N-苄基-四氢吡啶类化合物及其制备方法与流程

文档序号:17918101发布日期:2019-06-14 23:55

本发明属于有机化学领域的药物化学合成,具体涉及N-苄基-四氢吡啶类 化合物及其制备方法。



背景技术:

N-苄基-四氢吡啶类化合物是一类重要的杂环中间体,具有良好的生物和 药用价值,因而在医学研究中具备广泛的应用价值。

目前,国内外报道合成N-苄基-四氢吡啶类化合物,在合成时,反应较为 剧烈,对反应温度要求苛刻,副反应多,得到的产品产率较低、杂质多。这些 缺点都给其工业化生产带来不便。



技术实现要素:

有鉴于此,本发明提供一种反应条件温和、操作简单、适用于工业化生产 的N-苄基-四氢吡啶类化合物的制备方法。

本发明还提供一种N-苄基-四氢吡啶类化合物

为解决上述技术问题,本发明采用了以下技术方案:

根据本发明实施例的N-苄基-四氢吡啶类化合物的制备方法,其特征在于, 包括如下步骤:

步骤S1,在吡啶类化合物中加入苄溴,发生亲核取代反应,得到吡啶鎓 盐;

步骤S2,使所述吡啶鎓盐与还原剂发生还原反应,得到所述N-苄基-四氢 吡啶类化合物。

根据本发明的一些实施例,所述步骤S1包括:

步骤S11,将所述吡啶类化合物分散在第一有机溶剂中,在其中加入所述 苄溴以发生亲核取代反应,得到所述吡啶鎓盐,所述第一有机溶剂为丙酮、四 氢呋喃、乙腈、甲苯、或其混合物。

进一步地,所述步骤S1还包括:

步骤S12,在反应结束后进行冷却、抽滤、以及烘干以对所述吡啶鎓盐进 行精制。

可选地,所述吡啶类化合物与所述苄溴的摩尔比为1.0:1.0~1.5,反应温 度为20~90℃,反应时间为4~20h。

根据本发明的一些实施例,所述步骤S2包括:

步骤S21,将所述吡啶鎓盐分散在第二有机溶剂中,并在其中加入所述还 原剂以发生还原反应,其中,所述第二溶剂为无水甲醇、无水乙醇、或其混合 物。

可选地,所述步骤S2还包括:

步骤S22,在反应结束后,进行蒸干、萃取、干燥、再蒸干,得到精制的 所述N-苄基-四氢吡啶类化合物。

根据本发明的一些实施例,所述还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠或其混合物。

优选地,所述还原剂为硼氢化钾。

根据本发明的一些实施例,所述吡啶鎓盐与所述还原剂的摩尔量之比为 1.0:1.0~4.0,反应温度为-10~-5℃,反应时间为3~6h。

本发明还提供根据上述任一项所述的制备方法制备得到的N-苄基-四氢吡 啶类化合物。

本发明通过适当选择还原剂以及设定反应路线,尤其是在利用硼氢化钾为 还原剂得到目标化合物时,反应条件温和,反应选择性高,副产物少,操作简 单,总收率较高,路线的可行性更强,易于工业化的生产。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面对本发明实施 例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例是本发明的一部 分实施例,而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例,本领域普通 技术人员所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。

结合以下具体实施例,对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、 条件、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公 知常识,本发明没有特别限制内容。

根据本发明实施例的N-苄基-四氢吡啶类化合物的制备方法,包括如下步 骤:

步骤S1,在吡啶类化合物(以下有时记作化合物I)中加入苄溴,发生亲 核取代反应,得到吡啶鎓盐(以下有时记作化合物II)。

其反应过程如下述式(1)所示。

根据本发明的一些实施例,所述步骤S1可以包括:

步骤S11,将所述吡啶类化合物分散在第一有机溶剂中,在其中加入所述 苄溴以发生亲核取代反应,得到所述吡啶鎓盐,所述第一有机溶剂为丙酮、四 氢呋喃、乙腈、甲苯、或其混合物。

