1.具有下式的式i的化合物的结晶形式
2.权利要求1的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a，其特征在于具有x射线粉末衍射(xrpd)图，所述xrpd图包含在4.4±0.2、14.6±0.2和18.3±0.2的°2θ值处的峰。
3.权利要求1的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在4.4±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2和18.8±0.2的°2θ值处的峰。
4.权利要求1的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在4.4±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、21.0±0.2和24.6±0.2的°2θ值处的峰。
5.权利要求1的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在4.4±0.2、13.5±0.2、14.6±0.2、17.4±0.2、18.3±0.2、18.8±0.2、21.0±0.2、22.5±0.2、24.6±0.2和27.7±0.2的°2θ值处的峰。
6.权利要求1的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a，其中所述结晶形式具有基本上如图2a所示的xrpd图。
7.权利要求2-6中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a并具有包含开始于约187℃的吸热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
8.权利要求2-6中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a并具有包含开始于约224℃的熔融转变的差示扫描量热法(dsc)曲线。
9.权利要求2-6中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a并具有基本上如图2c所示的dsc热谱图。
10.具有下式的式ii的化合物的结晶形式
11.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为形式1，其特征在于具有x射线粉末衍射(xrpd)图，所述xrpd图包含在16.5±0.2、18.9±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰。
12.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为形式1，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在16.5±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2和26.0±0.2的°2θ值处的峰。
13.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为形式1，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
14.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为形式1，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在9.8±0.2、16.5±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、23.8±0.2、25.0±0.2、25.3±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2和28.3±0.2的°2θ值处的峰。
15.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为形式1，其中所述结晶形式具有基本上如图19a所示的xrpd图。
16.权利要求11-15中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式1并具有包含开始于约190℃的吸热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
17.权利要求11-15中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式1并具有包含开始于约203℃的熔融转变的dsc曲线。
18.权利要求11-15中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式1并具有基本上如图19b所示的dsc热谱图。
19.具有下式的式iii的化合物的结晶形式
20.权利要求19的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a，其特征在于具有x射线粉末衍射(xrpd)图，所述xrpd图包含在17.3±0.2、19.2±0.2和23.9±0.2的°2θ值处的峰。
21.权利要求19的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在4.7±0.2、17.3±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2和23.9±0.2的°2θ值处的峰。
22.权利要求19的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在4.7±0.2、6.8±0.2、15.2±0.2、17.3±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、20.2±0.2和23.9±0.2的°2θ值处的峰。
23.权利要求19的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在4.7±0.2、6.8±0.2、13.4±0.2、15.2±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、20.2±0.2和23.9±0.2的°2θ值处的峰。
24.权利要求19的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a，其中所述结晶形式具有基本上如图63a所示的xrpd图。
25.权利要求20-24中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a并具有包含开始于约83℃的熔融转变的dsc曲线。
26.权利要求20-24中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a并具有基本上如图63b所示的dsc热谱图。
27.具有下式的式iv的化合物的结晶形式
28.权利要求27的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a，其特征在于具有x射线粉末衍射(xrpd)图，所述xrpd图包含在8.3±0.2、16.3±0.2和21.9±0.2的°2θ值处的峰。
29.权利要求27的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在8.3±0.2、16.3±0.2、16.6±0.2、19.4±0.2和21.9±0.2的°2θ值处的峰。
30.权利要求27的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在8.3±0.2、16.3±0.2、16.6±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2、20.5±0.2、21.6±0.2和21.9±0.2的°2θ值处的峰。
31.权利要求27的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在8.3±0.2、16.3±0.2、16.6±0.2、18.1±0.2、18.8±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2、20.5±0.2、21.6±0.2和21.9±0.2的°2θ值处的峰。
32.权利要求27的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a，其中所述结晶形式具有基本上如图64a所示的xrpd图。
33.权利要求28-32中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a并具有包含开始于约149℃的熔融转变的dsc曲线。
