用于治疗癌症以及免疫与自身免疫性疾病的细胞凋亡诱导剂的制作方法

文档序号：17267486发布日期：2019-03-30 10:13阅读：335来源：国知局

本发明涉及抑制bcl-xl抗细胞凋亡蛋白活性的化合物、含有这些化合物的组合物、和治疗其中抗细胞凋亡bcl-xl蛋白被表达的疾病的方法。

背景技术：

细胞凋亡被认为是所有生物物种的组织动态平衡的基本生物过程。尤其在哺乳动物中，已显示其调节早期胚胎发育。在生命稍后，细胞死亡是除去潜在危险的细胞(例如携带癌性缺陷的细胞)的预设机制。已揭露若干细胞凋亡途径，其中最重要的一种途径涉及bcl-2蛋白家族，其为线粒体(也称为“内部”)细胞凋亡途径的关键调节剂。参见danial，n.n.和korsmeyer，s.j.cell(2004)116，205-219。同源性结构域bh1、bh2、bh3和bh4是该蛋白家族的特征。bcl-2蛋白家族可根据各蛋白质所含同源域的多少及其生物活性(即其是否具有促细胞凋亡或抗细胞凋亡功能)进一步分为三个亚家族。

第一亚族包含具有所有4个同源域即bh1、bh2、bh3和bh4的蛋白质。其一般作用是抗细胞凋亡，即保护细胞免于开始细胞死亡的进程。蛋白质，例如，bcl-2、bcl-w、bcl-xl、mcl-1和bfl-1/a1是第一亚族的成员。属于第二亚族的蛋白质包含三个同源域bh1、bh2和bh3，并具有促细胞凋亡作用。第二亚族的两个主要代表蛋白质为bax和bak。最后，第三亚族是由仅包含bh3域的蛋白质构成，该亚族成员通常被称为“bh3唯一的蛋白质”。它们对细胞的生物作用是促细胞凋亡。bim、bid、bad、bik、noxa、hrk、bmf和puma是第三亚族蛋白质的实例。仍然不完全清楚bcl-2蛋白家族调节细胞死亡的确切机制，了解这一机制为科学界研究的活跃领域。在bcl-2蛋白家族调节细胞死亡的一种假设中，bh3唯一的蛋白质根据其调节功能被进一步分类为“激活剂”(例如bim和bid)或“敏化剂”(例如bad、bik、noxa、hrk、bmf、和puma)蛋白质。

组织动态平衡的关键是细胞中三个亚族蛋白质之间实现相互作用的微妙平衡。最近的研究试图阐明bcl-2蛋白家族的促细胞凋亡和抗细胞凋亡亚族相互作用以允许细胞经历程序性细胞死亡的机制。在细胞接受细胞内或细胞外信号后，bh3唯一的蛋白质发生翻译后或转录激活。bh3唯一的蛋白质是细胞凋亡级联的主要诱导剂，所述细胞凋亡级联包括细胞中线粒体膜上促细胞凋亡蛋白质bax和bak的活化作为一个步骤。凭借已锚定至线粒体膜或迁移至该膜的bax和/或bak的活化，bax和/或bak低聚导致线粒体外膜通透化(momp)、细胞色素c释放、和效应物半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶下游活化，最终导致细胞凋亡。一些研究人员假设某些bh3唯一的蛋白质(例如puma、bim、bid)是“激活剂”，因为这些蛋白质直接啮合促细胞凋亡蛋白bax和bak启动momp，而其他bh3唯一的蛋白质(例如bad、bik和noxa)是“敏化剂”，其通过结合抗细胞凋亡蛋白(例如bcl-2、bcl-xl、bcl-w、mcl-1)以及替换和“释放”所述“激活剂”bh3唯一的蛋白质，间接诱导bax和bak低聚，随后结合并激活促细胞凋亡蛋白(例如bax、bak)以诱导细胞死亡。其他研究人员提出抗细胞凋亡蛋白质直接啮合和螯合(seqeuester)bax和bak，所有bh3唯一的蛋白质通过结合抗凋亡蛋白质(例如bcl-2、bcl-xl、bcl-w、mcl-1)导致释放bax和bak，从而调节这种相互作用。参见adams，j.m.和corys.oncogene(2007)26，1324-1337；willis，s.n.等人science(2007)315，856-859。虽然仍在争论通过抗细胞凋亡和促细胞凋亡bcl-2蛋白家族调节细胞凋亡确切的相互作用，但有大量的科学证据表明，抑制bh3唯一的蛋白质结合抗细胞凋亡bcl-2蛋白家族的化合物可促进细胞凋亡。

