy；hplc)。可允许反应进行到实质结束，按起始材料中的至少一者的消耗监测。在一些实施例中，允许反应进行1分钟到7天、5分钟到72小时、10分钟到48小时、10分钟到24小时的时间。在其他实施例中，允许反应进行小于72小时、小于48小时、小于24小时、小于12小时、小于6小时、小于4小时、小于2小时或小于1小时的时间。在一些实施例中，反应进行到直到至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％的所述含氨基酸共轭配偶体已被消耗。起始材料的消耗可通过例如hplc等任何适宜方法监测。反应混合物可通过例如使用磁性或机械搅拌器等任何业内习知适宜方法混合。所用方法可端视反应进行的规模而定。反应一般在液体反应介质中进行。液体反应介质可包括溶剂。适宜溶剂的实例可包括n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、水、甲醇、乙醇、二甲基亚砜、三氟乙酸、乙酸、乙腈及其混合物。溶剂可根据起始材料以及例如自由基引发剂等其他存在的反应物的溶解性进行选择。在一些实施例中，所述含脂质共轭配偶体为疏水性的。含氨基酸共轭配偶体的疏水性或亲水性可端视例如含肽共轭配偶体的肽的氨基酸序列而变化。含肽共轭配偶体中存在增溶基可增加在例如水等极性溶剂中的溶解度。本领域中的技术人员将不进行过度实验便能够选择适宜的溶剂。反应可在实质无氧的条件下进行。氧可能淬灭在反应中形成的自由基。反应混合物可用实质上无氧的惰性气体(例如氮或氩)进行脱气，以在产生自由基前移除任何溶解的氧。或者，反应混合物的各个组分可在反应釜中合并之前用实质上无氧的惰性气体进行脱气。反应可在实质上无氧的惰性气体气氛下进行。本发明的方法可在环境压力下进行。在本发明的硫醇烯方法中，可在反应混合物中包括抑制不期望的副产物的形成及/或改善期望产物的产率或到期望产物的转化的添加剂。所述一种或多种添加剂可为外源硫醇、酸、有机硅烷或其任何两者或更多者的组合。发明者已发现，在一些实施例中，在反应混合物中包括外源或外生硫醇作为添加剂会降低不期望的副产物的形成。在一些实施例中，外源硫醇可增加期望的硫醇烯反应的效率或转化率。适宜外源硫醇的实例包括但并不仅限于还原型谷胱甘肽、dodt、dtt、蛋白质、位阻硫醇等。在一些实施例中，外源硫醇为dtt。在其他实施例中，外源硫醇为位阻硫醇。适宜位阻外源硫醇的非限制性实例包括叔丁基硫醇及1-甲基丙基硫醇。虽然不希望受理论限制，但发明者相信，在某些实施例中，例如叔丁基硫醇等外源硫醇可提供质子来淬灭在式(x)的自由基与式(iib)的烯烃的扩展中产生的自由基中间体，以提供期望的式(ib)的化合物且所得含硫自由基能通过从式(iii)的含氨基酸共轭配偶体产生另一摩尔的含硫自由基而使反应扩大。将显而易见的是，外源硫醇在某些实施例中也能够通过提供式(x)的质子自由基而过早淬灭反应。在这些实施例中，可选择外源硫醇及其用量，以便优化式(ib)的化合物的产率或到式(ib)的化合物的转化(通过hplc确定)。在多个不同实施例中，外源硫醇以相对于含氨基酸共轭配偶体为约200:1到约0.05:1、100:1到0.05:1、80:1到0.05:1、60:1到0.05:1、40:1到0.05:1、20:1到约0.05:1、10:1到约0.5:1、5:1到约1:1或3:1到约1:1的化学计量比存在于反应中。在某些实施例中，例如t-bush等位阻硫醇以相对于含氨基酸共轭配偶体为约100:1到0.05:1、例如约80:1、约40:1或约3:1的化学计量比存在于反应中。在一些实施例中包括酸也可减少不期望的副产物的形成。酸可为强无机酸，例如hcl，或有机酸，例如tfa。在某些实施例中，添加剂为tfa。虽然不希望受理论限制，但发明者相信，降低反应混合物的ph可产生例如赖氨酸等原本可能参与单个电子转移并在反应中形成自由基物质的残基的富电子侧链的质子化。在多个不同实施例中，反应混合物包括约0.01到25、0.01到15、0.01到10或1到10％v/v的酸添加剂。在某些实施例中，反应混合物包括1-10％v/v的tfa，例如5％v/v的tfa。发明者已发现，在一些实施例中在反应混合物中同时包括叔丁基硫醇及tfa作为添加剂可减少不期望的副产物的形成并增加起始材料向期望的产物的转化。因此，在某些例示性实施例中，反应混合物包括酸与外源硫醇的组合，例如强有机酸与位阻硫醇的组合，例如tfa与叔丁基硫醇的组合。硫醇烯反应中也可包括有机硅烷作为添加剂。有机硅烷为基于自由基的还原剂，其活性可通过改变硅原子上的取代基而进行调整。在多个不同实施例中，有机硅烷为式(rq)3sih的化合物，其中rq在每一情形下均独立地为氢或有机基团，例如烷基或芳基，其限制条件为至少一个rq不为氢。有机硅烷的实例包括但并不仅限于三乙基硅烷(triethylsilane；tes)、三苯基硅烷、二苯基硅烷、三异丙基硅烷(tips)等。在多个不同实施例中，有机硅烷为三烷基硅烷，例如三异丙基硅烷或三乙基硅烷。虽然不希望受理论限制，但发明者相信，如同外源硫醇一样，在某些实施例中，例如三异丙基硅烷等有机硅烷可用作氢供体以提供期望的式(ib)的化合物并促进反应的扩大。在多个不同实施例中，有机硅烷以相对于含氨基酸共轭配偶体为约200:1到约0.05:1、100:1到0.05:1、80:1到0.05:1、60:1到0.05:1、40:1到0.05:1、20:1到0.05:1、10:1到0.5:1、5:1到约1:1或3:1到约1:1的化学计量比存在于反应中。在某些实施例中，例如三异丙基硅烷等三烷基硅烷以相对于含氨基酸共轭配偶体为约100:1到0.05:1、例如约80:1或约40:1的化学计量比存在于反应中。有机硅烷可以与外源硫醇组合的形式用作添加剂。或者，可使用有机硅烷代替外源硫醇。也可存在酸，例如三氟乙酸。发明者已发现，在某些实施例中，在反应中使用三异丙基硅烷以及三氟乙酸但不使用任何外源硫醇与当使用三异丙基硅烷、t-bush及三氟乙酸的组合时相比可提供更高的向期望的式(ib)的化合物的转化。添加剂的用量一般足以使不期望副产物的形成最小化，同时不会对所述方法中的反应或任何可选后续步骤造成不利影响。在反应中形成的产物以及向期望产物的转化可通过例如hplc确定。所述含脂质共轭配偶体及例如含肽共轭配偶体等含氨基酸共轭配偶体在反应混合物中的浓度也可分别影响反应。本领域中的技术人员将不经过度实验便能够改变反应混合物中所述含脂质共轭配偶体及含肽共轭配偶体的浓度以例如优化产率及纯度。在一些实施例中，包括硫醇的起始材料是以约0.05mm到约1m、约0.5mm到约1m、约1mm到约1m的浓度存在。在一些实施例中，浓度为至少约0.05mm、0.5mm或1mm。在一些实施例中，包括烯烃的起始材料的浓度为至少约0.05mm、0.5mm或1mm。在一些实施例中，所述氨基酸共轭物或肽共轭物是在反应后从反应介质分离并视需要经纯化。可使用业内习知的任何适宜方法、例如通过沉淀将共轭物从反应介质分离。在一些实施例中，氨基酸或肽共轭物是在将其从反应介质中分离后进行纯化。例如，可通过hplc使用一种或多种适宜溶剂对共轭物进行纯化。本发明还提供一种制备肽共轭物的方法，所述方法包括提供式(i)(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))的氨基酸或肽共轭物或者其盐或溶剂化物，以及将所述氨基酸共轭物的氨基酸或所述肽共轭物的氨基酸偶合到氨基酸或肽的氨基酸以提供本发明的式(i)的肽共轭物或者其盐或溶剂化物。式(i)(但不包括第一方面的限制条件(1)及(2))的氨基酸或肽共轭物或者其盐或溶剂化物可通过本文中所述方法提供。通过本发明的方法所产生的肽共轭物及/或所述含肽共轭配偶体及/或在本发明的方法中偶合的肽可包括合成肽。合成肽可使用固相肽合成(spps)制备。固相肽合成(spps)的基本原理是向经由连接分子锚固到通常为树脂颗粒的固相载体的生长中的多肽链逐步添加氨基酸，其允许一旦多肽链完成便进行裂解及纯化。简单来说，固相树脂载体与起始氨基酸经由连接分子彼此联接。这些树脂-连接子-酸基质市面有售。偶合到树脂的氨基酸在其nα-端被化学保护基保护。所述氨基酸也可具有侧链保护基。此类保护基在待偶合的氨基酸的羧基与联接树脂的肽链的未保护的nα-氨基之间形成新肽键的过程期间防止发生不期望或有害的反应。待偶合的氨基酸与肽链的n端氨基酸的未经保护的nα-氨基反应，使肽链的链长度增加一个氨基酸的长度。待偶合的氨基酸的羧基可用适宜的化学活化剂活化以促进与肽链的nα-氨基的反应。然后移除肽链的n端氨基酸的nα-保护基，为与下一氨基酸残基偶合做准备。此技术由许多重复步骤组成，使得只要可能便会使自动化具有吸引力。本领域中的技术人员将理解，肽可偶合到固相结合的氨基酸或肽而非单独的氨基酸的nα-氨基，例如在需要会聚肽合成(convergentpeptidesynthesis)时。当实现期望的氨基酸序列时，在连接分子处将肽从固相载体裂解。固相肽合成可使用连续流方法或间歇流方法进行。连续流允许经由分光光度计实时监测反应进程，但具有两个明显劣势——与树脂上的肽接触的反应物被稀释，且规模由于固相树脂的物理尺寸限制而更受限。间歇流在过滤反应釜中发生，且因为反应物易得到且可手动或自动添加而非常有用。通常使用两类保护基来保护nα-氨基末端：“boc”(叔丁氧羰基)及“fmoc”(9-芴甲氧羰基)。用于boc法的试剂相对廉价，但它们具有高度腐蚀性且需要昂贵的设备及采取更严格的预防措施。使用虽然更贵但腐蚀性更低的试剂的fmoc法通常优选。对于固相肽合成，有许多种固体载体相可用。用于合成的固相载体可为合成树脂、合成聚合物膜或适用于合成目的的硅或硅酸盐表面(例如可控孔度玻璃)。一般使用树脂，通常为聚苯乙烯悬浮液、或聚苯乙烯-聚乙二醇、或例如聚酰胺等聚合物载体。用适合于boc化学结构的连接子功能化的树脂的实例包括pam树脂、肟树脂ss、苯酚树脂、溴化王氏树脂(wangresin)及溴化ppoa树脂。适于fmoc化学结构的树脂的实例包括氨基-甲基聚苯乙烯树脂、ampb-bha树脂、西贝尔酰胺(sieberamide)树脂、林克酸(rinkacid)树脂、tentagelsac树脂、2-氯三苯甲基氯树脂、2-氯三苯甲基醇树脂、tentagelstrt-oh树脂、knorr-2-氯三苯甲基树脂、肼-2-氯三苯甲基树脂、anp树脂、fmoc光敏(photolable)树脂、hmba-mbha树脂、tentagelshmb树脂、aromaticsafetycatch树脂、bal树脂及fmoc-羟胺2氯三苯甲基树脂。其他树脂包括plcl-trt树脂、pl-肟树脂及pl-hmba树脂。树脂一般可互换。对于每一树脂，文献中习知用于联接起始单体或亚单元的适宜偶合条件。固相载体的制备包括将载体溶解在适宜溶剂(例如二甲基甲酰胺)中。固相按体积计在溶解期间通常增加，此又增加可用于进行肽合成的表面积。然后将连接分子联接到载体，以将肽链连接到固相载体。连接分子一般经设计，以使最终的裂解在c端提供自由酸或酰胺。连接子一般不具有树脂专一性。连接子的实例包括肽酸，例如4-羟基甲基苯氧基乙酰基-4'-甲基二苯甲基胺(hmp)，或肽酰胺，例如二苯甲基胺衍生物，或羟甲基苯氧基丙酰(hmpp)连接子。所述肽序列的第一氨基酸可在所述连接子联接到固相载体后联接到所述连接子或使用包括所述肽序列的第一氨基酸的连接子联接到所述固相载体。包括氨基酸的连接子市面有售。下一步是将所述第一氨基酸的nα-氨基去保护。对于fmocspps，nα-氨基的去保护可用弱碱处理(例如哌嗪或哌啶)进行。侧链保护基可通过适度酸解(例如三氟乙酸(tfa))移除。对于bocspps，nα-氨基的去保护可使用例如三氟乙酸进行。在去保护后，通过肽键的形成进行氨基酸扩链或偶合。此过程需要活化待偶合的氨基酸的c-α-羧基。此可使用例如原位试剂、预形成对称酸酐、活性酯、酰基卤或经氨基甲酸乙酯保护的n-羧基酸酐等完成。原位法允许同时活化及偶合。偶合剂包括碳二亚胺衍生物，例如n,n'-二环己基碳二亚胺或n,n-二异丙基碳二亚胺。偶合剂也包括苯并三唑的脲鎓(uronium)或鏻盐衍生物。这些脲鎓及鏻盐的实例包括hbtu(o-1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、bop(苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐)、pybop(苯并三唑-1-基-氧-三吡咯烷并鏻六氟磷酸盐)、pyaop、hctu(o-(1h-6-氯-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、tctu(o-1h-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)、hatu(o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、tatu(o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)、totu(o-[氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基]-n,n,n',n”-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)及hapyu(o-(苯并三唑-1-基)氧双-(吡咯烷)-脲鎓六氟磷酸盐)。在一些实施例中，偶合剂为hbtu、hatu、bop或pybop。在已合成期望的氨基酸序列后，将肽从树脂裂解。此过程中使用的条件端视肽的氨基酸组成及侧链保护基的敏感度而定。一般来说，裂解在含有多种清除剂的环境中进行，以淬灭从保护基及连接子产生的反应性阳碳离子。常用裂解剂包括，例如，三氟乙酸及氟化氢(hf)。在一些实施例中，当肽是经由连接子结合到固相载体时，通过从连接子裂解肽将肽链从固相载体裂解。用于将肽从树脂裂解的条件可伴随移除一个或多个侧链保护基。在spps中使用保护基相沿成习。常用保护基的实例包括但并不仅限于乙酰胺基甲基(acm)、乙酰基(ac)、金刚烷氧基(adao)、苯甲酰基(bz)、苄基(bzl)、2-溴苄基、苄氧基(bzlo)、苄氧基羰基(z)、苄氧基甲基(bom)、2-溴苄氧基羰基(2-br-z)、叔丁氧基(tbuo)、叔丁氧基羰基(boc)、叔丁氧基甲基(bum)、叔丁基(tbu)、叔丁硫基(tbuthio)、2-氯苄氧基羰基(2-cl-z)、环己氧基(chxo)、2,6-二氯苄基(2,6-dicl-bzl)、4,4'-二甲氧基二苯甲基(mbh)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧-亚环己基)3-甲基-丁基(ivdde)、4-{n-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧-亚环己基)3-甲基丁基]-氨基)苄氧基(odmab)、2,4-二硝基苯基(dnp)、芴基甲氧基羰基(fmoc)、甲酰基(for)、亚三甲苯基-2-磺酰基(mesitylene-2-sulfonyl，mts)、4-甲氧基苄基(meobzl)、4-甲氧基-2,3,6-三甲基-苯磺酰基(mtr)、4-甲氧基三苯甲基(mmt)、4-甲基苄基(mebzl)、4-甲基三苯甲基(mtt)、3-硝基-2-吡啶氧硫基(npys)、2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(pbf)、2,2,5,7,8-五甲基-色烷-6-磺酰基(pmc)、甲苯磺酰基(tos)、三氟乙酰基(tfa)、三甲基乙酰胺基甲基(tacm)、三苯甲基(trt)及呫吨基(xan)。当所述肽的一个或多个氨基酸侧链含有例如额外的羧基、氨基、羟基或硫醇基等官能基时，可能需要额外的保护基。例如，如果使用fmoc策略，则可使用mtr、pmc、pbf来保护arg；可使用trt、tmob来保护asn及gln；可使用boc来保护trp及lys；可使用tbu来保护asp、glu、ser、thr及tyr；以及可使用acm、tbu、tbuthio、trt及mmt来保护cys。本领域中的技术人员将理解，有许多其他适宜的组合。业内习知上文所概述的用于spps的方法。参见，例如艾瑟顿(atherton)及谢帕德(sheppard),“固相肽合成：实用的方法(solidphasepeptidesynthesis:apracticalapproach),”纽约:irl出版社(irlpress),1989；斯图尔特(stewart)及杨(young):“固相肽合成第2版(solid-phasepeptidesynthesis2nded.),”伊利诺斯州罗克福德(rockford,illinois):皮尔斯化学公司(piercechemicalco.),1984；琼斯(jones),“肽的化学合成(thechemicalsynthesisofpeptides),”牛津(oxford):克拉伦敦出版社(clarendonpress),1994；梅里菲尔德(merrifield),美国化学学会杂志(j.am.soc.)85:2146-2149(1963)；马格林a.(marglin,a.)及梅里菲尔德(merrifield,r.b.)生物化学年度评论(annu.rev.biochem).39:841-66(1970)；及梅里菲尔德r.b.jama.210(7):1247-54(1969)；以及“固相肽合成—实用方法(solidphasepeptidesynthesis–apracticalapproach)”(w.c.陈及p.d.怀特(w.c.chanandp.d.white),牛津大学出版社出版(eds.oxforduniversitypress),2000)。用于肽或多肽的自动合成的设备容易从例如珀金埃尔默(perkinelmer)/应用生物系统(appliedbiosystems)(福斯特市(fostercity),ca)等供应商购得且可根据制造商的指示进行操作。在从树脂裂解后，可例如通过离心或过滤等将肽从反应介质分离。然后随后可例如通过hplc使用一种或多种适宜溶剂对肽进行纯化。有利地，发明者已发现，在一些实施例中，所述含肽共轭配偶体在所述肽从树脂裂解后不经纯化便可用于本发明的方法中。发明者也有利地发现，在一些实施例中，本发明的硫醇烯方法可使用含肽共轭配偶体进行，其中所述肽不含有nα-氨基保护基或任何侧链保护基。所述反应一般对于硫醇与非芳族碳碳双键的反应具有选择性。在本发明的方法中可能必须要用保护基保护所述含肽共轭配偶体中(例如在肽的半胱氨酸残基中)存在的硫醇基，以防止不期望的竞争反应。硫醇基可用保护基保护，所述保护基在用于移除肽中存在的一个或多个其他保护基的条件下或在用于将肽从树脂裂解的条件下不会被移除。通常，所述肽将使用具有适宜保护基的氨基酸合成。本领域中的技术人员将能够不经过度实验便可选择合适的保护基。除含脂质共轭配偶体的待反应的碳碳双键外，所述含氨基酸共轭配偶体及/或含脂质共轭配偶体可包括一个或多个不饱和碳碳键。本领域中的技术人员将理解，在这些实施例中硫醇对于待反应的碳碳双键的选择性可例如端视所述碳碳双键相对于所述一个或多个额外不饱和碳碳键的空间位阻(steric)及/或电子环境而定。在某些实施例中，所述待反应的碳碳双键相对于所述含氨基酸共轭配偶体及含脂质共轭配偶体中的任何其他不饱和碳碳键被活化。在某些实施例中，所述待反应的碳碳双键相对于所述含肽共轭配偶体及含脂质共轭配偶体中的任何其他不饱和碳碳键被活化。在一些实施例中，所述包括硫醇的含氨基酸共轭配偶体的氨基酸的nα-氨基被酰化，例如乙酰化。在一些实施例中，本发明的方法可包括酰化、例如乙酰化所述包括待反应的碳碳双键或硫醇的含氨基酸共轭配偶体的氨基酸的nα-氨基。在已通过spps合成所述含肽共轭配偶体时，酰化可在从树脂裂解之前或之后进行。在一些实施例中，具有待反应的硫醇的含肽共轭配偶体的氨基酸残基为n端氨基酸残基，例如半胱氨酸，且所述方法包括在裂解肽之前酰化所述n端氨基。在一些实施例中，所述方法还包括酰化、例如乙酰化所述氨基酸共轭物的氨基酸或所述肽共轭物的氨基酸残基的与脂质部分偶合的nα-氨基。氨基酸的nα-氨基的酰化可通过使氨基酸或肽与酰化剂在碱的存在下在例如dmf等适宜溶剂中进行。酰化剂的非限制实例包括酰基卤，例如酰基氯，如乙酰氯，以及包括酸酐，例如乙酸酐。这些试剂可购得或可通过业内习知的方法制备。适宜碱的非限制实例包括三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉等。在其他实施例中，合成所述含肽共轭配偶体的肽包括将在nα-氨基处酰化、例如乙酰化且包括待反应的硫醇的氨基酸或含氨基酸的肽偶合到一个或多个氨基酸及/或一个或多个肽。在一些实施例中，所述方法包括将所述氨基酸共轭物的氨基酸偶合到氨基酸或肽以提供肽共轭物。在一些实施例中，所述方法包括通过固相肽合成将所述氨基酸共轭物的氨基酸偶合到与固相树脂载体结合的氨基酸或肽。在一些实施例中，所述方法包括通过固相肽合成将所述氨基酸共轭物的氨基酸偶合到与固相树脂载体结合的肽。所述方法可包括通过固相肽合成而合成与固相树脂载体结合的肽。