34.权利要求28-32中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式a并具有基本上如图64b所示的dsc热谱图。
35.固体口服药物组合物，其包含药学上可接受的载体和根据权利要求1-34中任一项的结晶形式或其药学上可接受的盐。
36.通过混合根据权利要求1-34中任一项的结晶形式或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体制备的固体口服药物组合物。
37.用于制备固体口服药物组合物的方法，其包括混合根据权利要求1-34中任一项的结晶形式或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
38.通过混合根据权利要求1-34中任一项的结晶形式或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体制备的液体药物组合物。
39.用于制备液体药物组合物的方法，其包括混合根据权利要求1-34中任一项的结晶形式或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
40.在有此需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括施用包含治疗有效量的根据权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物。
41.在有此需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)确定所述癌症是否与ret基因、ret激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调有关；和
(b)如果所述癌症被确定为与ret基因、ret激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调有关，则向所述对象施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物。
42.在对象中治疗与ret相关的癌症的方法，所述方法包括向被鉴定或诊断为具有与ret相关的癌症的对象施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或向所述对象施用根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物。
43.在对象中治疗与ret相关的癌症的方法，所述方法包括：
确定所述对象中的癌症是否为与ret相关的癌症；和
向被确定为具有与ret相关的癌症的对象施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物。
44.治疗对象的方法，所述方法包括向具有指示对象具有ret基因、ret激酶或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调的临床记录的对象施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物。
45.为对象选择治疗的方法，所述方法包括为被鉴定或诊断为具有与ret相关的癌症的对象选择包括施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物的治疗。
46.为具有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：
确定所述对象中的癌症是否为与ret相关的癌症；和
为被确定为具有与ret相关的癌症的对象选择包括施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物的治疗。
47.为包括施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物的治疗选择对象的方法，所述方法包括：
鉴定具有与ret相关的癌症的对象；和
为包括施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物的治疗选择对象。
48.为包括施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物的治疗选择具有癌症的对象的方法，所述方法包括：
确定所述对象中的癌症是否为与ret相关的癌症；和
为包括施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物的治疗选择被确定为具有与ret相关的癌症的对象。
49.权利要求43、46和48中任一项的方法，其中所述确定所述对象中的癌症是否为与ret相关的癌症的步骤包括进行测定以检测来自对象的样品中的ret基因、ret激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调。
50.权利要求49的方法，进一步包括从所述对象获得样品。
51.权利要求50的方法，其中所述样品为活检样品。
52.权利要求49-51中任一项的方法，其中所述测定选自测序、免疫组织化学、酶联免疫吸附测定和荧光原位杂交(fish)。
53.权利要求52的方法，其中所述fish为断裂fish分析。
54.权利要求52的方法，其中所述测序为焦磷酸测序或下一代测序。
55.权利要求49-54中任一项的方法，其中所述ret基因、ret激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调为ret基因中的一个或多个点突变。
56.权利要求55的方法，其中所述ret基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个在一个或多个以下氨基酸位置处的氨基酸取代的ret蛋白的翻译：2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、56、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、423、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064和1096。
57.权利要求56的方法，其中所述ret基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个在一个或多个以下氨基酸位置处的氨基酸取代的ret蛋白的翻译：32、34、40、56、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、423、446、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1064和1096。
58.权利要求57的方法，其中所述ret基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个以下氨基酸取代的ret蛋白的翻译：s32l、d34s、l40p、l56m、p64l、r67h、r114h、v145g、v292m、g321r、r330q、t338i、r360w、f393l、g423r、g446r、a510v、e511k、g513d、c515s、c515w、r525w、c531r、g533c、g533s、g550e、v591i、g593e、e595d、e595a、r600q、i602v、k603q、k603e、y606c、c609c、c609y、c609s、c609g、c609r、c609f、c609w、c611r、c611s、c611g、c611y、c611f、c611w、e616q、c618s、c618y、c618r、c618g、c618f、c618w、f619f、c620s、c620w、c620r、c620g、c620l、c620y、c620f、e623k、d624n、c630a、c630r、c630s、c630y、c630f、c630w、d631n、d631y、d631a、d631g、d631v、d631e、e632k、e632g、c634w、c634y、c634s、c634r、c634f、c634g、c634l、c634a、c634t、r635g、t636p、t636m、a640g、a641s、a641t、v648i、s649l、a664d、h665q、k666e、k666m、k666n、k666r、t675ts686n、s689t、g691s、r694q、m700l、v706m、v706a、e713k、e732k、g736r、g748c、a750p、s765p、p766s、p766m、e768q、e768d、l769l、r770q、d771n、n777s、v778i、q781r、i788i、l790f、y791f、y791n、v804l、v804m、v804e、e805k、y806e、y806f、y806s、y806g、y806c、y806h、y806n、y806y、g810r、g810s、g810a、e818k、s819i、g823e、y826m、y826s、r833c、s836s、p841l、p841p、e843d、r844w、r844q、r844l、m848t、i852m、l865v、l870f、r873w、a876v、l881v、a883f、a883s、a883t、e884k、r886w、s891a、s891s、r897q、d898v、y900f、e901k、s904f、s904s、s904c、y905f、k907e、k907m、r908k、g911d、r912p、r912q、m918t、m918v、m918l、a919v、e921k、s922p、s922y、t930m、f961l、r972g、y981f、r982c、m1009v、y1015f、d1017n、v1041g、m1064t和y1096f。