可选地,所述吡啶类化合物与所述苄溴的摩尔比为1.0:1.0~1.5,反应温 度为20~90℃,反应时间为4~20h。

进一步地,所述步骤S1还可以包括:

步骤S12,在反应结束后进行冷却、抽滤、以及烘干以对所述吡啶鎓盐进 行精制。

步骤S2,使所述吡啶鎓盐(即化合物II)与还原剂发生还原反应,得到所 述N-苄基-四氢吡啶类化合物(以下记作化合物III)。

其反应过程如下述式(2)所示。

根据本发明的一些实施例,所述步骤S2包括:

步骤S21,将所述吡啶鎓盐分散在第二有机溶剂中,并在其中加入所述还 原剂以发生还原反应,其中,所述第二溶剂为无水甲醇、无水乙醇、或其混合 物。

其中,所述还原剂可以为硼氢化钾、硼氢化钠或其混合物。优选地,所述 还原剂为硼氢化钾。

可选地,所述吡啶鎓盐与所述还原剂的摩尔量之比为1.0:1.0~4.0,反应 温度为-10~-5℃,反应时间为3~6h。

进一步地,所述步骤S2还可以包括:

步骤S22,在反应结束后,进行蒸干、萃取、干燥、再蒸干,得到精制的 所述N-苄基-四氢吡啶类化合物。

下面,通过具体实施例进一步详细说明本发明。

实施例1化合物II-1的制备

化合物II-1的结构式如下述式(3)所示。

将3.2g吡啶加入25mL丙酮中,加入8.30g苄溴,升温至60℃回流反应4小时 后,放至冰水浴,加入13mL石油醚搅拌20分钟,抽滤,烘干得8.6g黄色固体化 合物Ⅱ-1,收率为85.1%。

将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.57(d,J=5.8Hz,2H),8.42(t,J=7.8Hz,1H),8.02(t,J= 7.1Hz,2H),7.68–7.66(m,2H),7.32–7.31(m,3H),6.28(s,2H)。检测结果与文献值吻合。 实施例2化合物II-2的制备

化合物II-2的结构式如下述式(4)所示。

将2g 4-甲基吡啶加入25mL丙酮中,加入4.41g苄溴,升温至60℃回流反应 17.5小时后,放至冰水浴,加入13mL石油醚搅拌20分钟,抽滤,烘干得5.1g 白色固体化合物Ⅱ-2,收率为90.0%。

将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.42(d,J=6.2Hz,2H),7.75(d,J=6.2Hz,2H),7.67–7.66 (m,2H),7.35–7.34(m,3H),6.23(s,2H),2.57(s,3H)。检测结果与文献值吻合。

实施例3化合物II-3的制备

化合物II-3的结构式如下述式(5)所示。

将0.9g 4-(4-硝基苯基)吡啶加入10mL丙酮中,加入0.92g苄溴,升温至60℃ 回流反应19.5小时后,放至冰水浴,加入5mL石油醚搅拌20分钟,抽滤,烘干 得1.5g黄色固体化合物Ⅱ-3,收率为90.0%。

将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.62(d,J=6.8Hz,2H),8.37(d,J=8.8Hz,2H),8.29(d,J= 6.8Hz,2H),7.96(d,J=8.8Hz,2H),7.69–7.67(m,2H),7.39–7.37(m,3H),6.33(s,2H).检 测结果与文献值吻合。

实施例4化合物II-4的制备

化合物II-4的结构式如下述式(6)所示。

将1.6g 4-(3-硝基苯基)吡啶加入20mL丙酮中,加入1.64g苄溴,升温至60℃ 回流反应16.5小时后,放至冰水浴,加入10mL石油醚搅拌20分钟,抽滤,烘干 得2.5g黄色固体化合物Ⅱ-4,收率为84.2%。

将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:

1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.36(d,J=6.8Hz,2H),8.83(s,1H),8.69(d,J=6.8Hz, 2H),8.50–8.47(m,2H),7.94(t,J=8.0Hz,1H),7.61–7.59(m,2H),7.48–7.44(m,3H),5.91 (s,2H).检测结果与文献值吻合。