在一些实施例中，所述方法还包括将所述氨基酸共轭物的氨基酸或所述肽共轭物的氨基酸偶合到氨基酸或肽以提供包括肽表位的肽共轭物。在一些实施例中，待偶合的肽包括肽表位。在其他实施例中，在偶合时形成肽表位。偶合可如本文中所述通过固相肽合成进行。在一些实施例中，所述方法包括通过固相肽合成将所述氨基酸共轭物的氨基酸偶合到与固相树脂载体结合的肽，以提供包括肽表位的肽共轭物。在一个实施例中，所述待偶合的肽共轭物的肽结合到固相树脂载体，且所述方法包括将待偶合的肽共轭物的氨基酸偶合到氨基酸或肽，以提供包括肽表位的肽共轭物。在另外供选择的实施例中，所述方法包括通过固相肽合成将所述肽共轭物的氨基酸偶合到与固相树脂载体结合的氨基酸或肽，以提供包括肽表位的肽共轭物。在一些实施例中，所述方法还包括将例如肽表位等表位偶合到所述氨基酸共轭物或肽共轭物。当所述方法包括偶合肽表位时，偶合可如本文中所述通过固相肽合成进行。在某些实施例中，例如肽表位等表位是经由连接基偶合或结合。在某些实施例中，所述连接基为氨基序列，例如具有两个或更多个、三或更多个或者四个或更多个连续氨基酸的序列。在某些实施例中，连接子包括约2到20个、2到18个、2到16个、2到14个、2到12个、2到10个、4到20个、4到18个、4到16个、4到14个、4到12个或4到10个氨基酸。本领域中的技术人员将理解本文中所述的将氨基酸或肽偶合到另一氨基酸或肽可包括在一个偶合配偶体的所述氨基酸或所述肽的氨基酸的nα端与另一偶合配偶体的所述氨基酸或所述肽的氨基酸的c端之间形成肽键。在一些实施例中，本发明的方法包括通过spps合成所述含肽共轭配偶体的肽的氨基酸序列；且使所述含肽共轭配偶体反应。在一些实施例中，本发明的方法包括通过spps合成所述含肽共轭配偶体的肽的氨基酸序列；且使所述含脂质共轭配偶体与所述含肽共轭配偶体反应。在一些实施例中，通过spps合成所述含肽共轭配偶体的肽的氨基酸序列包括将氨基酸或肽偶合到与固相树脂载体结合的氨基酸或肽，以提供所述肽的氨基酸序列或其一部分。在某些实施例中，所述含肽共轭配偶体的整个肽的氨基酸序列是通过spps合成。例如，所述含肽共轭配偶体可在与固相树脂载体结合的情形下在所述硫醇烯方法中与所述含脂质共轭配偶体反应。或者，所述肽可在例如与所述含脂质共轭配偶体反应之前从固相树脂载体裂解，并视需要进行纯化。所述肽共轭物及/或例如含肽共轭配偶体等含氨基酸共轭配偶体可包括一个或多个增溶基。所述一个或多个增溶基增加例如所述含肽共轭配偶体在例如水等极性溶剂中的溶解度。在例示性实施例中，所述增溶基不会对所述肽共轭物的生物活性产生不利影响。增溶基的存在可有利于作为医药组合物的所述肽共轭物的配制及/或给药。在一些实施例中，所述增溶基结合到所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体的肽。在一些实施例中，所述增溶基结合到所述含肽共轭配偶体的肽。在一些实施例中，所述肽共轭物的肽及/或所述含肽配偶体的肽包括增溶基。在一些实施例中，所述含肽配偶体的肽包括增溶基。在一些实施例中，增溶基结合到肽链中氨基酸的侧链。在一些实施例中，增溶基结合到肽链的c端或n端。在一些实施例中，增溶基结合于肽链中两个氨基酸残基之间。在一些实施例中，增溶基结合到肽链中一个氨基酸残基的nα-a氨基以及肽链中另一氨基酸残基的羧基。适宜增溶基的实例包括但并不仅限于亲水性氨基酸序列或聚乙二醇(polyethyleneglycol；peg)。在一个实施例中，所述增溶基为在肽链中包括两个或更多个亲水性氨基酸残基的亲水性氨基酸序列。在一些实施例中，所述增溶基为在肽链中包括两个或更多个连续亲水性氨基酸残基的氨基酸序列。这些增溶基可通过spps向肽链中添加所述增溶基的每一氨基酸而形成。在另一实施例中，所述增溶基为聚乙二醇。在一些实施例中，所述聚乙二醇结合到肽链中一个氨基酸残基的nα-氨基以及肽链中另一氨基酸残基的羧基。在一些实施例中，所述聚乙二醇包括约1到约100个、约1到约50个、约1到约25个、约1到约20个、约1到约15个、约1到约15个、约1到约10个、约2到约10个或约2到约4个乙二醇单体单元。用于将聚乙二醇偶合到肽的方法为人习知。在一些实施例中，所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体包括抗原，例如抗原肽。在一个实施例中，所述肽共轭物或含肽共轭配偶体的肽为抗原或者包括抗原；或者抗原视需要经由连接子结合到肽。在一些实施例中，所述含肽共轭配偶体包括抗原，例如抗原肽。在一个实施例中，所述含肽共轭配偶体的肽为抗原或者包括抗原；或者抗原视需要经由连接子结合到肽。在一个实施例中,所述抗原包括含有表位的肽。在一个实施例中，所述含表位的肽为含表位的糖肽。在一个实施例中，所述抗原包括含有表位的糖肽。在一些实施例中，所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体包括表位。在一些实施例中，所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体的肽包括表位。在一些实施例中，所述含肽共轭配偶体包括表位。在一些实施例中，所述含肽共轭配偶体的肽包括表位。在一些实施例中，所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体包括两个或更多个表位，例如，所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体的肽包括两个或更多个表位。在一些实施例中，所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体为或包括含有表位的糖肽。在一些实施例中，所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体的肽为糖肽。在一些实施例中，所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体包括含有表位的糖肽，所述表位结合到所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体的肽。在一些实施例中，所述含肽共轭配偶体为或者包括含有表位的糖肽。在一些实施例中，所述含肽共轭配偶体的肽为糖肽。在一些实施例中，所述含肽共轭配偶体包括含有表位的糖肽，所述表位结合到所述含肽共轭配偶体的肽。在一些实施例中，所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体包括溶蛋白性裂解位点。在一些实施例中，所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体的肽包括溶蛋白性裂解位点。在一些实施例中，所述含肽共轭配偶体包括溶蛋白性裂解位点。在一些实施例中，所述含肽共轭配偶体的肽包括溶蛋白性裂解位点。在一些实施例中，所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体的肽包括一个或多个连接基。在一些实施例中，所述含肽共轭配偶体的肽包括一个或多个连接基。在一些实施例中，所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体包括连接基。在一些实施例中，所述含肽共轭配偶体包括连接基。在一些实施例中，所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体包括表位，所述表位经由连接基结合到所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体的肽。在一些实施例中，所述含肽共轭配偶体包括表位，所述表位经由连接基结合到所述含肽共轭配偶体的肽。连接基的实例包括但并不仅限于氨基酸序列(例如，肽)、聚乙二醇、烷基氨基酸等。在一些实施例中，连接子为或包括溶蛋白性裂解位点。在一些实施例中，连接子为或包括增溶基。在一些实施例中，连接子结合于肽链中两个氨基酸残基之间。在一些实施例中，连接基结合到所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体中一个氨基酸残基的nα-氨基以及所述含肽共轭配偶体中另一氨基酸残基的羧基。在一些实施例中，连接基结合到所述含肽共轭配偶体中一个氨基酸残基的nα-氨基以及所述含肽共轭配偶体中另一氨基酸残基的羧基。在某些实施例中，连接基可在活体内从其所结合的氨基酸裂解。在某些实施例中，连接基可在活体内通过水解裂解。在某些实施例中，连接基可在活体内通过酶促水解裂解。连接基可通过任何业内习知的合适方法引入。所述方法可还包括将表位偶合到所述氨基酸共轭物的氨基酸或所述肽共轭物的肽。所述表位可如上所述经由连接基结合。在一些实施例中，所述表位为肽表位。在一些实施例中，所述方法包括偶合含有表位的糖肽。将理解，在某些合意的实施例中，本发明的肽共轭物通过抗原呈现细胞来维持合适的摄入、处理及呈现。合意地，所述含脂质共轭物不干扰抗原呈现细胞对共轭物内存在的任何抗原肽的呈现。合成肽的身份的确认可方便地通过例如氨基酸分析、质谱分析、埃德曼降解(edmandegradation)等实现。本发明的方法还可包括将所述氨基酸共轭物从液体反应介质分离。或者，本发明的方法还可包括将所述肽共轭物从液体反应介质分离。可使用业内习知的任何适宜分离方法，例如沉淀及过滤。共轭物可随后例如通过hplc使用一种或多种溶剂进行纯化。本发明还涉及通过本发明的方法制备的肽共轭物。所述肽共轭物可为纯的或经纯化的、或实质纯的。本文中所述“经纯化的(purified)”不需要绝对纯度；而是，其意欲作为相对术语，其中相关材料比其之前所在环境中更纯。实际上，材料已通常例如经分馏以移除各种其他组分，且所得材料已实质上保留其所需的一种或多种生物活性。术语“实质上经纯化的(substantiallypurified)”是指材料至少约60％无、优选至少约75％无、以及最优选至少约90％无、至少约95％无、至少约98％无、或更多无其他它们在制造期间可能与之相关的组分。术语“α-氨基酸(α-aminoacid)”或“氨基酸(aminoacid)”是指同时含有与命名为“α-碳”的碳结合的氨基及羧基的分子。适宜氨基酸包括但并不限于天然存在的氨基酸的d-异构体与l-异构体二者，以及通过有机合成或其他代谢途径制备的非天然存在的氨基酸。除非上下文另有具体规定，否则本文中所用术语氨基酸意欲包括氨基酸类似物。在某些实施例中，所述含肽共轭配偶体仅包括天然氨基酸。术语“天然存在的氨基酸(naturallyoccurringaminoacid)”是指自然界中合成的肽中常见的二十种氨基酸中的任一者，所述二十种氨基酸按一个字母缩写习知为a、r、n、c、d、q、e、g、h、i、l、k、m、f、p、s、t、w、y及v。术语“氨基酸类似物(aminoacidanalog)”或“非天然存在的氨基酸(non-naturallyoccurringaminoacid)”是指在结构上类似于氨基酸且可替代氨基酸的分子。氨基酸类似物包括但不限于在结构上完全类似于如本文中所定义的氨基酸的化合物，除外情形为在氨基与羧基之间包括一个或多个额外的亚甲基(例如a-氨基β-羧酸)，或者用类似的反应性基团取代氨基或羧基(例如用二级或三级胺取代一级胺，或用酯或羧酰胺取代羧基)。除非另外指出，否则在实践本文中所述方法时可采用在本技艺内的分子生物学、微生物学、细胞生物学、生物化学及免疫学的常规技术。这些技术在文献中有全面阐释，例如分子选殖：实验室手册，第二版(molecularcloning:alaboratorymanual,secondedition)(萨姆布鲁克(sambrook)等人，1989)；寡核苷酸合成(oligonucleotidesynthesis)(m.j.格特(m.j.gait)编辑，1984)；动物细胞培养(animalcellculture)(r.i.弗雷谢尼(r.i.freshney)编辑，1987)；实验免疫学手册(handbookofexperimentalimmunology)(d.m.韦尔(d.m.weir)及c.c.布莱克威尔(c.c.blackwell)编辑)；哺乳动物细胞的基因转移载体(genetransfervectorsformammaliancells)(j.m.米勒(j.m.miller)及m.p.卡洛兹(m.p.calos)编辑，1987)；当代分子生物学实验室操作指南(currentprotocolscurrentprotocolsinmolecularbiology)(f.m.奥苏贝尔(f.m.ausubel)等人编辑，1987)；pcr：聚合酶链反应(pcr:thepolymerasechainreaction)(穆利斯(mullis)等人编辑，1994)；当代免疫学实验室操作指南(currentprotocolsinimmunology)(j.e.科利根(j.e.coligan)等人编辑，1991)；免疫分析手册(theimmunoassayhandbook)(大卫维尔德(davidwild)编辑，斯托克顿出版社(stocktonpress)，纽约，1994)；抗体：实验室手册(antibodies:alaboratorymanual)(哈洛(harlow)等人，1987)；以及免疫分析方法(methodsofimmunologicalanalysis)(r.马谢耶夫(r.masseyeff)、w.h.艾伯特(w.h.albert)及n.a.斯坦斯()n.a.staines)编辑，魏因海姆(weinheim):vch公司协会(verlagsgesellschaft)mbh,1993)。本文中所用术语“肽(peptide)”等是指任何长度的氨基酸残基的任何聚合物。所述聚合物可为线性的或非线性的(例如具支链的)，其可包括经改性的氨基酸或氨基酸类似物。所述术语也涵盖天然地或通过干预经改性的氨基酸聚合物，例如通过二硫键形成、糖基化、脂化、乙酰化、磷酰化、或任何其他改性或操控进行改性，例如与标记或生物活性组分共轭。发明者已发现，本发明的肽共轭物具有免疫活性。细胞介导的免疫性主要由t-淋巴细胞介导。病原性抗原表达于抗原呈现细胞(例如巨噬细胞、b-淋巴细胞及树突细胞)的表面上，结合到主要的组织相容性mhci类或mhcii类分子。偶合到mchii类的病原性抗原的呈现活化辅助细胞(cd4+)t细胞反应。当t细胞结合到抗原-mhcii络合物时，cd4+t细胞释放细胞因子并增殖。结合到mhci类分子的病原性抗原的呈现活化细胞毒性(cd8+)t细胞反应。当t细胞结合到所述抗原-mhci络合物时，cd8+细胞分泌穿孔素及其他传递质(mediator)，导致靶细胞死亡。虽然不希望受任何理论限制，但是申请者相信，在某些实施例中，当被cd4+细胞识别的一个或多个表位的存在时cd8+细胞的反应增强。业内习知用于评估及监测细胞介导的反应的起始或进展的方法。方便的例示性方法包括那些方法，其中对一个或多个与细胞介导的反应相关的细胞因子的存在或水平进行评估，例如本文中确定的那些细胞因子。类似地，用于评估或监测细胞介导的反应的起始或进展的基于细胞的方法可在本发明中使用，且可包括细胞增殖或活化分析，包括目标在于确定一个或多个例如t淋巴细胞等免疫细胞群的活化或扩增的分析。在某些实施例中，本发明的方法同时引起细胞介导的免疫反应及体液反应。体液免疫反应通过b细胞产生的分泌抗体介导。分泌抗体结合到入侵病原体的表面上呈现的抗原，标记它们以进行破坏。同样，业内习知用以评估及监测体液反应的起始及进展的方法。这些方法包括抗体结合分析、酶联免疫吸附测定(enzyme-linkedimmunosorbentassay；elisa)、皮肤点刺试验等。虽然不希望受理论限制，但发明者相信，所述肽共轭物在一些实施例中刺激类铎受体(tolllikereceptor，tlr)。类铎受体(tlr)为高度保守的样式识别受体(patternrecognitionreceptor；prr)，识别病原相关分子样式并向细胞传递危险信号(kawai,t.,akira,s.,immunity2011,34,637-650)。tlr2为在包括树突细胞、巨噬细胞及淋巴细胞在内的多种不同细胞类型上表达的细胞表面受体(coffman,r.l.,sher,a.,seder,r.a.,immunity2010,33,492-503)。tlr2识别许多种微生物组分，包括脂多糖、肽聚糖及脂磷壁酸。其在各tlr中是独特的，因为其与tlr1或tlr6形成异二聚体；与其他prr形成络合物的能力可解释tlr2的促效剂的广范围(费尔德曼(feldmann),m.,施泰因曼(steinman),l.,自然(nature)2005,435,612-619)。当配体结合及异二聚体化时，经由myd88途径发生信号传导，导致nfκb活化及随后炎症及效应细胞因子的生成。衍生自细菌细胞壁组分的二-及三酰化脂肽已作为tlr2促效剂得到深入研究(埃里克松(eriksson),e.m.y.,杰克逊(jackson),d.c.,当前蛋白质及肽科学(curr.prot.andpept.sci.)2007,8,412-417)。已报导脂肽促进树突细胞成熟，引起细胞表面上共刺激分子的上调以及增强的抗原递呈。也已报导脂肽刺激巨噬细胞释放细胞因子并促进包括b细胞及cd8+t细胞在内的淋巴细胞的活化。在一些实施例中，所述肽共轭物具有tlr2促效剂活性。s-(2,3-双(棕榈酰氧基)-(2rs)-丙基)-n-棕榈酰-(r-)-cys-lys-lys-lys-lys-oh(pam3csk4)为有效的tlr2促效剂且可选为基准促效剂，可用以比较本发明的肽共轭化合物的tlr2促效作用。在一些实施例中，所述肽共轭物的tlr2促效剂效力从比pam3csk4的效力低1,000倍、100倍或10倍到比pam3csk4的效力高1,000倍、100倍或10倍。在一些实施例中，所述肽共轭物具有与pam3csk4相当的tlr2促效剂活性。在一些实施例中，所述肽共轭物的tlr2促效剂活性为pam3csk4的至少约50％、约60％、约70％、约80％、约90％。在一些实施例中，所述肽共轭物的tlr2促效剂活性大于pam3csk4。例如，在一些实施例中，所述肽共轭物的tlr2促效剂活性大于100％、150％、200％或500％。在其他实施例中，肽共轭物的tlr2促效剂活性比pam3csk4的tlr2促效剂活性高10倍或100倍。在一些实施例中，例如在其中调节后免疫反应较为合意的实施例中，所述肽共轭物具有小于pam3csk4的tlr2促效剂活性。例如，所述肽共轭物的tlr2促效剂活性比pam3csk4的小约50％、小约40％、小约30％、小约20％、小约10％、小约1％或小约0.1％。在一些实施例中，使用hek-bluetm细胞测定法(例如通过遵循与本文实例中所述类似的程序)测定tlr2促效剂活性。在一些实施例中，tlr2为鼠tlr2或人tlr2。在某些例示性实施例中，所述tlr2(mtlr2)为人tlr2(htlr2)。在一些实施例中，使用hek-bluetm细胞测定法(例如通过遵循与本文实例中所述类似的程序)测定，所述肽共轭物的tlr2促效作用(优选htlr2)的ec50小于约500nm，例如小于约400、300、250、200、175、150、125、100、75、50、25、20、15、10、5、4、3、2.5、2、1.5、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1nm，且可从这些值中的任何二者中选择有用的范围，例如约0.1nm到500nm、0.1nm到150nm、或0.1nm到10nm。在一些实施例中，使用hek-bluetm细胞测定法(例如通过遵循与本文实例中所述类似的程序)测定，所述肽共轭物的tlr2促效作用(优选htlr2)的ec50为至少约0.01nm，例如至少0.05、0.1、0.5、1、1.5或2nm，并且可从这些值中的任何二者中选择有用的范围，例如约0.01nm到2nm、0.01nm到1.5nm，或0.01nm到1nm。在一些实施例中，所述肽共轭物及/或含肽共轭配偶体的肽包括丝氨酸氨基酸残基，所述残基毗邻脂质部分经由其共轭到肽的氨基酸。在一些实施例中，所述丝氨酸结合到所述氨基酸的c端。丝氨酸氨基酸残基在此位置的存在可增强tlr2结合。如本领域中的技术人员在阅读本公开时将理解，所述肽共轭物可包括表位，包括例如两个或更多个表位。所述表位可经由连接基偶合或结合到所述肽。在一些实施例中，所述表位为肽表位。本领域中的技术人员将理解，在本发明中可采用许多种肽表位。抗原将理解，例如肿瘤抗原或来自多种致病生物的抗原等许多种抗原已被表征且适用于本发明中。本发明意欲涵盖所有能够引起免疫反应的抗原，不论其目前是否被表征。因此，端视所选抗原而定，本发明的共轭物应用于许多种免疫疗法中，包括但并不仅限于在免疫抑制期间或之后感染性疾病的治疗及预防、癌症的治疗及预防以及病毒重新活跃(re-activation)的治疗，例如在已进行骨髓移植或造血干细胞移植的患者中。本发明也意欲涵盖包括一个或多个氨基酸取代、例如一个或多个保守氨基酸取代的抗原。