59.权利要求的方法55，其中所述ret基因中的一个或多个点突变发生于人ret基因的外显子10、11、13、14、15和16中的一个或多个中。
60.权利要求49-54中任一项的方法，其中所述ret基因、ret激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调为ret基因融合。
61.权利要求60的方法，其中所述ret基因融合选自：bcr-ret、clip1-ret、kif5b-ret、ccdc6-ret、ncoa4-ret、trim33-ret、erc1-ret、fgfr1op-ret、ret-mbd1、ret-rab61p2、ret-prkar1a、ret-trim24、ret-golga5、hook3-ret、ktn1-ret、trim27-ret、akap13-ret、fkbp15-ret、specc1l-ret、tbl1xr1/ret、cep55-ret、cux1-ret、kiaa1468-ret、rfg8/ret、acbd5-ret、ptc1ex9-ret、myh13-ret、pibf1-ret、kiaa1217-ret、mprip-ret、hrh4-ret、ria-ret、ret-ptc4、frmd4a-ret、sqstm1-ret、afap1l2-ret、ppfibp2-ret、eml4-ret、pard3-ret、myh10-ret、htif1/ret、afap1-ret、rasgef1a-ret、tel-ret、rufy1-ret、uevld-ret、dlg5-ret、foxp4-ret、tif1g-ret、h4l-ret、oflm4-ret和rrbp1-ret。
62.权利要求42、43和47-61中任一项的方法，其中所述与ret相关的癌症选自：肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌肿瘤2a或2b型(分别为men2a或men2b)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠黏膜节细胞性神经瘤病和宫颈癌。
63.权利要求62的方法，其中所述癌症为ret融合肺癌或甲状腺髓样癌。
64.权利要求62的方法，其中所述肺癌为小细胞肺癌，非小细胞肺癌、细支气管肺细胞癌或肺腺癌。
65.权利要求40-64中任一项的方法，其中口服施用所述式i-iv的化合物或其药学上可接受的盐。
66.权利要求40-65中任一项的方法，进一步包括向所述对象施用另外的疗法或治疗剂。
67.根据权利要求66的方法，其中所述另外的疗法或治疗剂选自放射疗法、细胞毒性化学疗法、靶向激酶的治疗剂、细胞凋亡调节剂、信号转导抑制剂、靶向免疫的疗法和靶向血管生成的疗法。
68.根据权利要求67的方法，其中所述另外的治疗剂选自一种或多种靶向激酶的治疗剂。
69.根据权利要求66-68中任一项的方法，其中所述权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物和另外的治疗剂作为单独的剂量同时施用。
70.根据权利要求66-68中任一项的方法，其中所述权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物和另外的治疗剂作为单独的剂量以任何顺序相继施用。
71.权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在对象中治疗与ret相关的癌症的药物中的用途。
72.权利要求71的用途，其中所述与ret相关的癌症为具有ret基因、ret激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调的癌症。
73.权利要求72的用途，其中所述ret基因、ret激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调为ret基因中的一个或多个点突变。
74.权利要求73的用途，其中所述ret基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个在一个或多个以下氨基酸位置处的氨基酸取代的ret蛋白的翻译：2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、56、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、423、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064和1096。
75.权利要求74的用途，其中所述ret基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个在一个或多个以下氨基酸位置处的氨基酸取代的ret蛋白的翻译：32、34、40、56、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、423、446、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1064和1096。
76.权利要求75的用途，其中所述ret基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个以下氨基酸取代的ret蛋白的翻译：
s32l、d34s、l40p、l56m、p64l、r67h、r114h、v145g、v292m、g321r、r330q,
t338i、r360w、f393l、g423r、g446r、a510v、e511k、g513d、c515s、c515w、r525w、c531r、g533c、g533s、g550e、v591i、g593e、e595d、e595a、r600q、i602v、k603q、k603e、y606c、c609c、c609y、c609s、c609g、c609r、c609f、c609w、c611r、c611s、c611g、c611y、c611f、c611w、e616q、c618s、c618y、c618r、c618g、c618f、c618w、f619f、c620s、c620w、c620r、c620g、c620l、c620y、c620f、e623k、d624n、c630a、c630r、c630s、c630y、c630f、c630w、d631n、d631y、d631a、d631g、d631v、d631e、e632k、e632g、c634w、c634y、c634s、c634r、c634f、c634g、c634l、c634a、c634t、r635g、t636p、t636m、a640g、a641s、a641t、v648i、s649l、a664d、h665q、k666e、k666m、k666n、k666r、t675ts686n、s689t、g691s、r694q、m700l、v706m、v706a、e713k、e732k、g736r、g748c、a750p、s765p、p766s、p766m、e768q、e768d、l769l、r770q、d771n、n777s、v778i、q781r、i788i、l790f、y791f、y791n、v804l、v804m、v804e、e805k、y806e、y806f、y806s、y806g、y806c、y806h、y806n、y806y、g810r、g810s、g810a、e818k、s819i、g823e、y826m、y826s、r833c、s836s、p841l、p841p、e843d、r844w、r844q、r844l、m848t、i852m、l865v、l870f、r873w、a876v、l881v、a883f、a883s、a883t、e884k、r886w、s891a、s891s、r897q、d898v、y900f、e901k、s904f、s904s、s904c、y905f、k907e、k907m、r908k、g911d、r912p、r912q、m918t、m918v、m918l、a919v、e921k、s922p、s922y、t930m、f961l、r972g、y981f、r982c、m1009v、y1015f、d1017n、v1041g、m1064t和y1096f。