实施例5化合物II-5的制备

化合物II-5的结构式如下述式(7)所示。

将0.9g 4-(4-氰基苯基)吡啶加入10mL丙酮中,加入1.03g苄溴,升温至60℃ 回流反应6小时后,放至冰水浴,加入5mL石油醚搅拌20分钟,抽滤,烘干得1.5g 浅黄色固体化合物Ⅱ-5,收率为85.7%。

将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.55(d,J=6.9Hz,2H),8.24(d,J=6.9Hz,2H),7.88(d,J= 8.5Hz,2H),7.81(d,J=8.5Hz,2H),7.66–7.64(m,2H),7.36–7.35(m,3H),6.26(s,2H).检 测结果与文献值吻合。

实施例6化合物III-1的制备

利用上述制备得到的化合物II-1来制备结构式如下述式(8)所示的化合 物III-1。

将1.0g化合物Ⅱ-1加入10mL无水甲醇中,温度降至-5~-10℃,缓慢加入 0.65g硼氢化钾,控制温度在-5℃左右,反应5小时后,蒸干溶剂,10mL二氯甲 烷萃取,有机层水洗两次,有机相无水硫酸钠干燥,蒸干,得0.64g浅黄色油 状液体化合物Ⅲ-1,收率为92.8%。得到的试样记作Ⅲ-1a。

将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39–7.28(m,5H),5.79–5.76(m,1H),5.70–5.67(m, 1H),3.61(s,2H),3.00(br,2H),2.60–2.58(m,2H),2.19(br,2H).检测结果与文献值吻合。 实施例7化合物III-1的制备

除了将还原剂从0.65g硼氢化钾变为0.46g硼氢化钠,以与上述实施例7 同样的方法制备化合物III-1,收率为82.3%。试样记作III-1b。

将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39–7.28(m,5H),5.79–5.76(m,1H),5.70–5.67(m, 1H),3.61(s,2H),3.00(br,2H),2.60–2.58(m,2H),2.19(br,2H).检测结果与文献值吻合。 实施例8化合物III-2的制备

利用上述制备得到的化合物II-2来制备结构式如下述式(9)所示的化合 物III-2。

将2.0g化合物Ⅱ-2加入20mL无水甲醇中,温度降至-5~-10℃,缓慢加 入1.23g硼氢化钾,控制温度在-5℃左右,反应6小时后,蒸干溶剂,20mL 二氯甲烷萃取,有机层水洗两次,有机相无水硫酸钠干燥,蒸干,得1.28g褐 色油状液体化合物Ⅲ-2,收率为90.1%。试样记作III-2a。

将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38–7.28(m,5H),5.39–5.38(m,1H),3.59(s, 2H),2.95(br,2H),2.57(t,J=5.8Hz,2H),2.09(br,2H),1.70(s,3H).检测结果 与文献值吻合。

实施例9化合物III-2的制备

除了将还原剂从1.23g硼氢化钾替换为0.56g硼氢化钠之外,以与上述实施例 8相同的而方法制备化合物III-2。收率为76.1%。试样记作III-2b。

将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38–7.28(m,5H),5.39–5.38(m,1H),3.59(s, 2H),2.95(br,2H),2.57(t,J=5.8Hz,2H),2.09(br,2H),1.70(s,3H).检测结果 与文献值吻合。

实施例10化合物III-3的制备

利用上述制备得到的化合物II-3来制备结构式如下述式(10)所示的化合 物III-3。

将1.5g化合物Ⅱ-3加入20mL无水甲醇中,温度降至-5~-10℃,缓慢加 入0.65g硼氢化钾,控制温度在-5℃左右,反应4小时后,蒸干溶剂,15mL 二氯甲烷萃取,有机层水洗两次,有机相无水硫酸钠干燥,蒸干,得1.05g黄 色固体化合物Ⅲ-3,收率为88.2%。试样记作III-3a。

将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18–8.15(m,2H),7.53–7.50(m,2H),7.38 –7.28(m,5H),6.28–6.27(m,1H),3.66(s,2H),3.23–3.21(m,2H),2.75(t,J= 5.7Hz,2H),2.59–2.57(m,2H).检测结果与文献值吻合。