“保守氨基酸取代(conservativeaminoacidsubstitution)”是其中氨基酸残基用另一具有化学上类似或经衍生的侧链的残基替代的取代。例如，业内已定义具有类似侧链的氨基酸残基的家族。这些家族包括，例如，具有碱性侧链的氨基酸(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、具有酸性侧链的氨基酸(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、具有不带电荷的极性侧链的氨基酸(例如，甘氨酸、天冬酰胺酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、具有非极性侧链的氨基酸(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、具有β-分支侧链的氨基酸(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)及具有芳族侧链的氨基酸(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。氨基酸类似物(例如，磷酰化或糖基化氨基酸)也涵盖在本发明中，经非天然存在的氨基酸取代的肽同样涵盖在本发明中，非天然存在的氨基酸包括但并不仅限于n-烷基化氨基酸(例如n-甲基氨基酸)、d-氨基酸、β-氨基酸及γ-氨基酸。抗原的片段及变异体也特别意欲涵盖在内。肽的“片段(fragment)”为肽的子序列，执行酶活性或结合活性所需的功能及/或提供肽的三维结构，例如多肽的三维结构。本文中所用术语“变异体(variant)”指肽序列，例如包括不同于具体确定的序列的肽序列，其中缺失、取代或增加一个或多个氨基酸残基。变异体为天然存在的变异体，或非天然存在的变异体。变异体来自同一物种或来自其他物种，且可涵盖同系物、旁系同源物(paralogue)及直系同源物(orthologue)。在某些实施例中，包括肽在内的肽的变异体具有与野生型肽相同或类似的生物活性。关于肽的术语“变异体”涵盖本文中所定义的肽的所有形式。本领域中的技术人员将理解，本发明的共轭物在某些实施例中特别适于刺激t细胞反应，例如在包括癌症在内的肿瘤病的治疗中。包括一个或多个肿瘤抗原的本发明的共轭物特别意欲涵盖在内。将理解，预期用于制备本发明的肽共轭物的肿瘤抗原一般将包括一个或多个肽。在本发明的某些实施例中，包括例如本发明的医药组合物在内，可存在一种或多种额外肿瘤抗原，其中所述一种或多种肿瘤抗原不包括肽。肿瘤抗原通常分类为独特抗原或共享抗原，后一类包括分化抗原、癌症专一性抗原及过表达抗原。每一类抗原的实例均可用于本发明中。下文讨论在例如免疫治疗或者抗包括癌症在内的肿瘤病的预防接种等治疗中使用的代表性肿瘤抗原。特别意欲涵盖包括使用那些免疫方法制备的一种或多种抗原的化合物、疫苗及组合物。在某些实施例中，肿瘤抗原为含肽肿瘤抗原，例如多肽肿瘤抗原或糖肽肿瘤抗原。在某些实施例中，肿瘤抗原为含糖肿瘤抗原，例如糖脂肿瘤抗原或神经节苷脂肿瘤抗原。在某些实施例中，肿瘤抗原为表达含多肽肿瘤抗原的含多核苷酸肿瘤抗原，例如rna载体构建体或dna载体构建体，如质体dna。适用于本发明的肿瘤抗原涵盖许多种分子，例如(a)含肽肿瘤抗原，包括肽表位(其长度可介于例如8到20个氨基酸，但是超出此范围的长度也常见)、脂多肽及糖肽，(b)含糖肿瘤抗原，包括多糖、粘蛋白、神经节苷脂、糖脂及糖肽，包括以及(c)表达抗原多肽的多核苷酸。同样，本领域中的技术人员将认识到，在本发明的共轭物或组合物中存在的肿瘤抗原通常将包括肽。然而，本发明意欲涵盖其中一种或多种共轭物包括本身不含肽但例如结合到含氨基酸或含肽共轭配偶体的肿瘤抗原的本发明的实施例。类似地，本发明意欲涵盖其中存在一种或多种本身不含肽的肿瘤抗原的本发明的组合物。在某些实施例中，肿瘤抗原为，例如(a)与癌细胞相关的全长分子，(b)其同系物及修饰形式，包括具有缺失、增加及/或经取代部分的分子，以及(c)其片段，其限制条件为所述片段保留抗原性或免疫原性。在某些实施例中，肿瘤抗原以重组形式提供。在某些实施例中，肿瘤抗原包括例如被cd8+淋巴细胞识别的i类限制性抗原或被cd4+淋巴细胞识别的ii类限制性抗原。在某些实施例中，肿瘤抗原包括包括被cd8+淋巴细胞识别的i类限制性抗原或被cd4+淋巴细胞识别的ii类限制性抗原的合成肽。共享肿瘤抗原一般被视作由于允许在发育上被抑制的基因的去抑制而被肿瘤表达的内源未突变序列。因此，共享抗原由于在正常组织中无表达而通常被视为优于过度表达或与分化相关的抗原。并且，所述抗原可在许多癌症患者中被靶向。例如，癌症睾丸抗原ny-eso-1存在于大部分患有许多肿瘤的患者以及相当规模的少数患有其他肿瘤的患者中。在另一实例中，乳腺分化肿瘤抗原nybr-1及nybr-1.1见于一部分乳腺癌患者中。因而共享肿瘤抗原代表有吸引力的开发靶。本文特别意欲涵盖在本发明的共轭物中使用共享肿瘤抗原，例如癌症睾丸抗原，包括ny-eso-1、ctsp-1、ctsp-2、ctsp-3、ctsp-4、ssx2,及scp1，以及乳腺癌抗原nybr-1及nybr-1.1。在一个例示性实施例中，所述含肽共轭配偶体或所述肽共轭物的肽包括一个或多个衍生自ny-eso-1的表位。在一个实施例中，所述肽包括一个或多个衍生自ny-eso-1残基79到116的表位。在一个实施例中，所述肽包括一个或多个衍生自ny-eso-1残基118到143的表位。在一个实施例中，所述肽包括一个或多个衍生自ny-eso-1残基153到180的表位。在一个特别意欲涵盖的实施例中，所述含肽共轭配偶体或所述肽共轭物的肽包括选自由来自seqidno:9到seqidno:28中的任一者的8个或更多个连续的、10个或更多个连续的、12个或更多个连续的、15个或更多个连续的、20个或更多个连续或25个或更多个连续的氨基酸组成的群组的氨基酸序列、基本上由其组成或由其组成。在多个不同实施例中，所述肽包括一个以上选自由seqidno:9到seqidno:28中的任一者组成的群组的氨基酸序列。在一个实施例中，所述肽包括一个或多个选自由seqidno:12到15、20、21及26到28组成的群组的氨基酸序列。类似地，95％的前列腺癌细胞中存在前列腺癌疫苗sipuleucel-t(apc8015,provengetm)，其包括抗原前列腺酸性磷酸酶(prostaticacidphosphatase；pap)。至少部分因为在相当大比例的前列腺癌患者中的此疗效潜力，美国食品及药物管理局(fda)在2010年批准sipuleucel-t用于治疗无症状的激素难治性前列腺癌。本发明特别意欲涵盖前列腺酸性磷酸酶抗原在本发明的共轭物中的使用。独特抗原被视为个人所特有或被小部分癌症患者所共有且通常源于导致独特蛋白质序列的突变的那些抗原。独特肿瘤抗原的代表性实例包括突变ras抗原及突变p53抗原。已阅读本说明书的本领域中的技术人员将理解，本发明的方法使得能够容易地制备包括一个或多个独特肿瘤抗原的共轭物，例如以引起对一个或多个独特肿瘤抗原的专一性t细胞反应，例如在患者专一性疗法的准备中。因此，代表性肿瘤抗原包括但并不仅限于(a)抗原，例如rage、bage、gage及mage家族多肽，如gage-1、gage-2、mage-1、mage-2、mage-3、mage-4、mage-5、mage-6及mage-12(其可用于例如处理黑素瘤、肺部肿瘤、头颈肿瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃肠及膀胱肿瘤)，(b)突变抗原，例如p53(与各种实体瘤相关，例如结肠直肠癌、肺癌、头颈癌)、p21/ras(例如与黑素瘤、胰腺癌及结肠直肠癌相关)、cdk4(例如与黑素瘤相关)、mum1(例如与黑素瘤相关)、胱天蛋白酶-8(caspase-8，例如与头颈癌相关)、cia0205(例如与膀胱癌相关)、hla-a2-r1701、β连环蛋白(例如与黑素瘤相关)、tcr(例如与t-细胞非霍奇金淋巴瘤相关)、bcr-abl(例如与慢性骨髓性白血病相关)、磷酸丙糖异构酶、ma0205、cdc-27及ldlr-fut，(c)过度表达抗原，例如半乳凝素4(例如与结肠直肠癌相关)、半乳凝素9(例如与霍奇金氏病相关)、蛋白酶3(例如与慢性骨髓性白血病相关)、维尔姆氏肿瘤抗原-1(wt1，例如与各种白血病相关)、碳酸酐酶(例如与肾癌相关)、醛缩酶a(例如与肺癌相关)、黑色素瘤优先表达抗原(prame，例如与黑素瘤相关)、her-2/neu(例如与乳腺、结肠、肺及卵巢癌相关)、α-甲胎蛋白(例如与肝细胞瘤相关)、ksa(例如与结肠直肠癌相关)、胃泌素(例如与胰腺及胃癌相关)、端粒酶催化蛋白、muc-1(例如与乳腺及卵巢癌相关)、g-250(例如与肾细胞癌相关)、p53(例如与乳腺、结肠癌相关)、及癌胚抗原(例如与乳腺癌、肺癌、及如结肠直肠癌等胃肠道癌相关)，(d)共享抗原，例如黑素瘤-黑色素细胞分化抗原例如mart-1/melana、gp100、mc1r、黑色素细胞-刺激激素受体、络氨酸酶、络氨酸酶相关蛋白-1/trp1及络氨酸酶相关蛋白-2/trp2(例如与黑素瘤相关)，(e)前列腺相关抗原例如pap、前列腺血清抗原(prostaticserumantigen；psa)、psma、psh-p1、psm-p1、psm-p2，例如与前列腺癌相关，(f)免疫球蛋白个体基因型(例如与骨髓瘤及b细胞淋巴瘤相关)，及(g)其他肿瘤抗原，例如多肽抗原及含糖抗原，包括(i)糖肽，例如sialyltn及sialylle.sup.x(例如与乳腺癌及结肠直肠癌相关)，以及各种粘蛋白；糖肽是偶合到载体蛋白(例如muc-1偶合到klh)；(ii)脂多肽(例如muc-1连接到脂质部分)；(iii)多糖(例如globoh合成六糖)，其是偶合到载体蛋白(例如到klh)，(iv)神经节苷脂，例如gm2、gm12、gd2、gd3(例如与脑肿瘤、肺癌、黑素瘤相关)，其也偶合到载体蛋白(例如klh)。其他可用于本发明中的代表性肿瘤抗原包括tag-72(参见例如美国专利第5,892,020号)；人肿瘤抗原(参见例如美国专利第5,808,005号)；来自骨癌细胞的tp1及tp3抗原(参见例如美国专利第5,855,866号)；来自腺癌的汤姆森-佛里奇(thomsen-friedenreich，tf)抗原(参见例如美国专利第5,110,911号)；来自人前列腺癌的kc-4抗原(参见例如美国专利第4,743,543号)；人结肠直肠癌抗原(参见例如美国专利第4,921,789号)；来自囊腺癌的ca125抗原(参见例如美国专利第4,921,790号)；来自人乳腺癌的df3抗原(参见例如美国专利第4,963,484号及5,053,489号)；人乳腺肿瘤抗原(参见例如美国专利第4,939,240号)；人黑素瘤的p97抗原(参见例如美国专利第4,918,164号)；癌或血清类粘蛋白相关抗原(cora)(参见例如美国专利第4,914,021号)；人乳腺癌的糖肽msa乳腺癌糖肽中的t及tn半抗原；mfgm乳腺癌抗原；du-pan-2胰腺癌抗原；ca125卵巢癌抗原；yh206肺癌抗原、α甲胎蛋白(alphafetoprotein；afp)肝细胞癌抗原；癌胚抗原(carcinoembryonicantigen；cea)肠癌抗原；上皮肿瘤抗原(epithelialtumourantigen；eta)乳腺癌抗原；络氨酸酶；raf癌基因产物；gp75；gp100；ebv-lmp1&2；ebv-ebna1,2&3c；hpv-e4、6、7；co17-1a；ga733；gp72；p53；蛋白酶3；端粒酶；及黑素瘤神经节苷脂。这些及其他肿瘤抗原不管目前是否表征均意欲涵盖用于本发明中。在某些实施例中，肿瘤抗原为衍生自突变或改变的细胞组分。改变的细胞组分的代表性实例包括但并不仅限于ras、p53、rb、由维尔姆氏肿瘤基因(wilms'tumourgene)编码的改变的蛋白质、泛素、粘蛋白、由dcc、apc及mcc基因编码的蛋白质、以及受体或受体样结构例如neu、甲状腺激素受体、血小板衍生生长因子(plateletderivedgrowthfactor；pdgf)受体、胰岛素受体、表皮生长因子(epidermalgrowthfactor；egf)受体、及群落刺激因子(colonystimulatingfactor；csf)受体。本发明中使用的含多核苷酸抗原包括编码例如那些上文所列者的多肽肿瘤抗原的多核苷酸。在某些实施例中，含多核苷酸抗原包括但并不仅限于dna或rna载体构建体，例如质粒载体(例如pcmv)，其能够活体内表达多肽肿瘤抗原。本发明也意欲涵盖包括病毒抗原的共轭物的制备，所述病毒抗原能够在正或已经被免疫抑制的患者、例如已进行骨髓移植、造血干细胞移植或者在其他方面经受免疫抑制的患者中刺激t细胞以引起有效的抗病毒免疫性。类似地，衍生自例如人乳头瘤病毒、甲型肝炎病毒及乙型肝炎病毒等与癌发生率增加相关或者被报告致癌的病毒的抗原意欲用于本发明中。例如，在某些实施例中，肿瘤抗原包括但并不仅限于p15、hom/mel-40、h-ras、e2a-prl、h4-ret、igh-igk、myl-rar、爱泼斯坦-巴尔病毒(epsteinbarrvirus)抗原、包括e6及e7在内的人类乳突病毒(humanpapillomavirus；hpv)抗原、b型及c型肝炎病毒抗原、人类嗜t淋巴球病毒(humant-celllymphotropicvirus)抗原、tsp-180、p185erbb2、p180erbb-3、c-met、mn-23h1、tag-72-4、ca19-9、ca72-4、cam17.1、numa、k-ras、p16、tage、psca、ct7、43-9f、5t4、791tgp72、beta-hcg、bca225、btaa、ca125、ca15-3(ca27.29\bcaa)、ca195、ca242、ca-50、cam43、cd68\kp1、co-029、fgf-5、ga733(epcam)、htgp-175、m344、ma-50、mg7-ag、mov18、nb/70k、ny-co-1、rcas1、sdccag16、ta-90(mac-2结合蛋白\亲环素c相关蛋白)、taal6、tag72、tlp、tps等。在某些实施例中，肿瘤抗原包括在肿瘤形成中涉及的病毒蛋白，例如来自爱泼斯坦-巴尔病毒、包括e6及e7在内的人类乳突病毒(hpv)及b型肝炎和c型肝炎、以及人类嗜t淋巴球病毒的抗原。将理解，此类病毒蛋白以及各种其他病毒蛋白也可为t细胞活性的靶，例如在抗病毒疾病的治疗中。事实上，本发明可用于任何其中已知t细胞活性在免疫性中起作用的感染(实际上所有的病毒感染以及许多细菌感染，如肺结核)。本文中所述感染性疾病仅是以举例说明的方式提供，绝不意欲限制本发明的范围。将理解，本发明可用于治疗各种其他疾病及状况。下面讨论用于抵抗致病生物的接种预防的代表性抗原。特别意欲涵盖包括一种或多种使用那些免疫方法制备的抗原的化合物、疫苗及组合物。肺结核抗原将理解，许多种结核分枝杆菌(m.tuberculosis)抗原已被表征且适用于本发明中。意欲涵盖所有无论目前是否被表征均能够引起免疫反应的结核分枝杆菌抗原。适用的例示性结核分枝杆菌抗原包括早分泌抗原靶(esat)-6、ag85a、ag85b(mpt59)、ag85b、ag85c、mpt32、mpt51、mpt59、mpt63、mpt64、mpt83、mpb5、mpb59、mpb64、mtc28、mtb2、mtb8.4、mtb9.9、mtb32a、mtb39、mtb41、tb10.4、tb10c、tb11b、tb12.5、tb13a、tb14、tb15、tb15a、tb16、tb16a、tb17、tb18、tb21、tb20.6、tb24、tb27b、tb32、tb32a、tb33、tb38、tb40.8、tb51、tb54、tb64、cfp6、cfp7、cfp7a、cfp7b、cfp8a、cfp8b、cfp9、cfp10、cfp11、cfp16、cfp17、cfp19、cfp19a、cfp19b、cfp20、cfp21、cfp22、cfp22a、cfp23、cfp23a、cfp23b、cfp25、cfp25a、cfp27、cfp28、cfp28b、cfp29、cfp30a、cfp30b、cfp50、cwp32、hspx(α-结晶)、apa、结核菌素纯化蛋白衍生物(purifiedproteinderivative；ppd)、st-cf、ppe68、lppx、psts-1、psts-2、psts-3、hbha、groel、groel2、grpes、lhp、19kda脂蛋白、71kda、rd1-orf2、rd1-orf3、rd1-orf4、rd1-orf5、rd1-orf8、rd1-orf9a、rd1-orf9b、rv1984c、rv0577、rv1827、bfrb、tpx.rv1352、rv1810、ppia、cut2、fbpb、fbpa、fbpc、dnak、fecb、ssb、rpll、fixa、fixb、ahpc2、rv2626c、rv1211、mdh、rv1626、adk、clpp、sucd(belisle等，2005；us7,037,510；us2004/0057963；us2008/0199493；us2008/0267990)、或上述抗原中的任一者的至少一个抗原部分或t细胞表位。肝炎抗原许多肝炎抗原已被表征且适用于本发明。例示性c型肝炎抗原包括c–p22、e1–gp35、e2-gp70、ns1–p7、ns2–p23、ns3–p70、ns4a–p8、ns4b–p27、ns5a–p56/58、及ns5b–p68，所述抗原连同从其衍生的一个或多个抗原部分或表位(无论单独还是组合)均分别适合应用于本发明中。意欲涵盖所有无论目前是否被表征均能够引起免疫反应的肝炎抗原。流感抗原许多流感抗原已被表征且适用于本发明。适用于本发明的例示性流感抗原包括pb、pb2、pa、血凝素(hemagglutinin；ha)或神经氨糖酸苷酶(neuramimidase；na)蛋白中的任一者、np、m及ns，所述抗原连同从其衍生的一个或多个抗原部分或表位(无论单独还是组合)均分别适合应用于本发明中。意欲涵盖所有无论目前是否被表征均能够引起免疫反应的流感抗原。炭疽抗原许多炭疽杆菌(b.anthracis)抗原已被认定为用于疫苗开发的潜在候选者且可用于本发明中。例如，pa83为此种用于疫苗开发的抗原。目前，仅有一种fda批准的针对炭疽的疫苗，称为“炭疽吸附疫苗(anthraxvaccineadsorbed)”(ava)或此疫苗是衍生自吸附到铝佐剂的炭疽杆菌的无形成荚膜菌株的不含细胞的上清液。pa为ava中的主要免疫原。适用于本发明的其他例示性炭疽抗原包括保护抗原(pa或pa63)、lf及ef(蛋白质)、聚-γ-(d-谷氨酸盐)荚膜、孢子抗原(内孢子专一性组分)、bcla(孢子外壁(exosporium)专一性蛋白)、bxpb(孢子相关蛋白)及分泌蛋白。所有能够引起免疫反应的炭疽抗原连同从其衍生的一个或多个抗原部分或表位，无论目前是否被表征，均意欲涵盖在内。兔热病抗原许多土拉文氏杆菌(f.tularensis)抗原已被认定为用于疫苗开发的潜在候选者且可用于本发明中。例如，acpa及iglc为适用于疫苗开发的抗原。其他适用于本发明的例示性兔热病抗原包括o-抗原、cps、外膜蛋白(例如fopa)、脂蛋白(例如tul4)、分泌蛋白及脂多糖。能够引起免疫反应的所有兔热病抗原连同从其衍生的一个或多个抗原部分或表位，无论目前是否被表征，均意欲涵盖在内。布氏杆菌病抗原许多土布氏杆菌(b.abortusis)抗原已被认定为用于疫苗开发的潜在候选者且可用于本发明中。例如，omp16为此种用于疫苗开发的抗原。适用于本发明的其他例示性布氏杆菌病抗原包括o-抗原、脂多糖、外膜蛋白(例如omp16)、分泌蛋白、核糖体蛋白(例如l7及l12)、细菌铁蛋白、p39(推定周质结合蛋白(putativeperiplasmicbindingprotein))、groel(热休克蛋白)、二氧四氢喋啶合成酶(lumazinesynthase)、bcsp31表面蛋白、pal16.5om脂蛋白、过氧化氢酶、26kda周质蛋白(26kdaperiplasmicprotein)、3lkdaomp31、28kdaomp、25kdaomp及10kdaom脂蛋白。能够引起免疫反应的所有布氏杆菌病抗原连同从其衍生的一个或多个抗原部分或表位，无论目前是否被表征，均意欲涵盖在内。脑膜炎抗原许多脑膜炎双球菌(n.meningitidis)抗原已被认定为用于疫苗开发的潜在候选者且可用于本发明中。例如，cys6、pora、porb、feta及znud为适用于疫苗开发的抗原。其他适用于本发明的例示性脑膜炎抗原包括o-抗原、h因子结合蛋白(fhbp)、tbpb、nspa、nada、外膜蛋白、b组cps、分泌蛋白及脂多糖。能够引起免疫反应的所有脑膜炎抗原连同从其衍生的一个或多个抗原部分或表位，无论目前是否被表征，均意欲涵盖在内。登革热抗原许多黄病毒抗原已被认定为用于疫苗开发以治疗登革热的潜在候选者且可用于本发明中。例如，登革热病毒包膜蛋白e1到e4及膜蛋白m1到m4为适用于疫苗开发的抗原。