失调的细胞凋亡途径已与许多显著疾病的病理学相关联，所述疾病例如为神经变性病(上调的细胞凋亡)例如阿尔茨海默氏病；和增殖性疾病(下调的细胞凋亡)例如癌症、自身免疫性疾病和促血栓形成病况。

在一方面中，下调的细胞凋亡(且更具体的bcl-2蛋白家族)涉及恶性肿瘤发病之间的关联，揭示了仍然难以捉摸的疾病的靶向新方法。研究已经表明，例如，抗细胞凋亡蛋白质，bcl-2和bcl-xl，在许多癌症细胞类型中过度表达。参见zhangj.y.，naturereviews/drugdiscovery，(2002)1，101；kirkin，v.等人biochimicaetbiophysicaacta(2004)1644，229-249；和amundson，s.a.等人cancerresearch(2000)60，6101-6110。这种失调的效果是改变细胞存活，否则该细胞在正常条件下本应经历细胞凋亡。与未调节增殖相关的这些缺陷的重复被认为是癌发展的起点。此外，研究表明bh3唯一的蛋白质在患病动物中表达时可以作为肿瘤抑制剂。

这些发现以及众多的其他发现使得在靶向癌症的药物发现中可能出现新的战略。如果可模拟bh3唯一的蛋白质效果的小分子能进入细胞并战胜抗细胞凋亡蛋白质的过表达，则它可能重调细胞凋亡过程。这种策略可以有以下优点：它可以减轻耐药性的问题，其通常是细胞凋亡失调的后果(异常存活)。

研究人员还已证明血小板也包含必要的细胞凋亡机制(例如bax、bak、bcl-xl、bcl-2、细胞色素c、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3和apaf-1)以通过内部细胞凋亡途径执行程序性细胞死亡。虽然循环血小板的产生是正常的生理学过程，但许多疾病是由血小板过量或者不期望的活化所引起或加重的。以上表明，能抑制血小板中抗细胞凋亡蛋白质和减少哺乳动物中血小板数目的治疗剂可有用于治疗促血栓形成病况和疾病，所述疾病特征为血小板过量或者不期望的活化。

我们已经开发了一类小分子的bh3唯一的蛋白质模拟物，即abt-737和abt-263，其强结合至一亚组抗细胞凋亡bcl-2蛋白质包括bcl-2、bcl-w和bcl-xl，但对mcl-1和a1只有弱的结合，并显示基础机制的细胞毒性。这些化合物在动物试验中进行了测试并证实出在某些异种移植模型中作为单一药剂的细胞毒活性，以及在组合使用时增强许多化疗剂对其它异种移植物模型的效果。参见tse，c.等人cancerres(2008)68，3421-3428；和vandelft，m.f.等人cancercell(2006)10，389-399。这些体内研究表明抗细胞凋亡bcl-2蛋白质家族潜在的抑制剂效用，可用于治疗涉及失调的细胞凋亡途径的疾病。

抗细胞凋亡bcl-2蛋白质家族成员的自然表达水平在不同的细胞类型中有所不同。例如，在初期血小板中，bcl-xl蛋白质高度表达，并在调节血小板的细胞死亡(寿命)中起重要作用。此外，在某些癌症细胞类型中，癌细胞的存活归因于一种或多种抗细胞凋亡bcl-2蛋白家族成员过表达所引起的细胞凋亡途径失调。鉴于蛋白质bcl-2家族在调节癌和正常(即，非癌)细胞两者的细胞凋亡中的重要作用以及bcl-2蛋白家族表达所公认的细胞间型变异性，小分子抑制剂是有利的，其选择性靶向并优选结合抗细胞凋亡bcl-2蛋白的一种类型或亚组，例如结合某些癌症类型过表达的抗细胞凋亡bcl-2家族成员。这种选择性的化合物也可在临床环境上赋予一些优势，例如通过提供选择给药方案的灵活性、减少正常细胞中靶标的毒性作用等(例如已在bcl-2缺陷小鼠中观察到淋巴细胞减少症。参见nakayama，k.等人pnas(1994)91，3700-3704。