77.权利要求73的用途，其中所述ret基因中的一个或多个点突变发生于人ret基因的外显子10、11、13、14、15和16中的一个或多个中。
78.权利要求72的用途，其中所述ret基因、ret激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调为ret基因融合。
79.权利要求78的用途、其中所述ret基因融合选自：bcr-ret、clip1-ret、kif5b-ret、ccdc6-ret、ncoa4-ret、trim33-ret、erc1-ret、fgfr1op-ret、ret-mbd1、ret-rab61p2、ret-prkar1a、ret-trim24、ret-golga5、hook3-ret、ktn1-ret、trim27-ret、akap13-ret、fkbp15-ret、specc1l-ret、tbl1xr1/ret、cep55-ret、cux1-ret、kiaa1468-ret、rfg8/ret、acbd5-ret、ptc1ex9-ret、myh13-ret、pibf1-ret、kiaa1217-ret、mprip-ret、hrh4-ret、ria-ret、ret-ptc4、frmd4a-ret、sqstm1-ret、afap1l2-ret、ppfibp2-ret、eml4-ret、pard3-ret、myh10-ret、htif1/ret、afap1-ret、rasgef1a-ret、tel-ret、rufy1-ret、uevld-ret、dlg5-ret、foxp4-ret、tif1g-ret、h4l-ret、oflm4-ret和rrbp1-ret。
80.权利要求71-79中任一项的用途，其中所述与ret相关的癌症选自：肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌肿瘤2a或2b型(分别为men2a或men2b)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠黏膜节细胞性神经瘤病和宫颈癌。
81.权利要求80的用途，其中所述癌症为ret融合肺癌或甲状腺髓样癌。
82.权利要求80的用途，其中所述肺癌为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺细胞癌或肺腺癌。
83.权利要求71-82中任一项的用途，其中所述药物被配制用于口服施用。
84.权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗被鉴定或诊断为具有与ret相关的癌症的对象。
85.权利要求84的化合物，其中所述与ret相关的癌症为具有ret基因、ret激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调的癌症。
86.权利要求85的化合物，其中所述ret基因、ret激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调为ret基因中的一个或多个点突变。
87.权利要求86的化合物，其中所述ret基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个在一个或多个以下氨基酸位置处的氨基酸取代的ret蛋白的翻译：2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、56、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、423、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064和1096。
88.权利要求87的化合物，其中所述ret基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个在一个或多个以下氨基酸位置处的氨基酸取代的ret蛋白的翻译：32、34、40、56、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、423、446、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1064和1096。
89.权利要求88的化合物，其中所述ret基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个以下氨基酸取代的ret蛋白的翻译：
s32l、d34s、l40p、l56m、p64l、r67h、r114h、v145g、v292m、g321r、r330q,
t338i、r360w、f393l、g423r、g446r、a510v、e511k、g513d、c515s、c515w、r525w、c531r、g533c、g533s、g550e、v591i、g593e、e595d、e595a、r600q、i602v、k603q、k603e、y606c、c609c、c609y、c609s、c609g、c609r、c609f、c609w、c611r、c611s、c611g、c611y、c611f、c611w、e616q、c618s、c618y、c618r、c618g、c618f、c618w、f619f、c620s、c620w、c620r、c620g、c620l、c620y、c620f、e623k、d624n、c630a、c630r、c630s、c630y、c630f、c630w、d631n、d631y、d631a、d631g、d631v、d631e、e632k、e632g、c634w、c634y、c634s、c634r、c634f、c634g、c634l、c634a、c634t、r635g、t636p、t636m、a640g、a641s、a641t、v648i、s649l、a664d、h665q、k666e、k666m、k666n、k666r、t675ts686n、s689t、g691s、r694q、m700l、v706m、v706a、e713k、e732k、g736r、g748c、a750p、s765p、p766s、p766m、e768q、e768d、l769l、r770q、d771n、n777s、v778i、q781r、i788i、l790f、y791f、y791n、v804l、v804m、v804e、e805k、y806e、y806f、y806s、y806g、y806c、y806h、y806n、y806y、g810r、g810s、g810a、e818k、s819i、g823e、y826m、y826s、r833c、s836s、p841l、p841p、e843d、r844w、r844q、r844l、m848t、i852m、l865v、l870f、r873w、a876v、l881v、a883f、a883s、a883t、e884k、r886w、s891a、s891s、r897q、d898v、y900f、e901k、s904f、s904s、s904c、y905f、k907e、k907m、r908k、g911d、r912p、r912q、m918t、m918v、m918l、a919v、e921k、s922p、s922y、t930m、f961l、r972g、y981f、r982c、m1009v、y1015f、d1017n、v1041g、m1064t和y1096f。
90.权利要求86的化合物，其中所述ret基因中的一个或多个点突变发生于人ret基因的外显子10、11、13、14、15和16中的一个或多个中。
91.权利要求85的化合物，其中所述ret基因、ret激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调为ret基因融合。
92.权利要求91的化合物，其中所述ret基因融合选自：bcr-ret、clip1-ret、kif5b-ret、ccdc6-ret、ncoa4-ret、trim33-ret、erc1-ret、fgfr1op-ret、ret-mbd1、ret-rab61p2、ret-prkar1a、ret-trim24、ret-golga5、hook3-ret、ktn1-ret、trim27-ret、akap13-ret、fkbp15-ret、specc1l-ret、tbl1xr1/ret、cep55-ret、cux1-ret、kiaa1468-ret、rfg8/ret、acbd5-ret、ptc1ex9-ret、myh13-ret、pibf1-ret、kiaa1217-ret、mprip-ret、hrh4-ret、ria-ret、ret-ptc4、frmd4a-ret、sqstm1-ret、afap1l2-ret、ppfibp2-ret、eml4-ret、pard3-ret、myh10-ret、htif1/ret、afap1-ret、rasgef1a-ret、tel-ret、rufy1-ret、uevld-ret、dlg5-ret、foxp4-ret、tif1g-ret、h4l-ret、oflm4-ret和rrbp1-ret。