其他适用于本发明的例示性登革热抗原包括c、prem、1、2a、2b、3、4a、4b及5。能够引起免疫反应的所有登革热抗原连同从其衍生的一个或多个抗原部分或表位，无论目前是否被表征，均意欲涵盖在内。伊波拉病毒抗原许多伊波拉病毒抗原已被认定为用于疫苗开发以治疗伊波拉病毒感染的潜在候选者且可用于本发明中。例如，丝状病毒科扎伊尔伊波拉病毒(filoviridaezaireebolavirus)及苏丹伊波拉病毒(sudanebolavirus)病毒体刺突糖蛋白前趋物(virionspikeglycoproteinprecursor)抗原，分别为zebov-gp及sebov-gp，适用于疫苗开发。其他适用于本发明的例示性伊波拉病毒抗原包括np、vp35、vp40、gp、vp30、vp24及l。能够引起免疫反应的所有伊波拉病毒抗原连同从其衍生的一个或多个抗原部分或表位，无论目前是否被表征，均意欲涵盖在内。西尼罗河病毒抗原许多西尼罗河病毒抗原已被认定为用于疫苗开发以治疗感染的潜在候选者且可用于本发明中。例如，来自西尼罗河病毒(westnilevirus；wnv)的黄病毒包膜抗原(e)为在wnv病毒体上表达的非毒性蛋白(wnve)且可适用于疫苗开发。其他适用于本发明的例示性wnv抗原包括cp、prm、ns1、ns2a、ns2b、ns3、ns4a、ns4b及ns5。能够引起免疫反应的所有西尼罗河病毒抗原连同从其衍生的一个或多个抗原部分或表位，无论目前是否被表征，均意欲涵盖在内。上文所列或提及的抗原为例示性的，而非限制本发明。本发明也涉及一种医药组合物，其包括有效量的本发明的肽共轭物或者其医药上可接受的盐或溶剂化物以及医药上可接受的载剂。所述医药组合物可包括有效量的两种或更多种本发明的肽共轭物的组合。在一些实施例中，医药组合物可包括一种或多种本发明的肽共轭物以及一种或多种本文中所述的肽。术语“医药上可接受的载剂(pharmaceuticallyacceptablecarrier)”是指可与本发明的肽共轭物或其医药上可接受的盐或溶剂化物以及医药上可接受的载剂一起施予受试者的载剂(佐剂或媒剂)。可用于组合物中的医药上可接受的载剂包括但并不仅限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯等自乳化药物传递系统(self-emulsifyingdrugdeliverysystem；sedds)、例如聚山梨醇酯(tween)等以药物剂型或其他类似聚合物传递基质使用的表面活性剂、例如人血清蛋白等血清蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪油的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素系物质、聚乙二醇、羧基甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、石蜡、聚乙烯-聚丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。有利地，也可使用环糊精来增强传递，例如使用α-、β-、及γ-环糊精或经化学改性的衍生物，例如包括2-及3-羟基丙基-β-环糊精在内的羟基烷基环糊精。油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂、或羧基甲基纤维素或类似分散剂，所述试剂常用于调配医药上可接受的剂型，例如乳液或悬浮液。调配所述组合物，以允许其通过任何选择途径施予受试者，包括但并不仅限于口服或胃肠外(包括局部、皮下、肌肉内及静脉内)给药。例如，组合物可用根据预期给药途径及标准医药实践选择的医药上可接受的适宜载剂(包括赋形剂、稀释剂、辅助剂及其组合)调配。例如，组合物可作为粉末、液体、片剂或胶囊口服，或作为软膏、霜剂或洗剂局部用药。适宜的调配物可视需要含有另外的试剂，包括乳化剂、抗氧化剂、矫味剂或着色剂，且可适合于立即释放、延迟释放、缓释、持续释放、脉冲释放或控释。可对组合物进行调配以优化生物可利用率、免疫原性，或将血浆、血液或组织浓度维持在免疫原性或治疗性范围内，包括较长的时间。例如，也可使用受控传递制剂来优化作用位点的抗原浓度。可对组合物进行调配以实现定期给药，例如提供连续曝露。业内习知用于引起有益免疫反应的策略，例如那些采用一种或多种“加强”接种的策略，且可采用这些策略。组合物可经由胃肠外途径给药。胃肠外剂型的实例包括活性剂的水溶液、等渗盐水或5％葡萄糖、或其他医药上可接受的习知赋形剂。例如，可使用环糊精或本领域中的技术人员习知的其他增溶剂作为递送治疗剂的医药赋形剂。适用于口服的剂型的实例包括但并不仅限于片剂、胶囊、锭剂或类似剂型，或任何液体剂型，例如糖浆剂、水溶液、乳液等，所述剂型能够提供治疗有效量的组合物。胶囊可含有任何医药上可接受的标准材料，例如明胶或纤维素。片剂可根据常规程序通过压制活性成份与固体载剂及润滑剂的混合物而调配。固体载剂的实例包括淀粉及糖膨润土。活性成份也可以含有例如乳糖或甘露糖醇等结合剂、常规填充剂及压片剂的硬壳片剂或胶囊的形式给药。适用于经皮给药的剂型的实例包括但并不仅限于经皮贴剂、经皮绷带等。适用于组合物的局部给药的剂型的实例包括任何洗剂、条形剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、凝胶等，无论其是直接施用到皮肤抑或经由垫、贴剂等间接施用到皮肤。适用于组合物的栓剂给药的剂型的实例包括任何插入身体孔道中的固体剂型，特别是从直肠、阴道及尿道插入的那些固体剂型。适用于组合物的注射的剂型的实例包括经由推注递送，例如通过静脉注射、皮下、真皮下及肌内给药或口腔内给药单次或多次给药。适用于组合物的储库(depot)给药的剂型的实例包括肽共轭物的丸剂或其中肽共轭物被裹置在生物可降解聚合物、微乳液、脂质体的基质中或者被装入微胶囊的固体形式。用于组合物的输液装置的实例包括用以提供所需数目的剂量或稳态给药的输液泵，且包括可植入药泵。用于组合物的可植入输液装置的实例包括其中肽共轭物被囊封在或分散在例如硅酮、硅酮橡胶、硅橡胶或类似聚合物等生物可降解聚合物或合成聚合物内。适用于组合物的穿粘膜递送的剂型的实例包括灌肠剂储液、阴道栓,卫生棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫、喷雾液、粉末及类似调配物，除活性成份外还含有业内习知的这种载剂。这些剂型包括适合吸入或吹入组合物的形式，所述组合物包括包括在医药上可接受的水性或有机溶剂、或其混合物中的溶液及/或悬浮液及/或粉末的组合物。组合物的穿粘膜给药可利用任何粘膜，但通常利用鼻、口、阴道及直肠组织。所述组合物的适用于经鼻用药的调配物可以例如喷鼻剂、滴鼻剂等液体形式给药，或用雾化器通过气溶胶给药，包括聚合物颗粒的水性或油性溶液在内。调配物可制备为例如在盐水中的水溶液，采用苄基醇或其他适宜防腐剂、用以增强生物可利用率的吸收促进剂、氟碳及/或其他业内习知的增溶剂或分散剂的溶液。所述组合物的适用于口腔或舌下给药的剂型的实例包括锭剂、片剂等。所述组合物的适用于眼部给药的剂型的实例包括插入剂及/或在医药上可接受的水性或有机溶剂中的含组合物的溶液及/或悬浮液。包括疫苗在内的组合物的调配物的实例可见于例如斯威特曼(sweetman),s.c.(编辑).martindale.药物参考大全，第33版，医药出版社，芝加哥，2002,2483页(斯威特曼,s.c.(编辑).马丁代尔(martindale).完整的药物参考(thecompletedrugreference),第33版(33rdedition),医药出版社(pharmaceuticalpress),芝加哥(chicago),2002,2483pp.)；奥尔顿(aulton),m.e.(编辑)制药学(pharmaceutics.)剂型设计科学.丘姬儿利文斯通出版社，爱丁堡，2000,734页(aulton,m.e.(ed.)pharmaceutics.thescienceofdosageformdesign.churchilllivingstone,edinburgh,2000,734pp.)；以及安西尔(ansel),h.c.,艾伦(allen),l.v.及波波维奇(popovich),n.g.医药剂型及药物递送系统，第7版，立宾科特1999，676页(ansel,h.c.,allen,l.v.andpopovich,n.g.pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems,7thed.,lippincott1999,676pp.)。制造药物递送系统中采用的赋形剂描述于本领域中的技术人员熟知的各种出版物中，包括，例如，柯比(kibbe),e.h.医药赋形剂手册，第3版，美国制药协会，华盛顿，2000，665页(kibbe,e.h.handbookofpharmaceuticalexcipients,3rded.,americanpharmaceuticalassociation,washington,2000,665pp)。美国药典也提供缓释口服剂型的实例，包括那些调配为片剂或胶囊的缓释口服剂型。参见，例如，美国药典23/国家处方集18,美国药典委员会公司，马里兰州罗克维尔市，1995(theunitedstatespharmacopeia23/nationalformulary18,theunitedstatespharmacopeialconvention,inc.,rockvillemd,1995)(以下为“美国药典(theusp)”)，其也描述了用以确定缓释及延迟释放片剂及胶囊的药物释放能力的具体测试法。美国药典针对缓释及延迟释放物件的药物释放测试是基于在经过的测试时间内药物从剂量单位的溶解。关于各种测试仪器及程序的描述可见于美国药典。有关缓释剂型的分析的进一步指导已由美国食品药品管理局提供(参见工业指导。缓释口服剂型：体外/活体内相关的开发、评价及应用。马里兰罗克维尔：药品评价及研究中心，食品及药品管理局，1997(guidanceforindustry.extendedreleaseoraldosageforms:development,evaluation,andapplicationofinvitro/invivocorrelations.rockville,md:centerfordrugevaluationandresearch,foodanddrugadministration,1997)。虽然组合物可包括一种或多种外来佐剂，但有利地在一些实施例中此并非必须。在一些实施例中，肽共轭物包括表位且是自体佐剂的。本发明提供一种在受试者中进行接种或引起免疫反应的方法，包括给所述受试者施用有效量的本发明的肽共轭物。本发明也涉及在受试者中进行接种或引起免疫反应的本发明的肽共轭物，以及本发明的肽共轭物在制造用于在受试者中接种或引起免疫反应的药物中的用途。本发明也提供一种在受试者中进行接种或引起免疫反应的方法，包括给所述受试者施用有效量的本发明的医药组合物。本发明还涉及在受试者中进行接种或引起免疫反应的本发明的医药组合物，以及本发明的一种或多种肽共轭物在制造用于在受试者中接种或引起免疫反应的药物中的用途。本发明还提供一种激活受试者中tlr2的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的一种或多种本发明的肽共轭物、或其医药上可接受的盐或溶剂化物，或有效量的本发明的医药组合物。本发明还提供一种或多种本发明的肽共轭化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物、或本发明的医药组合物在制造用于激活受试者中tlr2的药物中的用途，以及一种或多种本发明的肽共轭化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物或本发明的医药组合物在受试者中用于激活受试者中的tlr2的用途。激活tlr2可刺激及/或引发受试者中的免疫反应，并且在一些实施例中提供免疫力。本文中意欲涵盖在受试者中施用或使用一种或多种本文中所述肽及/或一种或多种本发明的肽共轭物、例如一种或多种本文中所述的肽与一种或多种肽共轭物一起以进行接种或引起免疫反应。当施用或使用两种或更多种肽共轭物、或者一种或多种肽与一种或多种肽共轭物时，所述两种或更多种肽共轭物、或者一种或多种肽与一种或多种肽共轭物可同时、依序或分开施用或使用。“受试者(subject)”是指为哺乳动物的脊椎动物，例如人。哺乳动物包括但并不仅限于人、家畜、运动动物、宠物、灵长类、小鼠及大鼠。受试者可需要所述疫苗接种，引发免疫反应，或激活tlr2。“有效量(effectiveamount)”是足以实现有益或所需的包括临床结果在内的结果的量。有效量可通过多种给药途径以一个或多次给药来施用。除其他因素外，有效量将端视所治疗的疾病、疾病严重程度、受试者的年龄及相对健康状况、所施用化合物的药效、给药方式以及期望的治疗而变化。本领域中的技术人员将能够根据这些任何其他相关因素而确定适宜的剂量。组合物的疗效可在体外也可在活体内进行评估。例如，可在体外或活体内测试组合物引起细胞介导的免疫反应的能力。对于活体内研究，可将组合物喂食或注射入动物(例如小鼠)体内，然后评估其在引起免疫反应上的效果。基于结果，可确定适宜的剂量范围及给药途径。组合物可以单剂量或多剂量方案形式给药。多剂量可用于初级免疫方案及/或加强免疫方案中。在某些实施例中，引起免疫反应包括提高或增强免疫反应。在例示性实施例中，引起免疫反应包括引起体液及细胞介导的反应。在某些实施例中，引起免疫反应提供免疫性。引起免疫反应是为了治疗疾病或状况。本领域中的技术人员将理解，本文中所述肽共轭物端视例如表位的性质而用于治疗多种疾病及状况。在一些实施例中，所述疾病或状况选自与本文中所述各种抗原相关的那些。在一些实施例中，疾病或病症为感染性疾病、癌、或骨髓移植后或出于任何其他原因而引起强烈免疫抑制后的病毒重新活跃。本文中所用术语“治疗(treatment)”及例如“治疗(treating)”及“治疗(treat)”等相关术语一般是涉及人或非人受试者的治疗，其中实现某些期望的治疗效果。例如，治疗效果可为疾病或状况的抑制、缓解、转佳、终止或预防。所述组合物可用于引起全身及/或粘膜免疫。全身及/或粘膜免疫力增强可反映为th1及/或th2免疫反应增强。免疫反应增强可包括igg1及/或igg2a及/或iga的生成增加。实施例1.实施例1此实施例描述非对映体纯氨基酸共轭物6a及6b的合成。1.1对映体纯环氧化物102a及102b的制备及用途非对映异构纯氨基酸共轭物6a及6b可使用从对映异构纯的起始材料以立体专一性方式生成的对映纯环氧化物102a或对映纯环氧化物102b制备。对映纯环氧化物102a及对映纯环氧化物102b分别从l-天冬氨酸及d-天冬氨酸按照福尔g曼等人，有机化学杂志，(volkmann,r.a.etal.j.org.chem.,)1992,57,4352-4361中针对从l-天冬氨酸制备(r)-(2-羟乙基l)环氧乙烷(102a)所述的程序制备。(s)-2-溴琥珀酸在0℃下向溴化钠(15.46克，150.24毫摩尔)在6nh2so4(33毫升)中的溶液中加入l-天冬氨酸(5.00克，37.56毫摩尔)。经90分钟向所得混合物中分批加入亚硝酸钠(3.11克，45.07毫摩尔)。再将反应混合物在0℃下搅拌2小时。然后用h2o(17毫升)稀释混合物并用et2o(100毫升)提取。水层用盐水(20毫升)稀释并再用et2o(3×100毫升)提取。经无水na2so4干燥合并的有机提取物并真空浓缩，以得到白色固体(s)-2-溴琥珀酸(2.98克，41％)。粗制品不经进一步纯化便用于随后的合成步骤中。[α]d19.7-71.5(c0.46，在etoac中)(lit-73.5(c6.0，在etoac中)；δh(400mhz；dmso)12.8(2h,brs,2×co2h),4.54(1h,dd,j＝8.5,6.4hz,h-1),3.10(1h,dd,j＝17.2,8.6hz,h-2),2.90(1h,dd,j＝17.1,6.4hz,h-2)；δc(100mhz；dmso)171.0(c,co2h),170.1(c,co2h),40.5(ch,c-1),39.5(ch2,c-2)。光谱数据与文献中所报告的一致。(r)-2-溴琥珀酸(r)-2-溴琥珀酸按照上文针对(s)-2-溴琥珀酸的制备所述的程序制备，但是使用d-天冬氨酸而非l-天冬氨酸。[α]d20.2+66.5(c0.2，在etoac中)。其余的光谱数据与对于(s)-2-溴琥珀酸所观察到的光谱数据完全相同。(s)-2-溴-1,4-丁二醇在-78℃下经90分钟向(s)-2-溴琥珀酸(2.98克，15.20毫摩尔)在thf(35毫升)中的溶液中滴加bh3·dms络合物(4.33毫升，45.61毫摩尔)。将反应在-78℃下搅拌2小时，然后升温到室温并再搅拌60小时。然后将反应冷却到0℃并缓慢添加meoh(15毫升)。然后真空浓缩混合物并用meoh(15毫升)稀释残余物。重复此过程3次，得到黄色油状物2-溴-1,4-丁二醇(2.55克，定量产率)。粗制品不经进一步纯化便用于后续合成步骤中。[α]d19.6-36.8(c0.5，在chcl3中)；δh(400mhz,cdcl3)4.34(1h,dq,j＝7.7,5.3hz,h-2),3.92-3.78(4h,m,h-1,h-4),2.40(2h,brs,2×oh),2.20-2.06(2h,m,h-3)；δc(100mhz；cdcl3)67.1(ch2,c-1),60.1(ch2,c-4),55.2(ch,c-2),37.8(ch2,c-3).光谱数据与文献中报告的一致。(r)-2-溴-1,4-丁二醇(r)-2-溴-1,4-丁二醇按照上文所述用于制备(s)-2-溴-1,4-丁二醇的程序制备，但是使用(r)-2-溴琥珀酸而非(s)-2-溴琥珀酸。[α]d21.3+20.0(c0.17，在chcl3中)。其余的光谱数据与对于(s)-2-溴-1,4-丁二醇所观察到的光谱数据完全相同。(r)-(2-羟乙基)环氧乙烷(102a)在室温下向(s)-2-溴-1,4-丁二醇(2.31克，13.76毫摩尔)在ch2cl2(46毫升)中的溶液中添加cs2co3(8.74克，24.77毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌72小时。然后经由垫过滤反应并真空浓缩，得到定量转化的黄色油状物(r)-(2-羟乙基)环氧乙烷(102a)。粗制材料不经进一步纯化便用于随后的合成步骤中。[α]d22.9+35.0(c0.61在chcl3中)；δh(400mhz；cdcl3)3.83-3.79(2h,m,h-1),3.12-3.08(1h,m,h-3),2.81(1h,dd,j＝4.8,4.1hz,h-4),2.60(1h,dd,j＝4.8,2.8hz,h-4),2.03-1.95(1h,m,h-2),1.78(1h,t,j＝5.4hz,oh),1.71(1h,dq,j＝14.6,5.9hz,h-2)；δc(100mhz；cdcl3)60.0(ch2,c-1),50.5(ch,c-3),46.5(ch2,c-4),34.6(ch2,c-2).光谱数据与文献中所报告的一致。(s)-(2-羟乙基)环氧乙烷(102b)(s)-(2-羟乙基)环氧乙烷(102b)按照上文所述用于制备(r)-(2-羟乙基)环氧乙烷(102a)的程序制备，但是使用(r)-2-溴-1,4-丁二醇而非(s)-2-溴-1,4-丁二醇。[α]d22.9-35.2((c0.23，在chcl3中)。其余的光谱数据与对于(s)-2-溴-1,4-丁二醇所观察到的光谱数据完全相同。非对映异构纯6a的制备在0℃下向二硫化物804(1.59克，2.06毫摩尔)在ch2cl2(10毫升)中的搅拌溶液中，添加锌粉末(0.94克，14.42毫摩尔)及新鲜制备的甲醇、浓氢氯酸与浓硫酸的混合物(100:7:1，5毫升)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，之后添加环氧化物102a(0.73克，8.24毫摩尔)。将反应混合物在55℃下搅拌或在70℃下回流17小时。然后将反应混合物用ch2cl2(30毫升)稀释，经由垫过滤并用盐水(50毫升)洗涤。水层用ch2cl2(3×50毫升)提取，并将合并的有机提取物经无水mgso4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱(己烷-etoac，1:3)纯化粗制品，得到无色油状物103a(1.72克，88％)。