鉴于上述情况，本领域需要小分子治疗剂，其可选择性抑制抗细胞凋亡bcl-2蛋白的一种类型或亚组例如bcl-xl抗细胞凋亡蛋白的活性。本发明至少满足了这一需要。

发明概述本发明的一种实施方案，因此，涉及化合物或其治疗上可接受的盐，其用作抗细胞凋亡的bcl-xl蛋白抑制剂，具有式(i)的所述化合物

或其治疗上可接受的盐，其中

x是杂芳基；其中由x表示的杂芳基任选被一个、两个、三个、或四个r⁴取代；

y¹是亚苯基、或c5-6杂亚芳基(heteroarylene)；其任选与一个或两个选自c3-8环烷烃、c3-8环烯烃、苯、c5-6杂芳烃、c3-8杂环烷烃、和c3-8杂环烯烃中的环稠合；其中y¹任选被一个、两个、三个、或四个取代基取代，所述取代基独立地选自r⁵、or⁵、sr⁵、s(o)r⁵、so2r⁵、c(o)r⁵、co(o)r⁵、oc(o)r⁵、oc(o)or⁵、nh2、nhr⁵、n(r⁵)2、nhc(o)r⁵、nr⁵c(o)r⁵、nhs(o)2r⁵、nr⁵s(o)2r⁵、nhc(o)or⁵、nr⁵c(o)or⁵、nhc(o)nh2、nhc(o)nhr⁵、nhc(o)n(r⁵)2、nr⁵c(o)nhr⁵、nr⁵c(o)n(r⁵)2、c(o)nh2、c(o)nhr⁵、c(o)n(r⁵)2、c(o)nhoh、c(o)nhor⁵、c(o)nhso2r⁵、c(o)nr⁵so2r⁵、so2nh2、so2nhr⁵、so2n(r⁵)2、co(o)h、c(o)h、oh、cn、n3、no2、f、cl、br和i；

l¹选自(cr⁶r⁷)q、(cr⁶r⁷)s-o-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-c(o)-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-s-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-s(o)2-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-nr^6ac(o)-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-c(o)nr^6a-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-nr^6a-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-s(o)2nr^6a-(cr⁶r⁷)r、和(cr⁶r⁷)s-nr^6as(o)2-(cr⁶r⁷)r；和y²选自c3-11支链烷基、c3-7环烷基、c4-7环烯基、苯基、和c3-7杂环基；其中c3-7环烷基、c4-7环烯基、苯基、和c3-7杂环基任选与一个或两个选自c3-8环烷烃、c3-8环烯烃、苯、c5-6杂芳烃、c3-8杂环烷烃、和c3-8杂环烯烃中的环稠合；其中y²任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自r⁸、or⁸、sr⁸、s(o)r⁸、so2r⁸、c(o)r⁸、co(o)r⁸、oc(o)r⁸、oc(o)or⁸、nh2、nhr⁸、n(r⁸)2、nhc(o)r⁸、nr⁸c(o)r⁸、nhs(o)2r⁸、nr⁸s(o)2r⁸、nhc(o)or⁸、nr⁸c(o)or⁸、nhc(o)nh2、nhc(o)nhr⁸、nhc(o)n(r⁸)2、nr⁸c(o)nhr⁸、nr⁸c(o)n(r⁸)2、c(o)nh2、c(o)nhr⁸、c(o)n(r⁸)2、c(o)nhoh、c(o)nhor⁸、c(o)nhso2r⁸、c(o)nr⁸so2r⁸、so2nh2、so2nhr⁸、so2n(r⁸)2、co(o)h、c(o)h、oh、cn、n3、no2、f、cl、br和i；或l¹是键；和