93.权利要求84-92中任一项的化合物，其中所述与ret相关的癌症选自：肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌肿瘤2a或2b型(分别为men2a或men2b)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠黏膜节细胞性神经瘤病和宫颈癌。
94.权利要求93的化合物，其中所述癌症为ret融合肺癌或甲状腺髓样癌。
95.权利要求93的化合物，其中所述肺癌为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺细胞癌或肺腺癌。
96.在哺乳动物细胞中抑制ret激酶活性的方法，所述方法包括使所述哺乳动物细胞与权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐接触。
97.权利要求96的方法，其中所述接触发生于体内。
98.权利要求96的方法，其中所述接触发生于体外。
99.权利要求96-98中任一项的方法，其中所述哺乳动物细胞为哺乳动物癌细胞。
100.权利要求99的方法，其中所述哺乳动物癌细胞为哺乳动物与ret相关的癌细胞。
101.权利要求96-100中任一项的方法，其中所述细胞具有ret基因、ret激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调。
102.权利要求101的方法，其中所述ret基因、ret激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调为ret基因中的一个或多个点突变。
103.权利要求102的方法，其中所述ret基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个在一个或多个以下氨基酸位置处的氨基酸取代的ret蛋白的翻译：2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、56、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、373、393、423、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、882、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1062、1064和1096。
104.权利要求103的方法，其中所述ret基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个在一个或多个以下氨基酸位置处的氨基酸取代的ret蛋白的翻译：32、34、40、56、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、423、446、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、883、884、886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、1009、1015、1017、1041、1064和1096。
105.权利要求104的方法，其中所述ret基因中的一个或多个点突变导致具有一个或多个以下氨基酸取代的ret蛋白的翻译：
s32l、d34s、l40p、l56m、p64l、r67h、r114h、v145g、v292m、g321r、r330q,
t338i、r360w、f393l、g423r、g446r、a510v、e511k、g513d、c515s、c515w、r525w、c531r、g533c、g533s、g550e、v591i、g593e、e595d、e595a、r600q、i602v、k603q、k603e、y606c、c609c、c609y、c609s、c609g、c609r、c609f、c609w、c611r、c611s、c611g、c611y、c611f、c611w、e616q、c618s、c618y、c618r、c618g、c618f、c618w、f619f、c620s、c620w、c620r、c620g、c620l、c620y、c620f、e623k、d624n、c630a、c630r、c630s、c630y、c630f、c630w、d631n、d631y、d631a、d631g、d631v、d631e、e632k、e632g、c634w、c634y、c634s、c634r、c634f、c634g、c634l、c634a、c634t、r635g、t636p、t636m、a640g、a641s、a641t、v648i、s649l、a664d、h665q、k666e、k666m、k666n、k666r、t675ts686n、s689t、g691s、r694q、m700l、v706m、v706a、e713k、e732k、g736r、g748c、a750p、s765p、p766s、p766m、e768q、e768d、l769l、r770q、d771n、n777s、v778i、q781r、i788i、l790f、y791f、y791n、v804l、v804m、v804e、e805k、y806e、y806f、y806s、y806g、y806c、y806h、y806n、y806y、g810r、g810s、g810a、e818k、s819i、g823e、y826m、y826s、r833c、s836s、p841l、p841p、e843d、r844w、r844q、r844l、m848t、i852m、l865v、l870f、r873w、a876v、l881v、a883f、a883s、a883t、e884k、r886w、s891a、s891s、r897q、d898v、y900f、e901k、s904f、s904s、s904c、y905f、k907e、k907m、r908k、g911d、r912p、r912q、m918t、m918v、m918l、a919v、e921k、s922p、s922y、t930m、f961l、r972g、y981f、r982c、m1009v、y1015f、d1017n、v1041g、m1064t和y1096f。
106.权利要求102的方法，其中所述ret基因中的一个或多个点突变发生于人ret基因的外显子10、11、13、14、15和16中的一个或多个中。
107.权利要求101的方法，其中所述ret基因、ret激酶蛋白或它们中的任何一种的表达或活性或水平中的失调为ret基因融合。
108.权利要求107的方法，其中所述ret基因融合选自：bcr-ret、clip1-ret、kif5b-ret、ccdc6-ret、ncoa4-ret、trim33-ret、erc1-ret、fgfr1op-ret、ret-mbd1、ret-rab61p2、ret-prkar1a、ret-trim24、ret-golga5、hook3-ret、ktn1-ret、trim27-ret、akap13-ret、fkbp15-ret、specc1l-ret、tbl1xr1/ret、cep55-ret、cux1-ret、kiaa1468-ret、rfg8/ret、acbd5-ret、ptc1ex9-ret、myh13-ret、pibf1-ret、kiaa1217-ret、mprip-ret、hrh4-ret、ria-ret、ret-ptc4、frmd4a-ret、sqstm1-ret、afap1l2-ret、ppfibp2-ret、eml4-ret、pard3-ret、myh10-ret、htif1/ret、afap1-ret、rasgef1a-ret、tel-ret、rufy1-ret、uevld-ret、dlg5-ret、foxp4-ret、tif1g-ret、h4l-ret、oflm4-ret和rrbp1-ret。
109.在对象中治疗肠易激综合征的方法，所述方法包括向被鉴定或诊断为具有肠易激综合征的对象施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或向所述对象施用根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物。
110.在有此需要的对象中减轻与肠易激综合征相关的疼痛的方法，所述方法包括向被鉴定或诊断为具有肠易激综合征的对象施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或向所述对象施用根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物。
111.在有此需要的对象中抑制癌症转移的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求35、36或38中任一项的药物组合物。
112.权利要求111的方法，其中所述权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与另一种化学治疗剂组合使用。