rf0.15(己烷-etoac1:3)；[α]d20.2-3.5(c0.32，在chcl3中)；νmax(纯质)/cm-13347,2976,1703,1518,1449,1413,1369,1335,1249,1151；δh(400mhz；cdcl3)7.77(2h,d,j＝7.5,fmoch),7.61(2h,d,j＝7.2hz,fmoch),7.40(2h,t,j＝7.4hz,fmoch),7.32(2h,t,j＝7.5hz,fmoch),5.81(1h,d,j＝8.0hz,nh),4.53-4.50(1h,m,h-1),4.40(2h,d,j＝6.8hz,fmocch2),4.23(1h,t,j＝7.0hz,fmocch),3.94-3.88(1h,m,h-4),3.85-3.81(2h,m,h-6),3.03(1h,dd,j＝14.0,4.2hz,h-2),2.94(1h,dd,j＝14.3,6.1hz,h-2),2.82(1h,dd,j＝14.0,2.9hz,h-3),2.56(1h,dd,j＝14.0,9.0hz,h-3),1.74-1.71(1h,m,h-5),1.50(9h,s,c(ch3)3)；δc(100mhz；cdcl3)169.7(c,cootbu),156.0(c,c(o)fmoc),143.6(c,fmoc),141.0(c,fmoc),127.5(ch,fmoc),126.9(ch,fmoc),125.0(ch,fmoc),120.0(ch,fmoc),82.6(c,c(ch3)3),69.5(ch,c-4),67.2(ch2,fmocch2),60.2(ch2,c-6),54.5(ch,c-1),46.9(ch,fmocch),40.5(ch2,c-3),37.5(ch2,c-5),35.2(ch2,c-2),27.8(3×ch3,c(ch3)3)；hrms(esi+)[m+na]+510.1921，计算值，c26h33nnao6s510.1921。化合物6a的合成(程序a)：在室温下，向搅拌的二醇103a(1.52克，3.12毫摩尔)及棕榈酸(2.40克，9.35毫摩尔)在thf(45毫升)中的溶液中，加入n,n'-二异丙基碳二亚胺(1.93毫升，12.46毫摩尔)及4-二甲基氨基吡啶(0.04克，0.31毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌19小时。然后将混合物通过垫过滤，用etoac(50毫升)稀释，用1m柠檬酸水溶液(30毫升)及盐水(30毫升)洗涤并真空浓缩。然后将残余物重新溶解在tfa(3毫升)中并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物再次真空浓缩。通过快速柱色谱(己烷-etoac，9:1→0:1)纯化粗制品，得到无色油状物形式的标题化合物6a(1.98克，70％)。[α]d23.9+8.4(c0.44在chcl3中)；νmax(纯质)/cm-12922,2852,1733,1525,1450,1168,1110；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(2h,d,j＝7.5hz),7.61(2h,d,j＝7.2hz),7.38(2h,t,j＝7.4hz),7.30(2h,t,j＝7.4hz),5.89(1h,d,j＝7.8hz),5.13-5.06(1h,m),4.69-4.63(1h,m),4.39(2h,d,j＝6.5hz),4.23(1h,t,j＝7.0hz),4.16-4.06(2h,m),3.16(1h,dd,j＝13.8,4.0hz),3.03(1h,dd,j＝13.8,6.1hz),2.81-2.70(2h,m),2.33-2.26(4h,m),2.10-1.89(2h,m),1.60-1.58(4h,m,),1.35-1.20(48h,m),0.89(6h,t,j＝6.8hz)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ174.0,173.6,156.0,143.6,141.2,127.6,127.0,125.1,120.0,69.5,67.3,60.3,53.6,47.0,36.3,34.5,34.3,34.1,32.0,31.8,29.6,29.4,29.3,29.2,29.1,25.0,22.6,14.0；hrms(esi+)[m+h]+908.6069，计算值，c54h86no6s908.6065，[m+na]+930.5888，计算值，c54h85nnao8s930.5875。化合物6a的合成(程序b)：按照类似于下述代表性程序的程序，将非对映异构纯的二醇103a也转化为非对映异构纯的共轭物6a。将103a转化为201a的代表性程序在室温下，向搅拌的二醇103a(0.327克，0.67毫摩尔)及棕榈酸(0.516克，2.01毫摩尔)在thf(9毫升)中的溶液中，加入二异丙基碳二亚胺(0.414毫升，2.68毫摩尔)及4-二甲基氨基吡啶(0.01克，0.07毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌19小时。然后将混合物用etoac(30毫升)稀释，通过床过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱(ch2cl2)纯化粗制品，得到黄色油状物201a。将201a转化为6a的代表性程序将二酯201a(0.35克，0.364毫摩尔)的三氟乙酸(2毫升)溶液在室温下搅拌1小时后，将混合物真空浓缩。通过快速柱色谱(己烷-etoac，9:1→0:1)纯化粗制品，得到无色油状物6a。fmoc-cys-oh描述于以下文献中：h.-k.库伊(cui),y.郭(guo),y.何(he),f.-l.王(wang),h.-h.厂(chang),y.j.王f.-m.吴(wu),c.-l.田(tian),l.陆(lu),德国应用化学国际版(angew.chem.int.eng.)，2013,52(36),9558-9562。非对映异构纯6b的制备化合物103b的合成：在0℃下向二硫化物804(2.01克，2.53毫摩尔)在ch2cl2(14毫升)中的搅拌溶液中，添加锌粉末(1.15克，17.51毫摩尔)及新鲜制备的甲醇、浓氢氯酸与浓硫酸的混合物(100:7:1，7毫升)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，之后添加环氧化物102b(0.89克，10.11毫摩尔)。将反应混合物在55℃下搅拌或在70℃下回流17小时。然后将混合物用ch2cl2(30毫升)稀释，经由垫过滤并用盐水(50毫升)洗涤。水层用ch2cl2(3×50毫升)提取，并将合并的有机提取物经无水mgso4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱(己烷-etoac，3:1)纯化粗制品，得到无色油状物103b(2.17克，88％)。rf0.15(己烷-etoac1:3)；[α]d22+8.5(c0.3，在chcl3中)；νmax(纯质)/cm-13347,2976,1703,1518,1449,1413,1369,1335,1249,1151；δh(400mhz；cdcl3)7.77(2h,d,j＝7.5hz,fmoch),7.61(2h,d,j＝7.4hz,fmoch),7.40(2h,t,j＝7.4hz,fmoch),7.32(2h,t,j＝7.5hz,fmoch),5.74(1h,d,j＝7.0hz,nh),4.51-4.47(1h,m,h-1),4.42-4.39(2h,m,fmocch2),4.24(1h,t,j＝7.0hz,fmocch),3.93(1h,brs,h-4),3.85-3.81(2h,m,h-6),3.31(1h,brs,oh-4),3.00-2.78(2h,m,h-2),2.80(1h,dd,j＝13.5,3.2hz,h-3),2.55(1h,dd,j＝13.8,8.4,hz,h-3),2.36(1h,brs,oh-6)1.73(2h,q,j＝5.3,h-5),1.50(9h,s,c(ch3)3)；hrmsδc(100mhz；cdcl3)169.8(c,cootbu),156.1(c,c(o)fmoc),143.8(c,fmoc),141.3(c,fmoc),127.7(ch,fmoc),127.1(ch,fmoc),125.1(ch,fmoc),120.0(ch,fmoc),83.0(c,c(ch3)3),69.9(ch,c-4),67.2(ch2,fmocch2),60.7(ch2,c-6),54.7(ch,c-1),47.1(ch,fmocch),40.9(ch2,c-3),37.6(ch2,c-5),35.5(ch2,c-2),28.0(3×ch3,c(ch3)3)；hrms(esi+)[m+na]+510.1921，计算值，c26h33nnao6s510.1921。化合物6b的合成(程序a)：在室温下，向搅拌的二醇103b(1.68克，3.44毫摩尔)及棕榈酸(2.65克，10.31毫摩尔)的thf(50毫升)溶液中，加入n,n'-二异丙基碳二亚胺(2.13毫升，13.75毫摩尔)及4-二甲基氨基吡啶(0.04克，0.34毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌19小时。然后将混合物通过垫过滤，用etoac(50毫升)稀释，用1m柠檬酸水溶液(30毫升)及盐水(30毫升)洗涤并真空浓缩。然后将残余物重新溶解在tfa(3毫升)中并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物再次真空浓缩。通过快速柱色谱(己烷-etoac，9:1→0:1)纯化粗制品，得到无色油状物形式的标题化合物6b(2.02克，65％)。[α]d23.4-4.0(c0.2在chcl3中)；νmax(纯质)/cm-12922,2852,1733,1525,1450,1168,1110；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(2h,d,j＝7.5hz),7.61(2h,d,j＝7.4hz),7.39(2h,t,j＝7.4hz),7.40(2h,t,j＝7.4hz),5.86(1h,d,j＝7.5),5.13-5.03(1h,m),4.72-4.62(1h,m),4.40(2h,d,j＝6.9hz),4.24(1h,t,j＝7.0hz),4.11(2h,t,j＝6.5hz),3.14(1h,dd,j＝12.9,3.5hz),3.08(1h,dd,j＝13.8,4.4hz),2.82-2.69(2h,m),2.31-2.26(4h,m),2.10-1.87(2h,m),1.65-1.54(4h,m),1.33-1.22(48h,m),0.89(6h,t,j＝6.8hz)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ174.1,173.7,155.0,143.7,141.3,127.8,127.1,125.2,120.0,69.7,67.5,60.5,53.7,47.1,36.5,34.8,34.4,34.3,32.2,32.0,29.8,29.7,29.6,29.4,29.2,25.0,22.8,14.1；hrms(esi+)[m+h]+908.6069，计算值，c54h86no6s908.6065,[m+na]+930.5888，计算值，c54h85nnao8s930.5875。化合物6b的合成(程序b)：按照类似于下述代表性程序的程序，将非对映异构纯的二醇103b也转化为非对映异构纯的共轭物6b。将103b转换为201b的代表性程序在室温下，向搅拌的二醇103b(0.327克，0.67毫摩尔)及棕榈酸(0.516克，2.01毫摩尔)的thf(9毫升)溶液中，加入二异丙基碳二亚胺(0.414毫升，2.68毫摩尔)及4-二甲基氨基吡啶(0.01克，0.07毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌19小时。然后将混合物用etoac(30毫升)稀释，通过床过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱(ch2cl2)纯化粗制品，得到黄色油状物201b。将201b转化为6b的代表性程序将二酯201b(0.35克，0.364毫摩尔)的三氟乙酸(2毫升)溶液在室温下搅拌1小时，之后将混合物真空浓缩。通过快速柱色谱(己烷-etoac，9:1→0:1)纯化粗制品，得到无色油状物6b。2.实施例2此实施例展示了从各种起始材料合成氨基酸共轭物。7.1从醇800合成氨基酸共轭物806步骤i在室温下向4-戊炔-1-醇800(5毫升，53.72毫摩尔)在ch2cl2(150毫升)中的搅拌溶液中，添加咪唑(3.66克，53.72毫摩尔)及叔丁基二甲基氯硅烷(8.10克，53.72毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。然后用et2o(200毫升)稀释混合物并用水(3×100毫升)及盐水(100毫升)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过经由硅胶过滤纯化粗制品，得到无色液体801(10.64克，定量产率)。炔烃801不经表征便用于随后合成步骤中。步骤ii在室温下向炔烃801(14.08克，70.00毫摩尔)在己烷(150毫升)中的搅拌溶液中添加喹啉(11.75毫升，100.00毫摩尔)及林德拉催化剂(lindlar’scatalyst)(1.408克)。将反应混合物连接到充满h2的球形大烧瓶(1大气压)并且在室温下搅拌5小时。然后将混合物经由垫过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱(石油醚-etoac，9:1)纯化粗制产物，得到无色液体802(14.09克，99％)。rf0.88(石油醚-etoac9:1)；δh(400mhz；cdcl3)5.82(1h,ddt,j＝17.0,10.2,6.7hz,h-4),5.02(1h,d,j＝17.1hz,ha-5),4.95(1h,d,j＝10.4hz,hb-5),3.62(2h,t,j＝6.5hz,h-1),2.10(2h,q,j＝7.2hz,h-3),1.61(2h,p,j＝7.0hz,h-2),0.90(9h,s,sic(ch3)3),0.05(6h,s,si(ch3)2)；δc(100mhz；cdcl3)138.6(ch,c-4),114.5(ch2,c-5),62.6(ch2,c-1),32.0(ch2,c-2),30.5(ch2,c-3),26.0(3×ch3,sic(ch3)3),18.4(c,sic(ch3)3),-5.3(2×ch3,si(ch3)2).光谱数据与文献中所报告的一致。步骤iii在室温下向烯烃802(8.646克，43.16毫摩尔)在ch2cl2(100毫升)中的搅拌溶液中添加mcpba(8.191克，47.47毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。然后将混合物经由过滤，用et2o(100毫升)稀释并用饱和nahco3水溶液(3×100毫升)及盐水(100毫升)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱(石油醚-etoac，9:1)纯化粗制产物，得到无色液体803(8.09克，87％)。rf0.51(石油醚-etoac9:1)；δh(400mhz；cdcl3)3.70-3.60(2h,m,h-1),2.96-2.92(1h,m,h-4),2.75(1h,dd,j＝5.0,4.0hz,h-5),2.47(1h,dd,j＝5.0,2.8hz,h-5),1.73-1.53(4h,m,h-2,h-3),0.89(9h,s,sic(ch3)3),0.04(6h,s,si(ch3)2)；δc(100mhz；cdcl3)62.7(ch2,c-1),52.2(ch,c-4),47.1(ch2,c-5),29.1(ch2,c-2),29.0(ch2,c-3),25.9(3×ch3,sic(ch3)3),18.3(c,sic(ch3)3),-5.3(2×ch3,si(ch3)2)。光谱数据与文献中所报告的一致。步骤iv在0℃下向外消旋环氧化物803(8.272克，38.24毫摩尔)、(r,r)-(+)-n,n’-双(3,5-二-叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基钴(ii)(0.121克，0.19毫摩尔)及冰乙酸(0.04毫升，0.76毫摩尔)在thf(0.35毫升)中的搅拌溶液中滴加水(0.38毫升)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后将混合物真空浓缩。通过快速柱色谱(石油醚-etoac，9:1)纯化粗制产物，得到黄色油状物803a(4.12克，49％)。rf0.51(石油醚-etoac9:1)；[α]d21.4+4.65(c1.15inchcl3)；δh(400mhz；cdcl3)3.61(2h,t,j＝6.0hz,h-1),2.93-2.88(1h,m,h-4),2.74(1h,dd,j＝5.0,4.0hz,h-5),2.46(1h,dd,j＝5.0,3.0hz,h-5),1.63-1.46(4h,m,h-2,h-3),0.89(9h,s,sic(ch3)3),0.04(6h,s,si(ch3)2)；δc(100mhz；cdcl3)63.0(ch2,c-1),52.3(ch,c-4),47.1(ch2,c-5),32.6(ch2,c-2),32.3(ch2,c-3),26.0(3×ch3,sic(ch3)3),18.4(c,sic(ch3)3),-5.3(2×ch3,si(ch3)2)。光谱数据与文献中所报告一致。步骤v在0℃下向商购的二硫化物804(0.751克，0.94毫摩尔)在ch2cl2(5毫升)中的搅拌溶液中添加锌粉(0.508克，7.78毫摩尔)及新鲜制备的甲醇、浓氢氯酸与浓硫酸的混合物(100:7:1，2毫升)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将混合物在70℃或65℃下搅拌5分钟，之后添加环氧化物803a(0.839克，3.88毫摩尔)。将反应混合物在65℃下搅拌19小时。然后将混合物用etoac(50毫升)稀释，经由垫过滤并用盐水(50毫升)洗涤。用etoac(3×50毫升)提取水层，并将合并的有机提取物经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱(己烷-etoac，1:3)纯化粗制产物，得到无色油状物805(0.568克，60％)。rf0.34(己烷-etoac1:3)；[α]d21.0-26.7(c0.03，在chcl3中)；νmax(纯质)/cm-13321,2931,1706,1532,1450,1369,1248,1152,1050；δh(400mhz；chcl3)7.76(2h,d,j＝7.5hz,fmoch),7.61(2h,d,j＝7.2hz,fmoch),7.40(2h,t,j＝7.4hz,fmoch),7.31(2h,t,j＝7.4hz,fmoch),5.90(1h,d,j＝7.8hz,nh),4.51(1h,dd,j＝12.3,5.2hz,h-1),4.39(2h,d,j＝7.1hz,fmocch2),4.23(1h,t,j＝7.1hz,fmocch),3.73-3.58(3h,m,h-4,h-7),3.03(1h,dd,j＝13.9,4.4hz,h-2),2.95(1h,dd,j＝13.9,5.7hz,h-2),2.80(1h,dd,j＝13.6,2.9hz,h-3),2.53(1h,dd,j＝13.6,8.9hz,h-3),1.72-1.61(4h,m,h-5,h-6),1.49(9h,s,c(ch3)3))；δc(100mhz；chcl3)169.8(c,co2tbu),156.1(c,fmocco),143.9(c,fmoc),141.1(c,fmoc),127.9(ch,fmoc),127.2(ch,fmoc),125.3(ch,fmoc),120.1(ch,fmoc),83.2(c,c(ch3)3),70.1(ch,c-4),67.3(ch2,fmocch2),62.8(ch2,c-7),54.7(ch,c-1),47.2(ch,fmocch),41.2(ch2,c-3),35.5(ch2,c-2),33.4(ch2,c-5),29.2(ch2,c-6),28.1(3×ch3,c(ch3)3)；hrms(esi+)[m+na]+524.2077，计算值，c27h35nnao6s524.2075。步骤vi在室温下向二醇805(0.114克，0.243毫摩尔)及棕榈酸(0.18克，0.702毫摩尔)在thf(3毫升)中的搅拌溶液中添加n,n’-二异丙基碳化二亚胺0.145毫升，0.936毫摩尔)及4-二甲基氨基吡啶(0.011克，0.094毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌17小时。