本发明属于有机化学领域的药物化学合成，具体涉及n-苄基-四氢吡啶类化合物及其制备方法。
背景技术：
n-苄基-四氢吡啶类化合物是一类重要的杂环中间体，具有良好的生物和药用价值，因而在医学研究中具备广泛的应用价值。
目前，国内外报道合成n-苄基-四氢吡啶类化合物，在合成时，反应较为剧烈，对反应温度要求苛刻，副反应多，得到的产品产率较低、杂质多。这些缺点都给其工业化生产带来不便。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明提供一种反应条件温和、操作简单、适用于工业化生产的n-苄基-四氢吡啶类化合物的制备方法。
本发明还提供一种n-苄基-四氢吡啶类化合物
为解决上述技术问题，本发明采用了以下技术方案：
根据本发明实施例的n-苄基-四氢吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤s1，在吡啶类化合物中加入苄溴，发生亲核取代反应，得到吡啶鎓盐；
步骤s2，使所述吡啶鎓盐与还原剂发生还原反应，得到所述n-苄基-四氢吡啶类化合物。
根据本发明的一些实施例，所述步骤s1包括：
步骤s11，将所述吡啶类化合物分散在第一有机溶剂中，在其中加入所述苄溴以发生亲核取代反应，得到所述吡啶鎓盐，所述第一有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯、或其混合物。
进一步地，所述步骤s1还包括：
步骤s12，在反应结束后进行冷却、抽滤、以及烘干以对所述吡啶鎓盐进行精制。
可选地，所述吡啶类化合物与所述苄溴的摩尔比为1.0:1.0～1.5，反应温度为20～90℃，反应时间为4～20h。
根据本发明的一些实施例，所述步骤s2包括：
步骤s21，将所述吡啶鎓盐分散在第二有机溶剂中，并在其中加入所述还原剂以发生还原反应，其中，所述第二溶剂为无水甲醇、无水乙醇、或其混合物。
可选地，所述步骤s2还包括：
步骤s22，在反应结束后，进行蒸干、萃取、干燥、再蒸干，得到精制的所述n-苄基-四氢吡啶类化合物。
根据本发明的一些实施例，所述还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠或其混合物。
优选地，所述还原剂为硼氢化钾。
根据本发明的一些实施例，所述吡啶鎓盐与所述还原剂的摩尔量之比为1.0:1.0～4.0，反应温度为-10～-5℃，反应时间为3～6h。
本发明还提供根据上述任一项所述的制备方法制备得到的n-苄基-四氢吡啶类化合物。
本发明通过适当选择还原剂以及设定反应路线，尤其是在利用硼氢化钾为还原剂得到目标化合物时，反应条件温和，反应选择性高，副产物少，操作简单，总收率较高，路线的可行性更强，易于工业化的生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
根据本发明实施例的n-苄基-四氢吡啶类化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤s1，在吡啶类化合物(以下有时记作化合物i)中加入苄溴，发生亲核取代反应，得到吡啶鎓盐(以下有时记作化合物ii)。
其反应过程如下述式(1)所示。
根据本发明的一些实施例，所述步骤s1可以包括：
步骤s11，将所述吡啶类化合物分散在第一有机溶剂中，在其中加入所述苄溴以发生亲核取代反应，得到所述吡啶鎓盐，所述第一有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯、或其混合物。
可选地，所述吡啶类化合物与所述苄溴的摩尔比为1.0:1.0～1.5，反应温度为20～90℃，反应时间为4～20h。
进一步地，所述步骤s1还可以包括：
步骤s12，在反应结束后进行冷却、抽滤、以及烘干以对所述吡啶鎓盐进行精制。
步骤s2，使所述吡啶鎓盐(即化合物ii)与还原剂发生还原反应，得到所述n-苄基-四氢吡啶类化合物(以下记作化合物iii)。
其反应过程如下述式(2)所示。
根据本发明的一些实施例，所述步骤s2包括：
步骤s21，将所述吡啶鎓盐分散在第二有机溶剂中，并在其中加入所述还原剂以发生还原反应，其中，所述第二溶剂为无水甲醇、无水乙醇、或其混合物。
其中，所述还原剂可以为硼氢化钾、硼氢化钠或其混合物。优选地，所述还原剂为硼氢化钾。
可选地，所述吡啶鎓盐与所述还原剂的摩尔量之比为1.0:1.0～4.0，反应温度为-10～-5℃，反应时间为3～6h。
进一步地，所述步骤s2还可以包括：
步骤s22，在反应结束后，进行蒸干、萃取、干燥、再蒸干，得到精制的所述n-苄基-四氢吡啶类化合物。
下面，通过具体实施例进一步详细说明本发明。
实施例1化合物ii-1的制备
化合物ii-1的结构式如下述式(3)所示。
将3.2g吡啶加入25ml丙酮中，加入8.30g苄溴，升温至60℃回流反应4小时后，放至冰水浴，加入13ml石油醚搅拌20分钟，抽滤，烘干得8.6g黄色固体化合物ⅱ-1，收率为85.1％。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.57(d,j＝5.8hz,2h),8.42(t,j＝7.8hz,1h),8.02(t,j＝7.1hz,2h),7.68–7.66(m,2h),7.32–7.31(m,3h),6.28(s,2h)。检测结果与文献值吻合。实施例2化合物ii-2的制备
化合物ii-2的结构式如下述式(4)所示。