113.治疗具有癌症的对象的方法，其中所述方法包括：
(a)向对象施用一个或多个剂量的第一ret抑制剂一段时间；
(b)在(a)之后，确定获自对象的样品中的癌细胞是否具有至少一个赋予癌细胞或肿瘤对采用步骤(a)的第一ret抑制剂的治疗增加的抗性的ret抑制剂抗性突变；和
(c)如果对象具有有至少一个赋予癌细胞或肿瘤对采用步骤(a)的第一ret抑制剂的治疗增加的抗性的ret抑制剂抗性突变的癌细胞，则向对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；或
(d)如果对象具有不具有赋予癌细胞或肿瘤对采用步骤(a)的第一ret抑制剂的治疗增加的抗性的ret抑制剂抗性突变的癌细胞，则向对象施用另外剂量的步骤(a)的第一ret抑制剂。
114.权利要求113的方法，其中所述步骤(c)中的抗癌剂为第二ret抑制剂、免疫疗法或其组合。
115.权利要求114的方法，其中所述步骤(c)中的抗癌剂为步骤(a)中施用的第一ret抑制剂。
116.权利要求113的方法，其中给对象施用另外剂量的步骤(a)的第一ret抑制剂，并且所述方法进一步包括(e)向对象施用另一种抗癌剂。
117.权利要求116的方法，其中所述步骤(e)的抗癌剂为第二ret抑制剂、免疫疗法或其组合。
118.权利要求116的方法，其中所述步骤(e)的抗癌剂为权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
119.治疗具有癌症的对象的方法，其中所述方法包括：
(a)向对象施用一个或多个剂量的第一ret抑制剂一段时间；
(b)在(a)之后，确定获自对象的样品中的癌细胞是否具有至少一个赋予癌细胞或肿瘤对采用步骤(a)的第一ret抑制剂的治疗增加的抗性的ret抑制剂抗性突变；
(c)如果对象具有有至少一个赋予癌细胞或肿瘤对采用步骤(a)的第一ret抑制剂的治疗增加的抗性的ret抑制剂抗性突变的癌细胞，则向对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二ret抑制剂；或
(d)如果对象具有不具有赋予癌细胞或肿瘤对采用步骤(a)的第一ret抑制剂的治疗增加的抗性的ret抑制剂抗性突变的癌细胞，则向对象施用另外剂量的步骤(a)的第一ret抑制剂；其中所述突变是在氨基酸位置804处的取代，例如v804m、v804l或v804e。
120.权利要求119的方法，其中所述步骤(c)的抗癌剂为步骤(a)中施用的第一ret抑制剂。
121.权利要求119的方法，其中给对象施用另外剂量的步骤(a)的第一ret抑制剂，并且所述方法进一步包括(e)施用另一种抗癌剂。
122.权利要求121的方法，其中所述步骤(e)的抗癌剂为第二ret抑制剂、免疫疗法或其组合。
123.权利要求121的方法，其中所述步骤(e)的抗癌剂为权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
124.治疗具有癌症的对象的方法，其中所述方法包括：
(a)确定获自具有癌症并先前施用了一个或多个剂量的第一ret抑制剂的对象的样品中的癌细胞是否具有一个或多个赋予癌细胞或肿瘤对采用先前施用给对象的第一ret抑制剂的治疗增加的抗性的ret抑制剂抗性突变；和
(b)如果对象具有有至少一个赋予癌细胞或肿瘤对采用先前施用给对象的第一ret抑制剂的治疗增加的抗性的ret抑制剂抗性突变的癌细胞，则向对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；或
(c)如果对象具有不具有赋予癌细胞或肿瘤对采用先前施用给对象的第一ret抑制剂的治疗增加的抗性的ret抑制剂抗性突变的癌细胞，则向对象施用另外剂量的第一ret抑制剂。
125.权利要求124的方法，其中所述步骤(b)的抗癌剂为第二ret抑制剂、免疫疗法或其组合。
126.权利要求125的方法，其中所述步骤(b)的抗癌剂为先前施用给对象的第一ret抑制剂。
127.权利要求126的方法，其中给对象施用另外剂量的先前施用给对象的第一ret抑制剂，并且所述方法进一步包括(d)向对象施用另一种抗癌剂。
128.权利要求127的方法，其中所述步骤(d)的抗癌剂为第二ret抑制剂、免疫疗法或其组合。
129.权利要求127的方法，其中所述步骤(d)的抗癌剂为权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
130.治疗具有癌症的对象的方法，其中所述方法包括：
(a)确定获自具有癌症并先前施用了一个或多个剂量的第一ret抑制剂的对象的样品中的癌细胞是否具有一个或多个赋予癌细胞或肿瘤对采用先前施用给对象的第一ret抑制剂的治疗增加的抗性的ret抑制剂抗性突变；和
(b)如果对象具有有至少一个赋予癌细胞或肿瘤对采用先前施用给对象的第一ret抑制剂的治疗增加的抗性的ret抑制剂抗性突变的癌细胞，则向对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二ret抑制剂；或
(c)如果对象具有不具有赋予癌细胞或肿瘤对采用先前施用给对象的第一ret抑制剂的治疗增加的抗性的ret抑制剂抗性突变的癌细胞，则施用另外剂量的先前施用给对象的第一ret抑制剂。
131.权利要求130的方法，其中所述步骤(b)的抗癌剂为先前施用给对象的第一ret抑制剂。
132.权利要求130的方法，其中给对象施用另外剂量的先前施用给对象的第一ret抑制剂，并且所述方法进一步包括(d)向对象施用另一种抗癌剂。
133.权利要求132的方法，其中所述步骤(d)的抗癌剂为第二ret抑制剂、免疫疗法或其组合。
134.权利要求132的方法，其中所述步骤(d)的抗癌剂为权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
135.治疗具有癌症的对象的方法，其中所述方法包括：
(a)施用一个或多个剂量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐一段时间；
(b)在(a)之后，确定获自对象的样品中的癌细胞是否具有一个或多个赋予癌细胞或肿瘤对采用步骤(a)的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的治疗增加的抗性的ret抑制剂抗性突变；和
(c)向具有有一个或多个赋予癌细胞或肿瘤对采用步骤(a)的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的治疗增加的抗性的ret抑制剂抗性突变的癌细胞的对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二ret抑制剂或第二权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；或
(d)向具有不具有赋予癌细胞或肿瘤对采用步骤(a)的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的治疗增加的抗性的ret抑制剂抗性突变的癌细胞的对象施用另外剂量的步骤(a)的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
136.权利要求135的方法，其中在步骤(c)中施用所述第二ret抑制剂。
137.权利要求135的方法，其中在步骤(c)中施用所述权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的第二化合物。
138.权利要求135的方法，其中所述步骤(c)的抗癌剂为第一ret抑制剂、免疫疗法或其组合。
139.权利要求136的方法，其中所述步骤(c)的抗癌剂为与步骤(a)中施用的不同的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的第二化合物。
140.权利要求135的方法，其中所述步骤(c)的抗癌剂为步骤(a)中施用的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
141.权利要求135的方法，其中给对象施用另外剂量的步骤(a)的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，并且所述方法进一步包括(e)向对象施用另一种抗癌剂。
142.权利要求141的方法，其中所述步骤(e)的抗癌剂为第二ret抑制剂、免疫疗法或其组合。
143.权利要求141的方法，其中所述步骤(e)的抗癌剂为与步骤(a)的化合物不同的第二权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
144.治疗具有癌症的对象的方法，其中所述方法包括：
(a)确定获自具有癌症并先前施用了一个或多个剂量的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的对象的样品中的癌细胞是否具有一个或多个赋予癌细胞或肿瘤对采用先前施用给对象的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的治疗增加的抗性的ret抑制剂抗性突变；