然后将混合物经由垫过滤、用etoac(30毫升)稀释、用1m柠檬酸水溶液(30毫升)及盐水(30毫升)洗涤并真空浓缩。然后将残余物再次溶解在tfa(3毫升)中并在室温下搅拌45分钟。再次真空浓缩反应混合物。通过快速柱色谱(己烷-etoac，9:1→0:1)纯化粗制产物，得到无色油状物806(0.220克，98％)。rf0.15(石油醚-etoac1:1)；[α]d21.3+10.0(c0.08，在chcl3中)；νmax(纯质)/cm-12919,2851,1723,1521,1521,1221,1108,1054；δh(400mhz；chcl3)7.76(2h,d,j＝7.5hz,fmoch),7.62(2h,d,j＝7.4hz,fmoch),7.39(2h,t,j＝7.4hz,fmoch),7.30(2h,td,j＝11.2,0.9hz,fmoch),5.78(1h,d,j＝7.6hz,nh),5.04-4.95(1h,m,h-4),4.60(1h,dd,j＝12.2,5.2hz,h-1),4.38(2h,d,j＝7.2hz,fmocch2),4.24(2h,t,j＝7.1hz,fmocch),4.13-3.99(2h,m,h-7),3.16(1h,dd,j＝13.9,4.5hz,h-2),3.04(1h,dd,j＝14.0,5.3hz,h-2),2.78-2.70(2h,m,h-3),2.34-2.25(4h,m,2×pamch2α烷基),1.74-1.56(8h,m,2×pamch2β烷基,h-5,h-6),1.32-1.22(48h,m,24×pamch2烷基),0.88(6h,t,j＝6.9hz,2×pamch3烷基)；δc(100mhz；chcl3)174.3(c,co2h),174.0(c,pamco2),173.5(c,pamco2),156.0(c,fmocco),143.7(c,fmoc),141.3(c,fmoc),127.8(ch,fmoc),127.1(ch,fmoc),121.2(ch,fmoc),120.0(ch,fmoc),72.1(ch,c-4),67.5(ch2,fmocch2),63.8(ch2,c-7),53.6(ch,c-1),47.1(ch,fmocch),36.5(ch2,c-3),34.6(ch2,pamch2α烷基),34.5(ch2,pamch2α烷基),34.3(ch2,c-2),31.9(2×ch2,pamch2烷基),29.7-29.2(21×ch2,pamch2烷基,c-5),25.0(2×ch2,pamch2β烷基),24.6(ch2,c-6),22.7(2×ch2,pamch2烷基),14.1(2×ch3,pamch3烷基)；hrms(esi+)[m+na]+944.6045，计算值，c55h87nnao8s944.6028。7.1.2从醇807合成氨基酸共轭物811步骤i在室温下向5-己烯-1-醇807(5.00毫升，41.64毫摩尔)在ch2cl2(150毫升)中的搅拌溶液中，添加咪唑(2.86克，43.06毫摩尔)及叔丁基二甲基氯硅烷(6.34克，42.06毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌19小时。然后用etoac(400毫升)稀释混合物，用水(200毫升)及盐水(200毫升)洗涤，经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱(石油醚)纯化粗制产物，得到无色油状物808(8.846克，定量产率)。rf0.90(石油醚-etoac9:1)；δh(400mhz；cdcl3)5.81(1h,ddt,j＝17.1,10.1,6.7hz,h-5),5.00(1h,dq,j＝17.2,1.7hz,ha-6),4.94(1h,d,j＝10.5hz,hb-6),3.61(2h,t,j＝6.2hz,h-1),2.06(2h,q,j＝7.1hz,h-4),1.59-1.50(2h,m,h-2),1.47-1.39(2h,m,h-3),0.89(9h,s,sic(ch3)3),0.05(6h,s,si(ch3)2)；δc(100mhz；cdcl3)139.0(ch,c-5),114.3(ch2,c-6),63.1(ch2,c-1),33.5(ch2,c-4),32.3(ch2,c-2),26.0(3×ch3,sic(ch3)3),25.2(ch2,c-3),18.4(c,sic(ch3)3),-5.3(2×ch3,si(ch3)2)。光谱数据与文献中所报告的一致。步骤ii在室温下向烯烃808(7.58克，35.35毫摩尔)在ch2cl2(150毫升)中的搅拌溶液中分批添加mcpba(9.15克，53.05毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后用et2o(200毫升)稀释混合物，经由过滤，用2mnaoh水溶液(200毫升)及盐水(200毫升)洗涤，经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱(石油醚-etoac，9:1)纯化粗制产物，得到无色油状物809(6.91克，85％)。rf0.60(石油醚-etoac9:1)；δh(400mhz；cdcl3)3.61(1h,t,j＝6.0hz,h-1),2.93-2.88(2h,m,h-5),2.74(1h,dd,j＝5.0,4.0hz,h-6),2.46(1h,dd,j＝5.0,3.0hz,h-6),1.63-1.46(6h,m,h-2,h-3,h-4),0.89(9h,s,sic(ch3)3),0.04(6h,s,si(ch3)2)；δc(100mhz；cdcl3)63.0(ch2,c-1),52.3(ch,c-5),47.1(ch2,c-6),32.6(ch2,c-4),32.3(ch2,c-2),26.0(3×ch3,sic(ch3)3),22.3(ch2,c-3),18.4(c,sic(ch3)3),-5.3(2×ch3,si(ch3)2)。光谱数据与文献中所报告的一致。步骤iii在0℃下向外消旋环氧化物809(5.887克，25.56毫摩尔)、(r,r)-(+)-n,n’-双(3,5-二-叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基钴(ii)(0.083克，0.13毫摩尔)及冰乙酸(0.03毫升，0.51毫摩尔)在thf(0.3毫升)中的搅拌溶液中滴加水(0.253毫升)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后真空浓缩混合物。通过快速柱色谱(石油醚-etoac，9:1)纯化粗制产物，得到黄色油状物809a(2.913克，49％)。rf0.60(石油醚-etoac9:1)；[α]d20.4+5.0(c0.02，在chcl3中)；δh(400mhz；cdcl3)3.61(2h,t,j＝6.0hz,h-1),2.93-2.88(2h,m,h-5),2.74(1h,dd,j＝5.0,4.0hz,h-6),2.46(1h,dd,j＝5.0,3.0hz,h-6),1.63-1.46(6h,m,h-2,h-3,h-4),0.89(9h,s,sic(ch3)3),0.04(6h,s,si(ch3)2)；δc(100mhz；cdcl3)63.0(ch2,c-1),52.3(ch,c-5),47.1(ch2,c-6),32.6(ch2,c-4),32.3(ch2,c-2),26.0(3×ch3,sic(ch3)3),22.3(ch2,c-3),18.4(c,sic(ch3)3),-5.3(2×ch3,si(ch3)2)。光谱数据与文献中所报告的一致。步骤iv在0℃下向二硫化物804(0.500克，0.649毫摩尔)在ch2cl2(5毫升)中的搅拌溶液中添加锌粉(0.300克，4.54毫摩尔)及新鲜制备的甲醇、浓氢氯酸与浓硫酸的混合物(100:7:1，2毫升)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将混合物在65℃下搅拌5分钟，之后添加环氧化物809a(0.600克，2.60毫摩尔)。将反应混合物在65℃下搅拌19小时。然后将混合物用etoac(50毫升)稀释，经由垫过滤并用盐水(50毫升)洗涤。用etoac(3×50毫升)提取水层，并将合并的有机提取物经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱(己烷-etoac，4:1→1:3)纯化粗制产物，得到无色油状物810(0.553克，83％)。rf0.39(己烷-etoac1:3)；[α]d21.2-25.0(c0.07在chcl3中)；νmax(纯质)/cm-13343,2934,2862,1705,1513,1450,1369,1344,1248,1152；δh(400mhz；chcl3)7.76(2h,d,j＝7.5hz,fmoch),7.61(2h,d,j＝7.0hz,fmoch),7.40(2h,t,j＝7.4hz,fmoch),7.30(2h,td,j＝11.2,1.1hz,fmoch),5.88(1h,d,j＝7.8hz,nh),4.52(1h,dd,j＝12.5,5.2hz,h-1),4.39(2h,d,j＝8.1hz,fmocch2),4.23(1h,t,j＝7.1hz,fmocch),3.70-3.59(3h,m,h-4,h-8),3.03(1h,dd,j＝13.7,4.7hz,h-2),2.94(1h,dd,j＝13.7,5.4hz,h-2),2.80(1h,dd,j＝13.6,3.4hz,h-3),2.51(1h,dd,j＝13.4,8.7hz,h-3),1.60-1.38(15h,m,h-5,h-6,h-7,c(ch3)3))；δc(100mhz；chcl3)169.7(c,co2tbu),156.0(c,fmocco),143.8(c,fmoc),141.3(c,fmoc),127.8(ch,fmoc),127.1(ch,fmoc),125.2(ch,fmoc),120.0(ch,fmoc),83.1(c,c(ch3)3),69.8(ch,c-4),67.2(ch2,fmocch2),62.5(ch2,c-8),54.6(ch,c-1),47.1(ch,fmocch),41.1(ch2,c-3),35.8(ch2,c-5),35.4(ch2,c-2),32.4(ch2,c-7),28.0(3×ch3,c(ch3)3),21.9(ch2,c-6)；hrms(esi+)[m+na]+538.2226，计算值，c28h37nnao6s538.2234。步骤v在室温下向二醇810(0.190克，0.370毫摩尔)及棕榈酸(0.284克，1.10毫摩尔)在thf(3毫升)中的搅拌溶液中添加n,n’-二异丙基碳化二亚胺(0.226毫升，1.47毫摩尔)及4-二甲基氨基吡啶(0.018克，0.147毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌17小时。然后将混合物经由垫过滤，用etoac(50毫升)稀释，用1m柠檬酸水溶液(30毫升)及盐水(30毫升)洗涤并真空浓缩。然后将残余物再溶解在tfa(3毫升)中并在室温下搅拌45分钟。再次真空浓缩反应混合物。通过快速柱色谱(己烷-etoac，9:1→0:1)纯化粗制产物，得到无色油状物811(0.301克，定量产率)。rf0.20(石油醚-etoac1:1)；[α]d21.2+10.0(c0.07在chcl3中)；νmax(纯质)/cm-13331,2917,2850,1728,1692,1532,1467,1451,1244,1221,1198,1175；δh(400mhz；chcl3)7.76(2h,d,j＝7.5hz,fmoch),7.62(2h,d,j＝7.2hz,fmoch),7.40(2h,t,j＝7.4hz,fmoch),7.30(2h,td,j＝11.2,1.0hz,fmoch),5.82(1h,d,j＝7.9nh),5.03-4.92(1h,m,h-4),4.71-4.60(1h,m,h-1),4.40(2h,d,j＝7.0hz,fmocch2),4.24(1h,t,j＝7.1hz,fmocch),4.11-4.00(2h,m,h-8),3.15(1h,dd,j＝13.9,4.4hz,h-2),3.04(1h,dd,j＝13.8,5.8hz,h-2),2.78-2.65(2h,m,h-3),2.31(2h,t,j＝7.6hz,pamch2α烷基),2.28(2h,t,j＝7.6hz,pamch2α烷基),1.74-1.55(8h,m,2×pamch2β烷基,h-5,h-7),1.45-1.17(50h,m,24×pamch2烷基,h-6),0.88(6h,t,j＝6.8hz,2×pamch3烷基)；δc(100mhz；chcl3)174.3(c,co2h),174.0(c,pamco2),173.9(c,pamco2),156.1(c,fmocco),143.7(c,fmoc),141.3(c,fmoc),127.8(ch,fmoc),127.1(ch,fmoc),125.2(ch,fmoc),120.0(ch,fmoc),72.4(ch,c-4),67.4(ch2,fmocch2),64.0(ch2,c-8),53.6(ch,c-1),47.1(ch,fmocch),36.6(ch2,c-3),34.6(ch2,pamch2α烷基),34.5(ch2,pamch2α烷基),34.4(ch2,c-2),32.7(ch2,c-5),32.0(2×ch2,pamch2烷基),29.7-29.3(20×ch2,pamch2烷基),28.3(ch2,c-7),25.0(2×ch2,pamch2β烷基),25.0(2×ch2,pamch2β烷基),22.7(2×ch2,pamch2烷基),21.7(ch2,c-6),14.4(2×ch3,pamch3烷基)；hrms(esi+)[m+na]+958.6239，计算值，c56h89nnao8s958.6238。7.1.3从烯烃814合成氨基酸共轭物820a)从醇812合成烯烃814步骤i在室温下向6-庚炔-1-醇812(3.33毫升，26.75毫摩尔)在ch2cl2(80毫升)中的搅拌溶液中，添加咪唑(1.76克，27.01毫摩尔)及叔丁基二甲基氯硅烷(4.07克，27.01毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。然后用et2o(100毫升)稀释混合物并用水(3×100毫升)及盐水(100毫升)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过经由硅胶过滤纯化粗制产物，得到无色液体炔烃813(5.68克，定量产率)。炔烃813不经表征便用于随后合成步骤中。步骤ii在室温下向炔烃813(5.34克，25.18毫摩尔)在己烷(140毫升)中的搅拌溶液中添加喹啉(4.18毫升，35.26毫摩尔)及林德拉催化剂(0.53克)。将反应混合物连接到充满h2的球形大烧瓶(1大气压)并且在室温下搅拌2小时。然后将混合物经由垫过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱(石油醚-etoac，9:1)纯化粗制产物，得到无色液体814(5.34克，定量产率)。rf0.91(石油醚-etoac9:1)；δh(400mhz；cdcl3)5.81(1h,ddt,j＝17.0,10.3,6.7hz,h-6),4.99(1h,dd,j＝17.0hz,ha-7)4.93(1h,dd,j＝10.1hz,hb-7),3.60(2h,t,j＝6.6hz,h-1),2.05(2h,q,j＝7.0hz,h-5),1.56-1.31(6h,m,h-2,h-3,h-4),0.89(9h,s,sic(ch3)3),0.05(6h,s,si(ch3)2)；δc(100mhz；cdcl3)139.1(ch,c-6),114.2(ch2,c-7),63.2(ch2,c-1),33.8(ch2,c-5),33.7(ch2,c-4),28.7(ch2,c-3),26.0(3×ch3,sic(ch3)3),25.3(ch2,c-2),18.4(c,sic(ch3)3),-5.3(2×ch3,si(ch3)2)。光谱数据与文献中所报告一致。b)从醇815合成烯烃814步骤i在室温下向1,6-己二醇(815)(16.00克，135.39毫摩尔)在ch2cl2(150毫升)中的搅拌溶液中，添加咪唑(9.22克，135.39毫摩尔)及叔丁基二甲基氯硅烷(20.41克，135.39毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌19小时。然后将混合物过滤，用h2o(100毫升)及盐水(100毫升)洗涤，经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱(石油醚-etoac，4:1)纯化粗制产物，得到无色液体816(25.13克，80％)。醇816不经表征便用于随后合成步骤中。步骤ii在0℃下向醇816(4.90克，21.10毫摩尔)在ch2cl2(11毫升)中的搅拌溶液中添加二甲基亚砜(11.08毫升，154.05毫摩尔)、et3n(14.71毫升，105.52毫摩尔)及三氧化硫吡啶络合物(9.89克，63.31毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将混合物用水(20毫升)淬灭并用etoac(2×50毫升)提取。将合并的有机提取物用水(50毫升)及盐水(50毫升)洗涤，经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱(石油醚-etoac，9:1)纯化粗制产物，得到无色油状物817(4.71克，97％)。醛817不经表征便用于随后合成步骤中。步骤iii在-78℃下向甲基三苯基溴化鏻(4.60克，12.89毫摩尔)在thf(30毫升)中的搅拌溶液中滴加正丁基锂溶液(7.16毫升，1.8m，12.89毫摩尔)。将所得混合物升温到室温并且搅拌1小时。然后将反应混合物冷却到-78℃并滴加在thf(6毫升)中的醛817(2.56克，11.21毫摩尔)。将反应混合物在-78℃下搅拌3小时且然后升温到室温，并再搅拌15小时。接着将混合物用饱和nh4cl水溶液(10毫升)淬灭并用etoac(3×70毫升)提取。将合并的有机提取物用水(2×50毫升)及盐水(50毫升)洗涤，经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱(石油醚-etoac，99:1)纯化粗制产物，得到无色液体814(2.50克，98％)。rf0.91(石油醚-etoac9:1)；δh(400mhz；cdcl3)5.81(1h,ddt,j＝17.0,10.3,6.7hz,h-6),4.99(1h,dd,j＝17.0hz,ha-7)4.93(1h,dd,j＝10.1hz,hb-7),3.60(2h,t,j＝6.6hz,h-1),2.05(2h,q,j＝7.0hz,h-5),1.56-1.31(6h,m,h-2,h-3,h-4),0.89(9h,s,sic(ch3)3),0.05(6h,s,si(ch3)2)；δc(100mhz；cdcl3)139.1(ch,c-6),114.2(ch2,c-7),63.2(ch2,c-1),33.8(ch2,c-5),33.7(ch2,c-4),28.7(ch2,c-3),26.0(3×ch3,sic(ch3)3),25.3(ch2,c-2),18.4(c,sic(ch3)3),-5.3(2×ch3,si(ch3)2)。光谱数据与文献中所报告的一致。c)从烯烃814合成氨基酸共轭物820步骤i在室温下向烯烃814(4.30克，18.40毫摩尔)在ch2cl2(40毫升)中的搅拌溶液中添加mcpba(4.46克，25.84毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌7小时。然后将混合物经由过滤，用et2o(60毫升)稀释，并用饱和nahco3水溶液(3×100毫升)及盐水(100毫升)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱(石油醚-etoac，9:1)纯化粗制产物，得到无色液体818(4.30克，96％)。