y²选自c3-7环烷基、c4-7环烯基、苯基、和c3-7杂环基；其中由y²表示的c3-7环烷基、c4-7环烯基、苯基、和c3-7杂环基任选与一个或两个选自c3-8环烷烃、c3-8环烯烃、苯、c5-6杂芳烃、c3-8杂环烷烃、和c3-8杂环烯烃中的环稠合；其中每个y²和每个与y²稠合的环任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自r⁸、or⁸、sr⁸、s(o)r⁸、so2r⁸、c(o)r⁸、co(o)r⁸、oc(o)r⁸、oc(o)or⁸、nh2、nhr⁸、n(r⁸)2、nhc(o)r⁸、nr⁸c(o)r⁸、nhs(o)2r⁸、nr⁸s(o)2r⁸、nhc(o)or⁸、nr⁸c(o)or⁸、nhc(o)nh2、nhc(o)nhr⁸、nhc(o)n(r⁸)2、nr⁸c(o)nhr⁸、nr⁸c(o)n(r⁸)2、c(o)nh2、c(o)nhr⁸、c(o)n(r⁸)2、c(o)nhoh、c(o)nhor⁸、c(o)nhso2r⁸、c(o)nr⁸so2r⁸、so2nh2、so2nhr⁸、so2n(r⁸)2、co(o)h、c(o)h、oh、cn、n3、no2、f、cl、br和i；z¹选自c(o)or⁹、c(o)nr¹⁰r¹¹、c(o)r¹¹、nr¹⁰c(o)r¹¹、nr¹⁰c(o)nr¹⁰r¹¹、oc(o)nr¹⁰r¹¹、nr¹⁰c(o)or⁹、c(＝nor¹⁰)nr¹⁰r¹¹、nr¹⁰c(＝ncn)nr¹⁰r¹¹、nr¹⁰s(o)2nr¹⁰r¹¹、s(o)2r⁹、s(o)2nr¹⁰r¹¹、n(r¹⁰)s(o)2r¹¹、nr¹⁰c(＝nr¹¹)nr¹⁰r¹¹、c(＝s)nr¹⁰r¹¹、c(＝nr¹⁰)nr¹⁰r¹¹、卤素、no2、和cn；或

z¹选自

r¹，在每次出现时，独立地选自卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、和c1-6卤代烷基；

r²，在每次出现时，独立地选自氘、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、和c1-6卤代烷基；

连接在同一个碳原子上的两个r²与所述碳原子一起任选地形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基、和环烯基的环；

r³，在每次出现时，独立地选自卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、和c1-6卤代烷基；

r⁴，在每次出现时，独立地选自nr¹²r¹³、or¹²、cn、no2、卤素、c(o)or¹²、c(o)nr¹²r¹³、nr¹²c(o)r¹³、nr¹²s(o)2r¹⁴、nr¹²s(o)r¹⁴、s(o)2r¹⁴、s(o)r¹⁴和r¹⁴；

r⁵，在每次出现时，独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；

r^6a独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、和c1-6卤代烷基；

r⁶和r⁷，在每次出现时，各自独立地选自氢、r¹⁵、or¹⁵、sr¹⁵、s(o)r¹⁵、so2r¹⁵、c(o)r¹⁵、co(o)r¹⁵、oc(o)r¹⁵、oc(o)or¹⁵、nh2、nhr¹⁵、n(r¹⁵)2、nhc(o)r¹⁵、nr¹⁵c(o)r¹⁵、nhs(o)2r¹⁵、nr¹⁵s(o)2r¹⁵、nhc(o)or¹⁵、nr¹⁵c(o)or¹⁵、nhc(o)nh2、nhc(o)nhr¹⁵、nhc(o)n(r¹⁵)2、nr¹⁵c(o)nhr¹⁵、nr¹⁵c(o)n(r¹⁵)2、c(o)nh2、c(o)nhr¹⁵、c(o)n(r¹⁵)2、c(o)nhoh、c(o)nhor¹⁵、c(o)nhso2r¹⁵、c(o)nr¹⁵so2r¹⁵、so2nh2、so2nhr¹⁵、so2n(r¹⁵)2、co(o)h、c(o)h、oh、cn、n3、no2、f、cl、br和i；