将2g4-甲基吡啶加入25ml丙酮中，加入4.41g苄溴，升温至60℃回流反应17.5小时后，放至冰水浴，加入13ml石油醚搅拌20分钟，抽滤，烘干得5.1g白色固体化合物ⅱ-2，收率为90.0％。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.42(d,j＝6.2hz,2h),7.75(d,j＝6.2hz,2h),7.67–7.66(m,2h),7.35–7.34(m,3h),6.23(s,2h),2.57(s,3h)。检测结果与文献值吻合。
实施例3化合物ii-3的制备
化合物ii-3的结构式如下述式(5)所示。
将0.9g4-(4-硝基苯基)吡啶加入10ml丙酮中，加入0.92g苄溴，升温至60℃回流反应19.5小时后，放至冰水浴，加入5ml石油醚搅拌20分钟，抽滤，烘干得1.5g黄色固体化合物ⅱ-3，收率为90.0％。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.62(d,j＝6.8hz,2h),8.37(d,j＝8.8hz,2h),8.29(d,j＝6.8hz,2h),7.96(d,j＝8.8hz,2h),7.69–7.67(m,2h),7.39–7.37(m,3h),6.33(s,2h).检测结果与文献值吻合。
实施例4化合物ii-4的制备
化合物ii-4的结构式如下述式(6)所示。
将1.6g4-(3-硝基苯基)吡啶加入20ml丙酮中，加入1.64g苄溴，升温至60℃回流反应16.5小时后，放至冰水浴，加入10ml石油醚搅拌20分钟，抽滤，烘干得2.5g黄色固体化合物ⅱ-4，收率为84.2％。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1hnmr(500mhz,dmso)δ9.36(d,j＝6.8hz,2h),8.83(s,1h),8.69(d,j＝6.8hz,2h),8.50–8.47(m,2h),7.94(t,j＝8.0hz,1h),7.61–7.59(m,2h),7.48–7.44(m,3h),5.91(s,2h).检测结果与文献值吻合。
实施例5化合物ii-5的制备
化合物ii-5的结构式如下述式(7)所示。
将0.9g4-(4-氰基苯基)吡啶加入10ml丙酮中，加入1.03g苄溴，升温至60℃回流反应6小时后，放至冰水浴，加入5ml石油醚搅拌20分钟，抽滤，烘干得1.5g浅黄色固体化合物ⅱ-5，收率为85.7％。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.55(d,j＝6.9hz,2h),8.24(d,j＝6.9hz,2h),7.88(d,j＝8.5hz,2h),7.81(d,j＝8.5hz,2h),7.66–7.64(m,2h),7.36–7.35(m,3h),6.26(s,2h).检测结果与文献值吻合。
实施例6化合物iii-1的制备
利用上述制备得到的化合物ii-1来制备结构式如下述式(8)所示的化合物iii-1。
将1.0g化合物ⅱ-1加入10ml无水甲醇中，温度降至-5～-10℃，缓慢加入0.65g硼氢化钾，控制温度在-5℃左右，反应5小时后，蒸干溶剂，10ml二氯甲烷萃取，有机层水洗两次，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得0.64g浅黄色油状液体化合物ⅲ-1，收率为92.8％。得到的试样记作ⅲ-1a。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.39–7.28(m,5h),5.79–5.76(m,1h),5.70–5.67(m,1h),3.61(s,2h),3.00(br,2h),2.60–2.58(m,2h),2.19(br,2h).检测结果与文献值吻合。实施例7化合物iii-1的制备
除了将还原剂从0.65g硼氢化钾变为0.46g硼氢化钠，以与上述实施例7同样的方法制备化合物iii-1，收率为82.3％。试样记作iii-1b。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.39–7.28(m,5h),5.79–5.76(m,1h),5.70–5.67(m,1h),3.61(s,2h),3.00(br,2h),2.60–2.58(m,2h),2.19(br,2h).检测结果与文献值吻合。实施例8化合物iii-2的制备
利用上述制备得到的化合物ii-2来制备结构式如下述式(9)所示的化合物iii-2。
将2.0g化合物ⅱ-2加入20ml无水甲醇中，温度降至-5～-10℃，缓慢加入1.23g硼氢化钾，控制温度在-5℃左右，反应6小时后，蒸干溶剂，20ml二氯甲烷萃取，有机层水洗两次，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得1.28g褐色油状液体化合物ⅲ-2，收率为90.1％。试样记作iii-2a。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.38–7.28(m,5h),5.39–5.38(m,1h),3.59(s,2h),2.95(br,2h),2.57(t,j＝5.8hz,2h),2.09(br,2h),1.70(s,3h).检测结果与文献值吻合。
实施例9化合物iii-2的制备
除了将还原剂从1.23g硼氢化钾替换为0.56g硼氢化钠之外，以与上述实施例8相同的而方法制备化合物iii-2。收率为76.1％。试样记作iii-2b。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.38–7.28(m,5h),5.39–5.38(m,1h),3.59(s,2h),2.95(br,2h),2.57(t,j＝5.8hz,2h),2.09(br,2h),1.70(s,3h).检测结果与文献值吻合。