rf0.63(石油醚-etoac9:1)；δh(400mhz；cdcl3)3.60(2h,t,j＝6.5hz,h-1),2.92-2.88(1h,m,h-6),2.74(1h,t,j＝4.5hz,h-7),2.46(1h,dd,j＝5.0,2.8hz,h-7),1.56-1.36(8h,m,h-2,h-3,h-4,h-5),(9h,s,sic(ch3)3),0.04(6h,s,si(ch3)2)；δc(100mhz；cdcl3)63.1(ch2,c-1),52.3(ch,c-6),47.1(ch2,c-7),32.8(ch2,c-5),32.5(ch2,c-2),26.0(3×ch3,sic(ch3)3),25.8(ch2,c-4),25.7(ch2,c-3),18.4(c,sic(ch3)3),-5.3(2×ch3,si(ch3)2)。光谱数据与文献中所报告的一致。步骤ii在0℃下向外消旋环氧化物818(2.23克，9.13毫摩尔)、(r,r)-(+)-n,n’-双(3,5-二-叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基钴(ii)(0.03克，0.05毫摩尔)及冰乙酸(0.01毫升，0.18毫摩尔)在thf(0.1毫升)中的搅拌溶液中滴加水(0.09毫升)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后真空浓缩混合物。通过快速柱色谱(石油醚-etoac，9:1)纯化粗制产物，得到黄色油状物818a(1.09克，49％)。rf0.63(石油醚-etoac9:1)；[α]d21.3+4.2(c0.90inchcl3)；δh(400mhz；cdcl3)3.60(2h,t,j＝6.5hz,h-1),2.92-2.88(1h,m,h-6),2.74(1h,t,j＝4.5hz,h-7),2.46(1h,dd,j＝5.0,2.8hz,h-7),1.56-1.36(8h,m,h-2,h-3,h-4,h-5),(9h,s,sic(ch3)3),0.04(6h,s,si(ch3)2)；δc(100mhz；cdcl3)63.1(ch2,c-1),52.3(ch,c-6),47.1(ch2,c-7),32.8(ch2,c-5),32.5(ch2,c-2),26.0(3×ch3,sic(ch3)3),25.8(ch2,c-4),25.7(ch2,c-3),18.4(c,sic(ch3)3),-5.3(2×ch3,si(ch3)2)。光谱数据与文献中所报告的一致。步骤iii在0℃下向二硫化物804(0.30克，0.375毫摩尔)在ch2cl2(1毫升)中的搅拌溶液中添加锌粉(0.20克，3.01毫摩尔)及新鲜制备的甲醇、浓氢氯酸与浓硫酸的混合物(100:7:1，1毫升)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟之后添加环氧化物818a(0.344克，1.13毫摩尔)。将反应混合物在70℃下搅拌17小时。然后将混合物用etoac(30毫升)稀释，经由垫过滤并用盐水(30毫升)洗涤。用etoac(3×30毫升)提取水层，并将合并的有机提取物经无水mgso4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱(己烷-etoac，1:3)纯化粗制产物，得到无色油状物819(0.350克，88％)。rf0.4(己烷-etoac1:3)；[α]d20.8-20.0(c0.03inetoac)；νmax(纯质)/cm-13365,3933,1703,1514,1450,1369,1343,1248,1151,1046；δh(400mhz；meod)7.79(2h,d,j＝7.5hz,fmoch),7.68(2h,d,j＝7.4hz,fmoch),7.39(2h,t,j＝7.4hz,fmoch),7.31(2h,t,j＝4.7hz,fmoch),4.34(2h,d,j＝7.1hz,fmocch),4.28(1h,dd,j＝8.2,5.1hz,h-1),4.23(1h,t,j＝7.0hz,fmocch2),3.72-3.61(1h,m,h-4),3.57-3.79(2h,m,h-9),3.01(1h,dd,j＝13.8,5.0hz,h-2),2.86(1h,dd,j＝13.7,8.3hz,h-2),2.69(1h,dd,j＝13.4,4.9hz,h-3),2.60(1h,dd,j＝13.4,7.0hz,h-3),1.57-1.34(17h,m,h-5,h-6,h-7,h-8,c(ch3)3)；δc(100mhz；meod)171.8(c,co2tbu),158.1(c,fmocco),145.3(c,fmoc),142.6(c,fmoc),128.8(ch,fmoc),128.2(ch,fmoc),126.4(ch,fmoc),121.0(ch,fmoc),83.3(c,c(ch3)3),71.9(ch,c-4),68.2(ch2,fmocch2),62.9(ch2,c-9),56.5(ch,c-1),50.2(ch,fmocch),40.8(ch2,c-3),37.3(ch2,c-5),35.5(ch2,c-2),33.6(ch2,c-8),28.3(3×ch3,c(ch3)3),26.9(ch2,c-7),26.6(ch2,c-6)；hrms(esi+)[m+na]+552.2390，计算值，c29h39nnao6s552.2393。步骤iv在室温下向二醇819(0.168克，0.317毫摩尔)及棕榈酸(0.244克，0.951毫摩尔)在thf(4.6毫升)中的搅拌溶液中添加n,n’-二异丙基碳化二亚胺(0.191克，1.269毫摩尔)及4-二甲基氨基吡啶(0.016克，0.127毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌17小时。然后将混合物经由垫过滤，用etoac(30毫升)稀释，用1m柠檬酸水溶液(30毫升)及盐水(30毫升)洗涤并真空浓缩。然后将残余物再溶解在tfa(3毫升)中并在室温下搅拌45分钟。再次真空浓缩反应混合物。通过快速柱色谱(己烷-etoac，9:1→0:1)纯化粗制产物，得到无色油状物820(0.301克，定量产率)。rf0.21(石油醚-etoac1:1)；[α]d20.8+7.5(c0.24，在chcl3中)；νmax(纯质)/cm-13319,2919,2851,1722,1521,1471,1450,1221,1055；δh(400mhz；cdcl3)7.76(2h,d,j＝7.6hz,fmoch),7.61(2h,d,j＝7.3hz,fmoch),7.40(2h,t,j＝7.7hz,fmoch),7.30(2h,td,j＝11.2,1.1hz,fmoch),5.82,(1h,d,j＝7.7hz,nh),5.00-4.94(1h,m,h-4),4.64(1h,dd,j＝12.3,5.6hz,h-1),4.40(2h,d,j＝7.1hz,fmocch2),4.24(1h,t,j＝7.1hz,fmocch),4.10-4.00(2h,m,h-9),3.14(1h,dd,j＝13.8,4.3hz,h-2),3.04(1h,dd,j＝13.8,5.6hz,h-2),2.76-2.67(2h,mh-3),2.31(2h,t,j＝7.6hz,pamch2α烷基),2.28(2h,t,j＝7.6hz,pamch2α烷基),1.65-1.56(8h,m,2×pamch2β烷基,h-8,h-5),1.39-1.18(52h,m,24×pamch2烷基,h-6,h-7),0.88(6h,t,j＝6.9hz,2×pamch3烷基)；δc(100mhz；cdcl3)174.4(c,co2h),156.1(c,fmocco),143.7(c,fmoc),141.3(c,fmoc),127.8(ch,fmoc),127.1(ch,fmoc),125.2(ch,fmoc),120.0(ch,fmoc),72.4(ch,c-4),67.5(ch2,fmocch2),64.2(ch2,c-9),53.6(ch,c-1),47.1(ch,fmocch),36.5(ch2,c-3),34.6(ch2,c-2),34.3(2×ch2,pamch2α烷基),33.0(ch2,c-5),31.9(2×ch2,pamch2烷基)29.7-28.4(21×ch2,pamch2烷基,c-8),25.5(ch2,c-7),25.0(2×ch2,pamch2β烷基),24.8(ch2,c-6),22.7(2×ch2,pamch2烷基),14.1(2×ch3,pamch3烷基)；hrms(esi+)[m+na]+972.6358，计算值，c57h91nnao8s972.6392。3.实施例3此实施例研究了本发明化合物与已知tlr2促效剂((r)-pam2cys)的共轭物相比的人tlr2促效作用。3.1肽共轭物合成3.1.1化合物910、911、912及913的合成程序a包括肽序列skkkksllmwitqv[seqidno:139]的本发明肽共轭物910、911、912及913(描述于表1)如下所述及所绘示制备(方案1)。肽序列skkkksllmwitqv[seqidno:139]包括免疫原性肽表位(下划线)，其为衍生自ny-eso-1蛋白(ny-eso-1157-165)的序列的类似物，并且可用于刺激人ny-eso-1专一性cd8+t细胞，如chen,j-l等人的免疫学杂志(chen,j-letal.thejournalofimmunology)，2000,165,948-955所述。据信skkkk增溶标签会改善处理并简化潜在亲脂性肽的纯化。方案1.(i)重复fmoc-spps；(ii)(r)或(s)双棕榈酰化fmoc-cys-oh6，pybop，柯林碱，dmf；(iii)20％哌啶/dmf；(iv)ac2o/dmf/n-甲基吗啉；(v)tfa/edt/水。使用标准重复fmoc固相肽合成技术在tribute肽合成仪(蛋白技术国际公司(proteintechnologiesinternational)，亚利桑那州图森市(tucson，az))上合成所需的肽序列。以0.1毫摩尔规模进行的典型去保护及偶合循环需要用在dmf中的20％哌啶处理两次(4毫升×5分钟)，然后用dmf洗涤树脂，以从与树脂结合的氨基酸移除fmoc保护基。在单独的容器中，将fmoc氨基酸(0.5毫摩尔)及偶合剂(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(hatu)，0.45毫摩尔)溶于dmf(1.5毫升)中并添加碱(4-甲基吗啉(nmm)，1毫摩尔)。混合1分钟后，将此溶液转移到树脂，在室温(rt)下搅拌1小时，排干并洗涤。使用dionexultimate3000hplc体系以210nm或225nm的紫外检测进行反相(rp)-hplc。对于半制备纯化，将肽试样注入在由溶析液a(水/0.1％tfa)与溶析液b(mecn/0.1％)的适宜混合物中平衡的反相phenomenexgeminic18柱(5μ，110埃；10×250毫米)中，然后产生增加的溶析液b梯度以洗提构成组分。类似地，使用phenomenexgeminic18柱(3μ，110埃；4.6×150毫米)进行分析性hplc。使用安捷伦科技公司(agilenttechnologies)的6120quadrapole质谱仪获得低解析度质谱。在偶合倒数第二个氨基酸残基后，使用bop(苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐)及柯林碱在dmf中用所需的氨基酸共轭物6的非对映异构体对结合树脂的肽链进行衍生化。氨基酸共轭物偶合条件降低了氨基酸的α-碳在活化时差向异构化的倾向。合并氨基酸共轭物(0.1毫摩尔)及bop(0.095毫摩尔)并溶解在dmf(1.0毫升)中。加入纯质的2,4,6-三甲基吡啶(0.2毫摩尔)。混合30秒后，将溶液转移到0.02毫摩尔树脂中，然后搅动60分钟，排干并洗涤(dmf)，得到900。然后使用在dmf中的20％哌啶除去fmoc基，得到901。然后可使用乙酸酐在dmf中将末端氨基乙酰化，得到902。将树脂(0.01毫摩尔)悬浮在dmf(2毫升)中，加入乙酸酐(0.1毫升)及n-甲基吗啉(0.1毫升)，并搅拌混合物5分钟。然后排干树脂并用dmf充分洗涤。将肽901从树脂裂解，以提供在指定位置具有r构型且ra＝h的肽共轭物910或在指定位置具有s构型且ra＝h的肽共轭物912(方案1)。将肽902从树脂裂解，以提供在指定位置具有r构型且ra＝乙酰基的肽共轭物911或在指定位置具有s构型且ra＝乙酰基的肽共轭物913(方案1)。将在1.0毫升含有5％(v/v)2,2'-(亚乙二氧基)二乙硫醇的三氟乙酸中的树脂(0.01毫摩尔)在室温下搅拌2小时。然后将上清液通过烧结矿排入冷却的二乙醚(10毫升)中。然后用另外1毫升tfa洗涤树脂，将其也加入到醚中。通过离心将沉淀的材料丸粒化并将丸粒用醚(5毫升)洗涤一次，然后溶于1:1mecn/水(+0.1％tfa)中并冻干。使用phenomenexgeminic18(5μ，110埃)10×250毫米柱用溶析液a及溶析液b通过半制备hplc进行910、911、912及913的纯化，溶析液a为水(+0.1％tfa)，溶析液b为mecn(+0.1％tfa)。将粗制肽试样注入柱上后，产生以下梯度：经1.5分钟5％b到50％b，随后经23.5分钟50％b到100％b，流速为4毫升/分钟。收集从柱洗提出的期望的产物材料并冷冻干燥。910：m/z(esi)1179.9[m+2h+]。hplc分析：柱：phenomenexgeminic18(3μ,110埃,4.6×150毫米)；溶析液a，水/0.1％tfa；溶析液b：mecn/0.1％tfa；梯度：5-100％b，经25分钟@1毫升/分钟。保留时间：22.9分钟。911：m/z(esi)1201.0[m+2h+]。hplc分析：柱：phenomenexgeminic18(3μ,110埃,4.6x150毫米)；溶析液a，水/0.1％tfa；溶析液b：mecn/0.1％tfa；梯度：5-100％b，经25分钟@1毫升/分钟。保留时间：24.3分钟。912：m/z(esi)1179.9[m+2h+]。hplc分析：柱：phenomenexgeminic18(3μ,110埃,4.6x150毫米)；溶析液a，水/0.1％tfa；溶析液b：mecn/0.1％tfa；梯度：5-100％b，经30分钟@1毫升/分钟。保留时间：22.8分钟。913：m/z(esi)1200.9[m+2h+]。hplc分析：柱：phenomenexgeminic18(3μ,110埃,4.6x150毫米)；溶析液a，水/0.1％tfa；溶析液b：mecn/0.1％tfa；梯度：5-100％b，经30分钟@1毫升/分钟。保留时间：24.1分钟。表1：肽共轭物910到913的结构。所有结构均包括肽序列skkkksllmwitqv[seqidno:139]程序b本发明的肽共轭物910、911、912及913(如表1所示)也通过以下替代程序制备。向fmoc-氨基酸提供以下侧链保护：fmoc-ala-oh、fmoc-arg(pbf)-oh、fmoc-asn(trt)-oh、fmoc-asp(otbu)-oh、fmoc-cys(trt)-oh、fmoc-gln(trt)-oh、fmoc-glu(otbu)-oh、fmoc-gly-oh、fmoc-his(trt)-oh、fmoc-ile-oh、fmoc-leu-oh、fmoc-lys(boc)-oh、fmoc-met-oh、fmoc-phe-oh、fmoc-pro-oh、fmoc-ser(tbu)-oh、fmoc-thr(tbu)-oh、fmoc-tyr(otbu)-oh、fmoc-val-oh。使用柱并且对于每一肽运行按程序所述的梯度，使用半制备反相(rp)高效液相色谱(hplc)进行纯化。半制备性及分析性rp-hplc均使用具有所述溶剂体系的dionexultimate3000hplc体系进行。将最纯的级分合并且冻干。液相色谱-质谱(lc-ms)色谱图在具有hewlettpackard1100系列msd质谱仪的agilent1120compactlc体系上获得。包括氨基酸残基的肽基树脂390的制备：将tentagel树脂(0.581克，0.25毫摩尔规模)在dmf(6毫升)中溶胀10分钟。将fmoc-l-val-och2-pc6h4-och2ch2co2h(0.155克，0.30毫摩尔)及hatu(0.114克，0.30毫摩尔)溶解在dmf(3毫升)中并用n-甲基吗啉(0.055毫升，0.50毫摩尔)活化1分钟。将所得混合物加入树脂中并在室温下搅动1小时。排干树脂并用dmf(2×3毫升)洗涤。然后用在dmf(2毫升)中的20％v/v哌啶处理树脂，并在室温下搅动10分钟。排干树脂并重复所述过程。排干树脂并用dmf(4×3毫升)洗涤。将树脂转移到自动肽合成仪反应容器中。然后使用自动肽合成仪将肽延长。通过交替循环fmoc-aa-oh偶合与fmoc去保护进行自动合成。在加入偶合混合物之前，用dmf(5×4毫升)洗涤树脂，偶合混合物由在dmf(2.5毫升)中的fmoc-aa-oh(5当量)及hatu(4.75当量)以及在dmf(1.5毫升)中的2mn-甲基吗啉组成。在室温下搅动1小时后完成偶合时，排干树脂并用dmf(5×4毫升)洗涤。将树脂用ac2o(4毫升)处理并在室温下搅动10分钟。排干树脂，用dmf(5×4毫升)洗涤，用在dmf(4毫升)中的20％v/v哌啶处理并搅动10分钟。排干树脂并重复所述过程。重复下一个洗涤、偶合及去保护的循环，直到序列中的所有氨基酸均偶合。然后用dmf(2×4毫升)及ch2cl2(2×4毫升)洗涤树脂，得到肽基树脂390(0.957克，0.261毫摩尔g-1加载量)。脂化肽910、911、912及913的合成：将肽基树脂390(0.038克，0.01毫摩尔规模)在dmf(2毫升)中溶胀10分钟。将fmoc-(s)-homopam2cys-oh(6b)(用于制备910及911)或fmoc-(r)-homopam2cys-oh(6a)(用于制备912及913)(0.045克，0.5毫摩尔)及pybop(0.025克，0.0475毫摩尔)溶于dmf(1毫升)中，用2,4,6-柯林碱(0.013毫升，0.10毫摩尔)活化1分钟。将所得混合物加入树脂中并在室温下搅动1小时，得到受保护的肽基树脂。排干树脂并用dmf(3×2毫升)洗涤，随后的茚三酮试验为阴性。然后用在dmf(2毫升)中的20％v/v哌啶处理树脂，并在室温下搅动10分钟。排干树脂并重复所述过程。排干树脂，用dmf(3×2毫升)及ch2cl2(3×2毫升)洗涤。然后将树脂：(a)对于制备911及913，用ac2o(2毫升)处理并在室温下搅动10分钟，然后排干并用ch2cl2(2毫升)洗涤；或(b)对于制备910及913，排干并用ch2cl2(2毫升)洗涤。如下将肽基树脂裂解并沉淀，得到粗肽。用5％dodt:tfa的裂解混合物处理树脂结合的肽，并在室温下搅动3小时。通过过滤将树脂与裂解混合物溶液分离，并用冷乙醚处理滤液以沉淀粗制肽，然后以4000rpm离心5分钟。弃去上清液，用二乙醚洗涤丸粒，再重复离心。弃去上清液后，将所得肽丸粒在n2气流下干燥，并从mecn:h2o(1:1)+0.1％tfa中冻干。通过半制备性rp-hplc在phenomenexgeminic18柱(5μ，110埃，10.0×250mm)上纯化粗肽，在室温下进行，梯度为5％到50％(45％mecn/分钟)，然后50％到100％(2％mecn/分钟)mecn，在h2o+0.1％tfa中。获得非晶形固体形式的纯化的肽910、911、912及913。910：(6毫克，22％，纯度>98％)。rt22.9分钟，在phenomenexgeminic183μ110埃4.6×150毫米柱上，使用5％到100％mecn:h2o+0.1％tfa，3.8％mecn/分钟的梯度；lrms(esi+)[m+2h]2+1179.8，计算值，c117h210n21o24s21179.9。911：(3毫克，12％，纯度>98％)。rt24.2分钟，在phenomenexgeminic183μ110埃4.6×150毫米柱上，使用5％到100％mecn:h2o+0.1％tfa，3.8％mecn/分钟的梯度；lrms(esi+)[m+2h]2+1201.1，计算值，c119h212n21o25s21201.3。912：(5毫克，26％，纯度>98％)。rt22.7分钟，在phenomenexgeminic183μ110埃4.6×150毫米柱上，使用5％到100％mecn:h2o+0.1％tfa，3.8％mecn/分钟的梯度；lrms(esi+)[m+2h]2+1179.8，计算值，c117h210n21o24s21179.9。913：(3毫克，12％，纯度>98％)。rt24.2分钟，在phenomenexgeminic183μ110埃4.6×150毫米柱上，使用5％到100％mecn:h2o+0.1％tfa，3.8％mecn/分钟的梯度；lrms(esi+)[m+2h]2+1201.1，计算值，c119h212n21o25s21201.3。3.1.2化合物930、931及932的合成程序a包括肽序列skkkksllmwitqv[seqidno:139]的本发明肽共轭物930、931及932(描述于表2中)如下所述及所绘示制备(方案2)。