(b)向具有有一个或多个赋予癌细胞或肿瘤对采用先前施用给对象的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的治疗增加的抗性的ret抑制剂抗性突变的癌细胞的对象施用作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合的第二ret抑制剂或第二权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或
(c)施用另外剂量的先前施用给具有不具有赋予癌细胞或肿瘤对采用先前施用给对象的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的治疗增加的抗性的ret抑制剂抗性突变的癌细胞的对象的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
145.权利要求144的方法，其中在步骤(b)中施用所述第二ret抑制剂。
146.权利要求144的方法，其中在步骤(b)中施用所述第二权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
147.权利要求144的方法，其中所述步骤(b)的抗癌剂为第二ret抑制剂、免疫疗法或其组合。
148.权利要求144的方法，其中所述步骤(b)的抗癌剂为第二权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
149.权利要求144的方法，其中所述步骤(b)的抗癌剂为先前施用给对象的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
150.权利要求144的方法，其中给对象施用另外剂量的先前施用给对象的权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，并且所述方法进一步包括(d)向对象施用另一种抗癌剂。
151.权利要求150的方法，其中所述步骤(d)的抗癌剂为第二ret抑制剂、免疫疗法或其组合。
152.权利要求150的方法，其中所述步骤(d)的抗癌剂为第二权利要求1-34中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
153.权利要求35的结晶形式，其中所述结晶形式为形式2，其特征在于具有x射线粉末衍射(xrpd)图，所述xrpd图包含在15.1±0.2、17.8±0.2和24.2±0.2的°2θ值处的峰。
154.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为形式2，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在15.1±0.2、17.8±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2和24.2±0.2的°2θ值处的峰。
155.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为形式2，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在15.1±0.2、17.8±0.2、18.1±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2和24.6±0.2的°2θ值处的峰。
156.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为形式2，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在6.2±0.2、15.1±0.2、17.8±0.2、18.1±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2、24.6±0.2和31.2±0.2的°2θ值处的峰。
157.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为形式2，其中所述结晶形式具有基本上如图20a所示的xrpd图。
158.权利要求153-157中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式2并具有包含在约197.5℃观察到的吸热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
159.权利要求153-157中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式2并具有包含在约207.5℃观察到的熔融转变的dsc曲线。
160.权利要求153-157中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式2并具有基本上如图20b所示的dsc热谱图。
161.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为形式7，其特征在于具有x射线粉末衍射(xrpd)图，所述xrpd图包含在16.6±0.2、18.0±0.2和19.9±0.2的°2θ值处的峰。
162.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为形式7，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在16.6±0.2、18.0±0.2、19.3±0.2、19.9±0.2和23.3±0.2的°2θ值处的峰。
163.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为形式7，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在16.6±0.2、17.3±0.2、18.0±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、19.9±0.2、23.3±0.2和25.1±0.2的°2θ值处的峰。
164.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为形式7，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在15.8±0.2、16.6±0.2、17.3±0.2、18.0±0.2、19.0±0.2、19.3±0.2、19.91±0.2、21.4±0.2、23.3±0.2和25.1±0.2的°2θ值处的峰。
165.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为形式7，其中所述结晶形式具有基本上如图21a所示的xrpd图。
166.权利要求161-165中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式7并具有包含在约150℃观察到的吸热和在约201℃观察到的吸热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
167.权利要求161-165中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式7并具有包含在约207℃观察到的熔融转变的dsc曲线。
168.权利要求161-165中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式7并具有基本上如图21b所示的dsc热谱图。
169.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为异丙醇溶剂化物形式8，其特征在于具有x射线粉末衍射(xrpd)图，所述xrpd图包含在15.1±0.2、17.8±0.2和24.2±0.2的°2θ值处的峰。
170.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为异丙醇溶剂化物形式8，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在15.1±0.2、17.8±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2和24.2±0.2的°2θ值处的峰。
171.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为异丙醇溶剂化物形式8，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在15.1±0.2、17.8±0.2、18.1±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2和24.6±0.2的°2θ值处的峰。