r⁸，在每次出现时，独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中r⁸c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、和c1-6卤代烷基任选被一个、两个、三个、四个、五个、或六个取代基取代，所述取代基独立地选自r¹⁶、or¹⁶、sr¹⁶、s(o)r¹⁶、so2r¹⁶、c(o)r¹⁶、co(o)r¹⁶、oc(o)r¹⁶、oc(o)or¹⁶、nh2、nhr¹⁶、n(r¹⁶)2、nhc(o)r¹⁶、nr¹⁶c(o)r¹⁶、nhs(o)2r¹⁶、nr¹⁶s(o)2r¹⁶、nhc(o)or¹⁶、nr¹⁶c(o)or¹⁶、nhc(o)nh2、nhc(o)nhr¹⁶、nhc(o)n(r¹⁶)2、nr¹⁶c(o)nhr¹⁶、nr¹⁶c(o)n(r¹⁶)2、c(o)nh2、c(o)nhr¹⁶、c(o)n(r¹⁶)2、c(o)nhoh、c(o)nhor¹⁶、c(o)nhso2r¹⁶、c(o)nr¹⁶so2r¹⁶、so2nh2、so2nhr¹⁶、so2n(r¹⁶)2、co(o)h、c(o)h、oh、cn、n3、no2、f、cl、br和i；其中r⁸芳基、杂环基、环烷基、和环烯基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、nh2、c(o)nh2、so2nh2、c(o)h、(o)、oh、cn、no2、ocf3、ocf2cf3、f、cl、br和i；

r⁹选自c1-6炕基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代炕基、环炕基、苯基和(ch2)1-4苯基；和r¹⁰和r¹¹，在每次出现时，各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c1-6卤代烷基、苯基和(ch2)1-4-苯基；或

r¹⁰和r¹¹、或r¹⁰和r⁹，与其各自连接的原子一起结合以形成杂环基；

r^k，在每次出现时，独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7杂环烷基、c3-7环烷基和c1-6卤代烷基；其中r^kc1-6烷基、c2-6烯基、和c2-6炔基任选被芳基、杂环基、环烷基、或环烯基取代；

r¹²和r¹³，在每次出现时，各自独立地选自氢、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基和(ch2)1-4苯基；

r¹⁴，在每次出现时，独立地选自c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基和c1-4卤代炕基；

r¹²和r¹³、或r¹²和r¹⁴，在每次出现时，与其各自连接的原子一起任选地结合以形成杂环基；

r¹⁵，在每次出现时，独立地选自c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、c1-4羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中r¹⁵c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、和c1-4羟基烷基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、c1-4羟基烷基、c1-4烷氧基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基、nh2、c(o)nh2、so2nh2、c(o)h、c(o)oh、(o)、oh、cn、no2、ocf3、ocf2cf3、f、cl、br和i；

r¹⁶，在每次出现时，独立地选自c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、c1-4羟基烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基；其中r¹⁶c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、和c1-4羟基烷基任选被一个独立地选自och3、och2ch2och3、和och2ch2nhch3的取代基取代；

q是1、2、或3；

s是0、1、2、或3；

r是0、1、2、或3；

其中s和r的总数是0、1、或2；

m是0、1、2、或3；

n是0、1、2、3、4、5、或6；和

p是0、1、或2。

在式(i)的另一种实施方案中，y¹是吡咯基、吡唑基、或三唑基。

在式(i)的另一种实施方案中，y¹是吡啶基或苯基。

在式(i)的另一种实施方案中，x是苯并[d]噻唑基；其任选被一个、两个、三个、或四个r⁴取代。在式(i)的另一种实施方案中，y¹是吡咯基、吡唑基、或三唑基，和x是苯并[d]噻唑基；其任选被一个、两个、三个、或四个r⁴取代。在式(i)的另一种实施方案中，y¹是吡啶基或苯基，和x是苯并[d]噻唑基；其任选被一个、两个、三个、或四个r⁴取代。

在式(i)的另一种实施方案中，y¹是吡咯基、吡唑基、或三唑基；

和z¹是在式(i)的另一种实施方案中，y¹是吡啶基或苯基；和

在式(i)的另一种实施方案中，y¹是吡咯基、吡唑基、或三唑基；l¹是(cr⁶r⁷)q；和y²选自c3-7环烷基、c4-7环烯基、苯基、c5-6杂芳基、和c3-7杂环烷基；其中r⁶和r⁷，在每次出现时，是r¹⁵或氢；和q是1、2、或3。在式(i)的另一种实施方案中，y¹是吡啶基或苯基；l¹是(cr⁶r⁷)q；和y²选自c3-7环烷基、c4-7环烯基、苯基、c5-6杂芳基、和c3-7杂环烷基；其中r⁶和r⁷，在每次出现时，是r¹⁵或氢；和q是1、2、或3。