实施例11化合物III-3的制备

除了将还原剂从0.65g硼氢化钾替换为0.46g硼氢化钠之外,以与上述实施 例10相同的而方法制备化合物III-3。收率为68.9%。试样记作III-3b。

将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18–8.15(m,2H),7.53–7.50(m,2H),7.38 –7.28(m,5H),6.28–6.27(m,1H),3.66(s,2H),3.23–3.21(m,2H),2.75(t,J= 5.7Hz,2H),2.59–2.57(m,2H).检测结果与文献值吻合。

实施例12化合物III-4的制备

利用上述制备得到的化合物II-4来制备结构式如下述式(11)所示的化合 物III-4。

将1.0g化合物Ⅱ-4加入10mL无水甲醇中,温度降至-5~-10℃,缓慢加 入0.44g硼氢化钾,控制温度在-5℃左右,反应4.5小时后,蒸干溶剂,10mL 二氯甲烷萃取,有机层水洗两次,有机相无水硫酸钠干燥,蒸干,得0.70g淡 黄色固体化合物Ⅲ-4,收率为88.6%。试样记作III-4a。

将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23(t,J=1.9Hz,1H),8.08(dd,J=8.1,1.5Hz, 1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.39–7.27(m,5H),6.23– 6.22(m,1H),3.66(s,2H),3.22–3.20(m,2H),2.75(t,J=5.7Hz,2H),2.60– 2.58(m,2H).检测结果与文献值吻合。

实施例13化合物III-4的制备

除了将还原剂从0.44g硼氢化钾替换为0.31g硼氢化钠之外,以与上述实施 例12相同的而方法制备化合物III-4。收率为70.9%。试样记作III-4b。

将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23(t,J=1.9Hz,1H),8.08(dd,J=8.1,1.5 Hz,1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.39–7.27(m,5H), 6.23–6.22(m,1H),3.66(s,2H),3.22–3.20(m,2H),2.75(t,J=5.7Hz,2H), 2.60–2.58(m,2H).检测结果与文献值吻合。

实施例14化合物III-5的制备

利用上述制备得到的化合物II-5来制备结构式如下述式(12)所示的化合 物III-5。

将1.0g化合物Ⅱ-5加入10mL无水甲醇中,温度降至-5~-10℃,缓慢加入 0.46g硼氢化钾,控制温度在-5℃左右,反应4.5小时后,蒸干溶剂,10mL二 氯甲烷萃取,有机层水洗两次,有机相无水硫酸钠干燥,蒸干,得0.70g淡黄 色固体化合物Ⅲ-5,收率为89.7%。试样记作III-5a。

将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60–7.58(m,2H),7.47–7.45(m,2H),7.38 –7.27(m,5H),6.22–6.20(m,1H),3.65(s,2H),3.21–3.20(m,2H),2.73(t,J= 5.7Hz,2H),2.56–2.53(m,2H).检测结果与文献值吻合。

实施例15化合物III-5的制备

除了将还原剂从0.46g硼氢化钾替换为0.32g硼氢化钠之外,以与上述实施 例14相同的而方法制备化合物III-5。收率为67.4%。试样记作III-5b。

将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60–7.58(m,2H),7.47–7.45(m,2H),7.38 –7.27(m,5H),6.22–6.20(m,1H),3.65(s,2H),3.21–3.20(m,2H),2.73(t,J= 5.7Hz,2H),2.56–2.53(m,2H).

检测结果与文献值吻合。

将上述实施例6至实施例15进行对比,其结果如下表1所示。

表1使用不同还原剂KBH4与NaBH4得到的收率(%)

通过表1结果可知,本发明N-苄基-四氢吡啶的制备方法具有合成路线简短、 操作简便、副产物少、产率高的优点,尤其在选用硼氢化钾作为还原剂的情况 下,产率更高。

以上所述是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技 术人员来说,在不脱离本发明所述原理的前提下,还可以作出若干改进和润饰, 这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

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