实施例10化合物iii-3的制备
利用上述制备得到的化合物ii-3来制备结构式如下述式(10)所示的化合物iii-3。
将1.5g化合物ⅱ-3加入20ml无水甲醇中，温度降至-5～-10℃，缓慢加入0.65g硼氢化钾，控制温度在-5℃左右，反应4小时后，蒸干溶剂，15ml二氯甲烷萃取，有机层水洗两次，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得1.05g黄色固体化合物ⅲ-3，收率为88.2％。试样记作iii-3a。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.18–8.15(m,2h),7.53–7.50(m,2h),7.38–7.28(m,5h),6.28–6.27(m,1h),3.66(s,2h),3.23–3.21(m,2h),2.75(t,j＝5.7hz,2h),2.59–2.57(m,2h).检测结果与文献值吻合。
实施例11化合物iii-3的制备
除了将还原剂从0.65g硼氢化钾替换为0.46g硼氢化钠之外，以与上述实施例10相同的而方法制备化合物iii-3。收率为68.9％。试样记作iii-3b。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.18–8.15(m,2h),7.53–7.50(m,2h),7.38–7.28(m,5h),6.28–6.27(m,1h),3.66(s,2h),3.23–3.21(m,2h),2.75(t,j＝5.7hz,2h),2.59–2.57(m,2h).检测结果与文献值吻合。
实施例12化合物iii-4的制备
利用上述制备得到的化合物ii-4来制备结构式如下述式(11)所示的化合物iii-4。
将1.0g化合物ⅱ-4加入10ml无水甲醇中，温度降至-5～-10℃，缓慢加入0.44g硼氢化钾，控制温度在-5℃左右，反应4.5小时后，蒸干溶剂，10ml二氯甲烷萃取，有机层水洗两次，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得0.70g淡黄色固体化合物ⅲ-4，收率为88.6％。试样记作iii-4a。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.23(t,j＝1.9hz,1h),8.08(dd,j＝8.1,1.5hz,1h),7.70(d,j＝7.9hz,1h),7.47(t,j＝8.0hz,1h),7.39–7.27(m,5h),6.23–6.22(m,1h),3.66(s,2h),3.22–3.20(m,2h),2.75(t,j＝5.7hz,2h),2.60–2.58(m,2h).检测结果与文献值吻合。
实施例13化合物iii-4的制备
除了将还原剂从0.44g硼氢化钾替换为0.31g硼氢化钠之外，以与上述实施例12相同的而方法制备化合物iii-4。收率为70.9％。试样记作iii-4b。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.23(t,j＝1.9hz,1h),8.08(dd,j＝8.1,1.5hz,1h),7.70(d,j＝7.9hz,1h),7.47(t,j＝8.0hz,1h),7.39–7.27(m,5h),6.23–6.22(m,1h),3.66(s,2h),3.22–3.20(m,2h),2.75(t,j＝5.7hz,2h),2.60–2.58(m,2h).检测结果与文献值吻合。
实施例14化合物iii-5的制备
利用上述制备得到的化合物ii-5来制备结构式如下述式(12)所示的化合物iii-5。
将1.0g化合物ⅱ-5加入10ml无水甲醇中，温度降至-5～-10℃，缓慢加入0.46g硼氢化钾，控制温度在-5℃左右，反应4.5小时后，蒸干溶剂，10ml二氯甲烷萃取，有机层水洗两次，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得0.70g淡黄色固体化合物ⅲ-5，收率为89.7％。试样记作iii-5a。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.60–7.58(m,2h),7.47–7.45(m,2h),7.38–7.27(m,5h),6.22–6.20(m,1h),3.65(s,2h),3.21–3.20(m,2h),2.73(t,j＝5.7hz,2h),2.56–2.53(m,2h).检测结果与文献值吻合。
实施例15化合物iii-5的制备
除了将还原剂从0.46g硼氢化钾替换为0.32g硼氢化钠之外，以与上述实施例14相同的而方法制备化合物iii-5。收率为67.4％。试样记作iii-5b。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.60–7.58(m,2h),7.47–7.45(m,2h),7.38–7.27(m,5h),6.22–6.20(m,1h),3.65(s,2h),3.21–3.20(m,2h),2.73(t,j＝5.7hz,2h),2.56–2.53(m,2h).
检测结果与文献值吻合。
将上述实施例6至实施例15进行对比，其结果如下表1所示。
表1使用不同还原剂kbh4与nabh4得到的收率(％)
通过表1结果可知，本发明n-苄基-四氢吡啶的制备方法具有合成路线简短、操作简便、副产物少、产率高的优点，尤其在选用硼氢化钾作为还原剂的情况下，产率更高。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。