在式(i)的另一种实施方案中，y¹是吡咯基、吡唑基、或三唑基；l¹选自(cr⁶r⁷)s-c(o)nr^6a-(cr⁶r⁷)r、和(cr⁶r⁷)s-s(o)2nr^6a-(cr⁶r⁷)r；s是0；r是0或1；r^6a独立地选自氢、和c1-6烷基；和r⁶和r⁷，在每次出现时，是氢。在式(i)的另一种实施方案中，y¹是吡啶基或苯基；l¹选自(cr⁶r⁷)s-nr^6ac(o)-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-c(o)nr^6a-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-nr^6a-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-s(o)2nr^6a-(cr⁶r⁷)r、和(cr⁶r⁷)s-nr^6as(o)2-(cr⁶r⁷)r；s是0；r是0或1；r^6a独立地选自氢、和c1-6烷基；和r⁶和r⁷，在每次出现时，是氢。

还一种实施方案涉及具有式(i)的化合物，其选自：

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-苄基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(吡啶-4-基甲基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(吡啶-3-基甲基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(4-羟基苄基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(1-苯基乙基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

3-(1-苄基-1h-吡唑-4-基)-6-{8-[(5，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(3-氯苄基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

3-(1-苄基-1h-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基}吡啶-2-甲酸；

3-(1-苄基-1h-吡唑-4-基)-6-{8-[(6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-苄基-3，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(3-甲基苄基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(3-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(4-氯苄基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[3-(苄基氧基)苄基]-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(3-羟基苄基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-苄基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-苄基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

3-(1-苄基-1h-吡唑-4-基)-6-{8-[(7-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-苯基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(3-氰基苄基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(2-氯苄基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(吡啶-2-基甲基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-苄基-3-氰基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(萘-2-基甲基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苄基]-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-苄基-3-(羟基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[2-(苄基氧基)苄基]-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(5-甲基-1-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲基}-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-苄基-3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[3-(二甲基氨基)苄基]-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-苄基-3-羧基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(2-羟基苄基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(2，3-二氢-1h-茚-1-基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(2-苯基乙基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(3，4-二氢-2h-色烯-4-基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(2-氟苄基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(环己基甲基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苄基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(4-氟-3-硝基苄基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苄基}-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苄基]-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苄基}-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(2，3-二氟苄基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(3，5-二氟苄基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(2，5-二氟苄基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(2，6-二氟苄基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(四氢-2h-吡喃-3-基甲基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(2-硝基苄基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(联苯-3-基甲基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(2，2-二甲基丙基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(2-环己基乙基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[3-(三氟甲基)苄基]-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(联苯-2-基甲基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(环戊基甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(3-甲酰基苄基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-苄基-5-苯基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-3-基甲基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(1-苯基环己基)甲基]-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{3-[(二甲基氨基)甲基]苄基}-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[3-(甲基磺酰基)苄基]-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-环丙基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(3，5-二叔丁基苄基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[2-(吗啉-4-基磺酰基)苄基]-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[1-(三氟甲基)环己基]甲基}-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(二苯基甲基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[2-(吗啉-4-基)苄基]-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[3-(吗啉-4-基)-1-苯基丙基]-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苄基}-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[2-(二甲基氨基)苄基]-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(5-甲基-1-{2-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄基}-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基环己基)甲基]-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(环己基甲基)-5-乙基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[(1r，2r，5r)-6，6-二甲基二环[311]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[(1s，2r，5s)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[1-(2-甲基丙基)环己基]甲基}-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环己基]甲基}-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环己基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(1r，2r，4r)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(3，3-二甲基环己基)甲基]-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(3-甲氧基-1-苯基丙基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(4-甲氧基-1-苯基丁基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(2-环己基-1-苯基乙基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环己基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{2-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基]苄基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{5-甲基-1-[2-(四氢-2h-吡喃-4-基甲氧基)苄基]-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[2-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)苄基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环己基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[3-(4-硝基苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[3-(4-氯苯氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(3-苄基苯基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[3-(环己基甲基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(4-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(2-甲基-5-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(2-甲基-3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[3-(环己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[4-(环己基氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[4-(环己基甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[2-氰基-3-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[2-氯-3-(环己基氧基)苯基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[3-(环己基氨基)-2-甲基苯基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-氟苯基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[3-(环己基氧基)-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{3-[(3，3-二甲基环己基)氧基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-苄基-1h-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-苄基-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1h-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-苄基-5-羧基-2-甲基-1h-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-苄基-1h-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1h-吡咯-3-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-苯甲酰基-1h-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-苄基-5-氰基-2-甲基-1h-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[5-氰基-1-(环己基甲基)-2-甲基-1h-吡咯-3-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(哌啶-1-基)环己基]甲基}-1h-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；