方案2.(i)重复fmoc-spps；(ii)(r)-双-棕榈酰化fmoc-cys-oh806(m＝2)或811(m＝3)或820(m＝4)，pybop，柯林碱，dmf；(iii)20％哌啶/dmf；(iv)tfa/edt/水。使用如上所述的标准重复fmocspps技术合成所需的肽序列。在偶合倒数第二个氨基酸残基后，使用pybop(苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷鏻六氟磷酸盐)及柯林碱在dmf中用共轭物806、811或820对树脂结合的肽链进行衍生化。氨基酸共轭物偶合条件降低了氨基酸的α-碳在活化时差向异构化的倾向。合并氨基酸共轭物(0.1毫摩尔)与bop(0.095毫摩尔)并溶解在dmf(1.0毫升)中。加入纯净的2,4,6-三甲基吡啶(0.2毫摩尔)。混合60秒后，将溶液转移到0.02毫摩尔树脂中，然后搅动60分钟，排干并洗涤(dmf)，得到920(m＝2、3或4)。然后使用在dmf中的20％哌啶除去fmoc基团，得到921(m＝2、3或4)。从树脂裂解肽921(m＝2、3或4)，以提供在指定位置具有r构型的肽共轭物930(m＝2)(方案2)、在指定位置具有r构型的肽共轭物931(m＝3)、或在指定位置具有r构型的肽共轭物932(m＝4)。将在1.0毫升含有5％(v/v)2,2'-(亚乙二氧基)二乙硫醇的三氟乙酸中的树脂(0.01毫摩尔)在室温下搅动2小时。然后将上清液通过烧结矿排入冷却的二乙醚(10毫升)中。然后用另外的1毫升tfa洗涤树脂，将其也加入到醚中。通过离心将沉淀的材料丸粒化，并将丸粒用醚(5毫升)洗涤一次，然后溶解在1:1mecn/水(+0.1％tfa)中并冻干。使用phenomenexgeminic18(5μ，110埃)10x250毫米柱用溶析液a及溶析液b通过半制备hplc进行930、931及932的纯化，溶析液a为水(+0.1％tfa)，溶析液b为mecn(+0.1％tfa)。将粗制肽试样注入柱上后，产生以下梯度：经3分钟5％b到45％b，随后经16分钟45％b到65％b，流速为4毫升/分钟。收集从柱洗提出的期望的产物材料并冷冻干燥。930：m/z(esi)1186.6[m+2h+]。hplc分析：柱：phenomenexjupiterc18(5μ,300埃,4.6x150毫米)；溶析液a，水/0.1％tfa；溶析液b：mecn/0.1％tfa；梯度：5-95％b，经30分钟@1毫升/分钟。保留时间：25.3分钟。931：m/z(esi)1193.6[m+2h+]。hplc分析：柱：phenomenexjupiterc18(5μ,300埃,4.6x150毫米)；溶析液a，水/0.1％tfa；溶析液b：mecn/0.1％tfa；梯度：5-95％b，经30分钟@1毫升/分钟。保留时间：25.7分钟。932：m/z(esi)1200.8[m+2h+]。hplc分析：柱：phenomenexjupiterc18(5μ,300埃,4.6x150毫米)；溶析液a，水/0.1％tfa；溶析液b：mecn/0.1％tfa；梯度：5-95％b，经30分钟@1毫升/分钟。保留时间：26.2分钟。表2：肽共轭物930到932的结构。所有结构均包括肽序列skkkksllmwitqv[seqidno:139]程序b本发明的肽共轭物930、931及932(如表2所示)也通过以下替代程序制备。fmoc-氨基酸、纯化及lcms如本实施例3.1.1节的程序b所述。脂化肽930、931及932的合成：将如本实施例3.1.1节的程序b中所述制备的肽基树脂390(0.083克，0.02毫摩尔规模)在dmf(2毫升)中溶胀10分钟。将氨基酸806(0.092克，0.10毫摩尔)、811(0.093克，0.10毫摩尔)或820(0.095克，0.10毫摩尔)(分别用于制备930、931或932)及bop(0.042克，0.095毫摩尔)溶于dmf(2毫升)中并用柯林碱(0.026毫升，0.20毫摩尔)活化1分钟。将所得混合物加入树脂中并在室温下搅动1小时，得到受保护的肽基树脂。排干树脂并用dmf(3×2毫升)洗涤，随后的茚三酮试验为阴性。然后用20％v/v哌啶的dmf(2毫升)溶液处理树脂，并在室温下搅动10分钟。排干树脂并重复所述过程。排干树脂，用dmf(3×2毫升)及ch2cl2(3×2毫升)洗涤。如下将肽基树脂裂解并沉淀，得到粗肽。用5％dodt:tfa的裂解混合物处理树脂结合肽，并在室温下搅动3小时。通过过滤将树脂与裂解混合物溶液分离。使用n2流除去所有挥发物，并将得到的残余物从mecn:h2o(1:1)+0.1％tfa中冻干。室温下通过半制备性rp-hplc在phenomenexgeminic18柱(5μ，110埃，10.0×250毫米)上纯化粗肽，梯度为5％到50％(45％mecn/分钟)，然后50％到100％(2％mecn/分钟)mecn，在h2o+0.1％tfa中。获得非晶形固体形式的纯化的肽930、931及932。930：(8毫克，17％，纯度>98％)。rt20.9分钟，在phenomenexgeminic183μ110埃4.6×150毫米柱上，使用5％到100％mecn:h2o+0.1％tfa，3.8％mecn/分钟梯度；lrms(esi+)[m+2h]2+1187.1，计算值，c118h213n21o24s21186.6。931：(9毫克，19％，纯度>98％)。rt25.7分钟，在phenomenexgeminic183μ110埃4.6×150毫米柱上，使用5％到100％mecn:h2o+0.1％tfa，3.8％mecn/分钟梯度；lrms(esi+)[m+2h]2+1194.1，计算值，c119h215n21o24s21193.6。932：(9毫克，19％，纯度>98％)。rt25.7分钟，在phenomenexgeminic183μ110埃4.6×150毫米柱上，使用5％到100％mecn:h2o+0.1％tfa，3.8％mecn/分钟梯度；lrms(esi+)[m+2h]2+1201.1，计算值，c120h217n21o24s21200.8。3.1.3(r)-pam2cys-sk4-sllmwitqv使用与上文所述类似的方法制备肽共轭物(r)-pam2cys-sk4-sllmwitqv。3.2使用hek-blue细胞的类铎受体2(tlr2)促效作用hek-bluetm检测介质及hek-bluetm-htlr2细胞购自invivogen。hek-bluetm细胞表现人(h)tlr1及htlr6的内源性水平，且展现htlr2与报告基因seap(分泌型胚胎碱性磷酸酶)的共转染。seap报告基因受并合到五个ap-1及五个nfkb结合位点的ifn-β最小启动子的控制。根据制造商的说明对细胞进行培养。在进行分析的日，将tlr促效剂910、930、931、932、(r)-pam2cys-sk4-sllmwitqv或pbs(阴性对照)放入96孔板中20微升不含内毒素的水中。所有测试构建体均如上所述内部生产。将hek-bluetm-htlr2细胞以约2.78×105个细胞/毫升重新悬浮在hek-bluetm检测介质中，并将180微升细胞悬浮液添加到每一孔(约5×104个细胞)，得到涵盖7个log10稀释系列(10-6m到10-12m)的所述最终促效剂浓度。将细胞在37℃下在5％co2中培养16小时。使用enspire酶标仪(platereader)(perkinelmer)在635nm处定量seap表达。数据以背景减除后三个复孔的吸光值(635nm)的平均值+/-标准差表示。结果结果显示在图1中。所有分析的构建体在10-6到10-11m的浓度下均显示出htlr2促效作用。构建体930(灰色条)、931(条纹条)及932(方形阴影条)在每一浓度(10-6到10-11m)下对910(白色虚线条)及pam2cys-skkkk-sllmwitqv(黑色条)表现出相当的人tlr2促效作用，证明同系化延伸不抑制二酰化脂肽构建体与人tlr2的结合或通过人tlr2的信号传导。4.实施例4此实施例研究了本发明化合物与已知tlr2促效剂((r)-pam2cys、(s)-pam2cys、(r)-pam3cys及(s)-pam3cys)的共轭物相比的人tlr2促效作用。4.1肽共轭物测试的肽共轭物列在下表3及4中。如上文实施例3中所述制备肽共轭物910、911、912、913、930、931及932。使用与上文所述类似的方法制备肽共轭物45a、45b、46a、46b、47a、47b。4.2使用hek-blue细胞的类铎受体2(tlr2)促效作用使用hek-bluetm-htlr2细胞及hek-bluetm检测介质(invivogen)跨8个log10稀释系列(109fm到102fm)研究肽共轭物的人tlr2促效作用。将促效剂稀释并与hek-bluetm-htlr2细胞一起温育16小时，然后使用ultramarktm酶标仪(biorad)在655nm处测定孔吸光值(abs)。使用prism7软件(graphpad)通过标准化abs(655nm)值的非线性回归曲线拟合确定ec50(nm)值。结果测定homopam2cys构建体910、911、912及913的ec50值，并与相应的pam2cys构建体45a及45b、n-乙酰化pam2cys构建体46a及46b以及pam3cys构建体47a及47b的ec50值进行比较(表3)。htlr促效作用测定的结果显示在图2a中。所有构建体均表现出htlr2促效作用。homopam2cys构建体显示出与相应的pam2cys及pam3cys构建体相当的活性。(s)-homopam2cys构建体912及913显示出比(s)-pam2cys构建体45a及46a有改善的活性以及与(r)-pam3cys构建体47b相当的活性。表3：通过hek-bluetm测定法测定的肽共轭物45a、45b、46a、46b、47a、47b、910到913的结构以及对于人tlr2促效作用的ec50。x＝-skkkksllmwitqv[seqidno:139]。然后测定扩链构建体930、931及932的ec50值，并与homopam2cys构建体910和相应的pam2cys构建体45b的ec50值进行比较(表4)。htlr促效作用测定结果显示在图2b中。分析的所有构建体均显示出显著的htlr2促效作用。构建体930及931具有与910及45b相似的ec50值。与构建体910相比，构建体932表现出略微降低的活性。表4：通过hek-bluetm测定法测定的肽共轭物45b、910、930到932的结构及对于人tlr2促效作用的ec50。x＝-skkkksllmwitqv[seqidno:139]。5.实施例5此实施例研究了本发明化合物与已知tlr2促效剂((r)-pam2cys、(s)-pam2cys、(r)-pam3cys及(s)-pam3cys)的共轭物相比的鼠tlr2促效作用。5.1肽共轭物测试的肽共轭物列在上表3及4中。如上文实施例3中所述制备肽共轭物910、911、912、913、930、931及932。使用与上文所述类似的方法制备肽共轭物45a、45b、46a、46b、47a、47b。5.2使用hek-blue细胞的类铎受体2(tlr2)促效作用如上文实施例4中所述，使用hek-bluetm-mtlr2细胞及hek-bluetm检测介质(invivogen)跨8个log10稀释系列(109fm到102fm)研究肽共轭物的鼠tlr2促效作用。结果homopam2cys构建体910、911、912及913与相应的pam2cys构建体45a及45b、n-乙酰化pam2cys构建体46a及46b以及pam3cys构建体47a及47b(表3中所描绘的结构)进行比较的结果显示在图3a中。所有构建体均表现出鼠tlr2促效作用。扩链构建体930、931及932与homopam2cys构建体910及相应的pam2cys构建体45b(表4中所描绘的结构)进行比较的结果显示在图3b中。分析的所有构建体均显示出鼠tlr2促效作用。本发明的范围并不意欲仅限于上述的实施例。如本领域中的技术人员所理解，在不背离本发明的情形下可进行许多变动。序列表<110>奥克兰联合服务有限公司<120>肽共轭物、共轭过程及其用途<130>835422<160>139<170>patentin3.5版<210>1<211>32<212>prt<213>人工的<220><223>合成肽序列<220><221>misc_特征<222>(1)..(1)<223>xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸<220><221>misc_特征<222>(2)..(2)<223>xaa2不存在或为亲水性氨基酸<220><221>misc_特征<222>(3)..(3)<223>xaa3不存在或为亲水性氨基酸<220><221>misc_特征<222>(4)..(4)<223>xaa4不存在或为一或多个亲水性氨基酸<220><221>misc_特征<222>(17)..(17)<223>xaa22为除c以外的任何天然存在的氨基酸<400>1xaaxaaxaaxaaleuglnglnleuserleuleumettrpilethrgln151015xaapheleuprovalpheleualaglnproproserglyglnargarg202530<210>2<211>31<212>prt<213>人工的<220><223>合成肽序列<220><221>misc_特征<222>(1)..(1)<223>xaa1不存在或为s<220><221>misc_特征<222>(2)..(2)<223>xaa2不存在或为亲水性氨基酸<220><221>misc_特征<222>(3)..(3)<223>xaa3不存在或为1至10个亲水性氨基酸<220><221>misc_特征<222>(16)..(16)<223>xaa22为除c以外的任何天然存在的氨基酸<400>2xaaxaaxaaleuglnglnleuserleuleumettrpilethrglnxaa151015pheleuprovalpheleualaglnproproserglyglnargarg202530<210>3<211>30<212>prt<213>人工的<220><223>合成肽序列<220><221>misc_特征<222>(1)..(1)<223>xaa1不存在或为s<220><221>misc_特征<222>(2)..(2)<223>xaa2不存在或为1至4个亲水性氨基酸<220><221>misc_特征<222>(15)..(15)<223>xaa22为除c以外的任何天然存在的氨基酸<400>3xaaxaaleuglnglnleuserleuleumettrpilethrglnxaaphe151015leuprovalpheleualaglnproproserglyglnargarg202530<210>4<211>33<212>prt<213>人工的<220><223>合成肽序列<220><221>misc_特征<222>(18)..(18)<223>xaa22为除c以外的任何天然存在的氨基酸<400>4serlyslyslyslysleuglnglnleuserleuleumettrpilethr151015glnxaapheleuprovalpheleualaglnproproserglyglnarg202530arg<210>5<211>28<212>prt<213>人工的<220><223>合成肽序列<220><221>misc_特征<222>(13)..(13)<223>xaa22为除c以外的任何天然存在的氨基酸<400>5leuglnglnleuserleuleumettrpilethrglnxaapheleupro151015valpheleualaglnproproserglyglnargarg2025<210>6<211>14<212>prt<213>人工的<220><223>合成肽序列<220><221>misc_特征<222>(9)..(9)<223>xaa22为除c以外的任何天然存在的氨基酸<400>6serleuleumettrpilethrglnxaapheleuprovalphe1510<210>7<211>14<212>prt<213>人工的<220><223>合成肽序列<220><221>misc_特征<222>(14)..(14)<223>xaa22为除c以外的任何天然存在的氨基酸<400>7serlyslyslyslysserleuleumettrpilethrglnxaa1510<210>8<211>9<212>prt<213>人工的<220><223>合成肽序列<220><221>misc_特征<222>(9)..(9)<223>xaa22为除c以外的任何天然存在的氨基酸<400>8serleuleumettrpilethrglnxaa15<210>9<211>32<212>prt<213>人工的<220><223>合成肽序列<220><221>misc_特征<222>(1)..(1)<223>xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸<220><221>misc_特征<222>(2)..(2)<223>xaa2不存在或为亲水性氨基酸<220><221>misc_特征<222>(3)..(3)<223>xaa3不存在或为亲水性氨基酸<220><221>misc_特征<222>(4)..(4)<223>xaa4不存在或为一或多个亲水性氨基酸<400>9xaaxaaxaaxaaasparghisserasptyrglnproleuglythrgln151015aspglnserleutyrleuglyleuglnhisaspglyasnaspglyleu202530<210>10<211>28<212>prt<213>人工的<220><223>合成肽序列<220><221>misc_特征<222>(1)..(1)<223>xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸<220><221>misc_特征<222>(2)..(2)<223>xaa2不存在或为亲水性氨基酸<220><221>misc_特征<222>(3)..(3)<223>xaa3不存在或为1至10个亲水性氨基酸<400>10asparghisserasptyrglnproleuglythrglnaspglnserleu151015tyrleuglyleuglnhisaspglyasnaspglyleu2025<210>11<211>30<212>prt<213>人工的<220><223>合成肽序列<220><221>misc_特征<222>(1)..(1)<223>xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸<220><221>misc_特征<222>(2)..(2)<223>xaa2不存在或为1至4个亲水性氨基酸<400>11xaaxaaasparghisserasptyrglnproleuglythrglnaspgln151015serleutyrleuglyleuglnhisaspglyasnaspglyleu202530<210>12<211>33<212>prt<213>人工的<220><223>合成肽序列<400>12serlyslyslyslysasparghisserasptyrglnproleuglythr151015glnaspglnserleutyrleuglyleuglnhisaspglyasnaspgly202530leu<210>13<211>28<212>prt<213>人工的<220><223>合成肽序列<400>13asparghisserasptyrglnproleuglythrglnaspglnserleu151015tyrleuglyleuglnhisaspglyasnaspglyleu2025<210>14<211>37<212>prt<213>人工的<220><223>合成肽序列<220><221>misc_特征<222>(1)..(1)<223>xaa1不存在或为s或亲水性氨基酸<220><221>misc_特征<222>(2)..(2)<223>xaa2不存在或为亲水性氨基酸<220><221>misc_特征<222>(3)..(3)<223>xaa3不存在或为亲水性氨基酸<220><221>misc_特征<222>(4)..(4)<223>xaa4不存在或为一或多个亲水性氨基酸<400>14xaaxaaxaaxaaserleutyrleuglyleuglnhisaspglyasnasp151015glyleuproproproprotyrserproargaspaspserserglnhis202530i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