172.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为异丙醇溶剂化物形式8，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在6.2±0.2、15.1±0.2、17.8±0.2、18.1±0.2、20.4±0.2、21.1±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2、24.6±0.2和31.2±0.2的°2θ值处的峰。
173.权利要求10的结晶形式，其中所述结晶形式为异丙醇溶剂化物形式8，其中所述结晶形式具有基本上如图22a所示的xrpd图。
174.权利要求169-173中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为异丙醇溶剂化物形式8并具有包含在约172℃观察到的吸热和在约196℃观察到的吸热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
175.权利要求169-173中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为异丙醇溶剂化物形式8并具有包含在约206℃观察到的熔融转变的dsc曲线。
176.权利要求169-173中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为异丙醇溶剂化物形式8并具有基本上如图22所示的dsc热谱图。
177.权利要求27的结晶形式，其中所述结晶形式为形式b，其特征在于具有x射线粉末衍射(xrpd)图，所述xrpd图包含在7.5±0.2、13.7±0.2和16.9±0.2的°2θ值处的峰。
178.权利要求27的结晶形式，其中所述结晶形式为形式b，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在7.5±0.2、9.7±0.2、13.7±0.2、16.9±0.2和19.9±0.2的°2θ值处的峰。
179.权利要求27的结晶形式，其中所述结晶形式为形式b，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在7.5±0.2、9.7±0.2、13.7±0.2、14.5±0.2、16.9±0.2、19.4±0.2、19.9±0.2和21.3±0.2的°2θ值处的峰。
180.权利要求27的结晶形式，其中所述结晶形式为形式b，其特征在于具有xrpd图，所述xrpd图包含在7.5±0.2、9.7±0.2、9.9±0.2、13.7±0.2、14.5±0.2、16.9±0.2、19.4±0.2、19.9±0.2、21.3±0.2和27.4±0.2的°2θ值处的峰。
181.权利要求27的结晶形式，其中所述结晶形式为形式b，其中所述结晶形式具有基本上如图65a所示的xrpd图。
182.权利要求177-181中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式b并具有包含在约172℃观察到的吸热和在约196℃观察到的吸热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
183.权利要求177-181中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式b并具有包含在约206℃观察到的熔融转变的dsc曲线。
184.权利要求177-181中任一项的结晶形式，其中所述结晶形式为形式b并具有基本上如图65b所示的dsc热谱图。
185.在对象中治疗与ret相关的癌症的方法，所述方法包括：
(a)向被鉴定或诊断为具有与ret相关的癌症的对象施用一个或多个剂量的作为单一疗法的式i-iv的化合物或其药学上可接受的盐、无定形或多晶形物形式；
(b)在步骤(a)后，确定获自对象的生物学样品中的循环肿瘤dna水平；
(c)向被鉴定为与循环肿瘤dna的参考水平相比具有大约相同或升高水平的循环肿瘤dna的对象施用治疗有效量的式i-iv的化合物或其药学上可接受的盐、无定形或多晶形物形式和另外的治疗剂或治疗。
186.权利要求185的方法，其中所述另外的治疗剂为第二ret激酶抑制剂。
187.权利要求186的方法，其中所述另外的治疗剂或治疗包含以下中的一种或多种：放射疗法、化学治疗剂、检查点抑制剂、手术和一种或多种第二激酶抑制剂。
188.权利要求186的方法，其中循环肿瘤dna的参考水平为在步骤(a)之前获自对象的生物学样品中的循环肿瘤dna水平。
189.在对象中治疗与ret相关的癌症的方法，所述方法包括：
向(i)被鉴定或诊断为具有与ret相关的癌症，(ii)先前施用了一个或多个剂量的作为单一疗法的式i-iv的化合物或其药学上可接受的盐、无定形或多晶形物形式，和(ii)在施用了一个或多个剂量的作为单一疗法的式i-iv的化合物或其药学上可接受的盐、无定形或多晶形物形式后，被鉴定为与循环肿瘤dna的参考水平相比具有大约相同或升高水平的循环肿瘤dna的对象施用治疗有效量的式i-iv的化合物或其药学上可接受的盐、无定形或多晶形物形式和另外的治疗剂或治疗。
190.权利要求189的方法，其中所述循环肿瘤dna的参考水平为在施用一个或多个剂量的作为单一疗法的式i-iv的化合物或其药学上可接受的盐、无定形或多晶形物形式前获自对象的生物学样品中的循环肿瘤dna水平。
191.权利要求190的方法，其中所述另外的治疗剂为第二ret激酶抑制剂。
192.权利要求190的方法，其中所述另外的治疗剂或治疗包含以下中的一种或多种：放射疗法、化学治疗剂、检查点抑制剂、手术和一种或多种第二激酶抑制剂。
193.为对象选择治疗的方法，所述方法包括：
为(i)被鉴定或诊断为具有与ret相关的癌症，(ii)先前施用了一个或多个剂量的第二ret激酶抑制剂和(ii)在施用一个或多个剂量的第二ret激酶抑制剂后，被鉴定为与循环肿瘤dna的参考水平相比具有大约相同或升高水平的循环肿瘤dna的对象选择治疗有效量的式i-iv的化合物或其药学上可接受的盐、无定形或多晶形物形式。
194.权利要求193的方法，其中所述循环肿瘤dna的参考水平为在施用一个或多个剂量的第二ret激酶抑制剂之前获自对象的生物学样品中的循环肿瘤dna水平。
195.为对象选择治疗的方法，所述方法包括：
为(i)被鉴定或诊断为具有与ret相关的癌症，(ii)先前施用了一个或多个剂量的作为单一疗法的式i-iv的化合物或其药学上可接受的盐、无定形或多晶形物形式，和(ii)在施用了一个或多个剂量的式i-iv的化合物或其药学上可接受的盐、无定形或多晶形物形式后，被鉴定为与循环肿瘤dna的参考水平相比具有大约相同或升高水平的循环肿瘤dna的对象选择治疗有效量的式i-iv的化合物或其药学上可接受的盐、无定形或多晶形物形式和另外的治疗性治疗。
196.权利要求195的方法，其中所述循环肿瘤dna的参考水平为在施用一个或多个剂量的作为单一疗法的式i-iv的化合物或其药学上可接受的盐、无定形或多晶形物形式前获自对象的生物学样品中的循环肿瘤dna水平。
197.权利要求的方法195，其中所述另外的治疗性治疗为第二ret激酶抑制剂。
198.权利要求的方法197，其中所述另外的治疗性治疗包含以下中的一种或多种：放射疗法、化学治疗剂、检查点抑制剂和一种或多种第二激酶抑制剂。
199.确定治疗在对象中的功效的方法，所述方法包括：
(a)在第一时间点确定获自被鉴定或诊断为具有与ret相关的癌症的对象的生物学样品中的循环肿瘤dna的第一水平；
(b)在第一时间点之后和第二时间点之前向对象施用包含一个或多个剂量的式i-iv的化合物或其药学上可接受的盐、无定形或多晶形物形式的治疗；
(c)在第二时间点确定获自对象的生物学样品中的循环肿瘤dna的第二水平；和
(d)鉴定治疗在被确定为与循环肿瘤dna的第一水平相比具有降低的循环肿瘤dna的第二水平的对象中是有效的；或
鉴定治疗在被确定为与循环肿瘤dna的第一水平相比具有大约相同或升高的循环肿瘤dna的第二水平的对象中无效。
200.权利要求199的方法，其中所述第一时间点和所述第二时间点间隔约1周至约1年。
201.确定对象是否已经对治疗发展抗性的方法，所述方法包括：
(a)在第一时间点确定获自被鉴定或诊断为具有与ret相关的癌症的对象的生物学样品中的循环肿瘤dna的第一水平；
(b)在第一时间点之后和第二时间点之前向对象施用包含一个或多个剂量的式i-iv的化合物或其药学上可接受的盐、无定形或多晶形物形式的治疗；
(c)在第二时间点确定获自对象的生物学样品中的循环肿瘤dna的第二水平；和
(d)确定与循环肿瘤dna的第一水平相比具有降低的循环肿瘤dna的第二水平的对象没有对治疗发展抗性；或
确定与循环肿瘤dna的第一水平相比具有大约相同或升高的循环肿瘤dna的第二水平的对象已经对治疗发展抗性。
202.权利要求201的方法，其中所述第一时间点和所述第二时间点间隔约1周至约1年。