6，6′-二[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3，3′-联吡啶-2，2′-二甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环庚基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(哌啶-4-基甲基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[2-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[2-(环己基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-2′-(环己基氧基)-3′-甲基-3，4′-联吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-2′-(环己基氧基)-3，4′-联吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-2′-苯氧基-3，4′-联吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-苄基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3′-甲基-2′-苯氧基-3，4′-联吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3′-甲基-2′-[甲基(苯基)氨基]-3，4′-联吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[1-(甲氧基甲基)环己基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[3，3-二甲基-1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)-3，3-二甲基环己基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[1-(3-甲氧基丙基)环庚基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

n-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-(1-{[1-(2-甲氧基乙基)环庚基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(四氢-2h-吡喃-2-基甲基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[(1r，2r，3r，5s)-2-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-3-基]甲基}-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[1-环己基-3-(吗啉-4-基)丙基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-苄基-1h-吲唑-5-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[5-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-2-基甲基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]环庚基}甲基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{2-甲基-3-[甲基(苯基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[(1s，2r，5s)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-5-甲基-1h-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{3-[(3，3-二甲基环己基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(5-甲基-1-{[1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-2′-[环己基(甲基)氨基]-3′-甲基-3，4′-联吡啶-2-甲酸；

n-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(5-{1-[(1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{5-甲基-1-[(1-甲基环己基)甲基]-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3′-氰基-2′-[环己基(甲基)氨基]-3，4′-联吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(1-甲氧基环己基)甲基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{1-[(1-甲氧基-3，3-二甲基环己基)甲基]-5-甲基-1h-1，2，3-三唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-({1-[2-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(5-氰基-2-甲基-1-{[1-(吗啉-4-基)环己基]甲基}-1h-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[1-(2-羟基乙氧基)环己基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[1-(2，3-二甲氧基丙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

n-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-{5-[5-氰基-1-(环己基甲基)-2-甲基-1h-吡咯-3-基]-6-[(甲基磺酰基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-甲酰胺；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)环庚基]甲基}-2-甲基-1h-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[1-(1，4-二噁烷-2-基甲氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[5-甲基-1-({1-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]环己基}甲基)-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[1-(2，3-二羟基丙氧基)环庚基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(5-氰基-1-{[1-(二甲基氨基)环己基]甲基}-2-甲基-1h-吡咯-3-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{3-[(环己基羰基)(甲基)氨基]-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-({3，3-二甲基-1-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(2-甲基-3-{甲基[(1-甲基环己基)羰基]氨基}苯基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-3，3-二甲基环己基]甲基}-5-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{2-氰基-3-[(环己基磺酰基)(甲基)氨基]苯基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{2-氰基-3-[2-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基)吡咯烷-1-基]苯基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3′-甲基-2′-(哌啶-1-基)-3，4′-联吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-(1-环己基-3-甲氧基丙基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-[1-({3，3-二甲基-1-[2-(甲基氨基)乙氧基]环己基}甲基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-{5-甲基-1-[(2，6，6-三甲基四氢-2h-吡喃-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-苄基-1h-吲唑-4-基)吡啶-2-甲酸；

6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基]-3-(1-苄基-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸；和其治疗上可接受的盐、代谢物、药物前体、代谢物的盐、及药物前体的盐。

另一种实施方案涉及用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病(lymphoblasticleukemia)、滤泡性淋巴瘤、t细胞或b细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病(myelogenousleukemia)、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的组合物，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的式(i)化合物。

另一种实施方案涉及治疗患者中的膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、t细胞或b细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾脏癌的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的式(i)化合物。

发明详述

缩略语和定义

除非本文另有定义，与本发明结合使用的科学和技术术语应当具有本领域普通技术人员通常理解的含义。所述术语的含义和范围应当清晰，但是，如果有任何潜在歧义，本文所提供的定义优先于任何词典或外部的定义。在本申请中，除非另外说明，“或”的使用是指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式例如“包括(includes)”和“包括(included)”的使用，是非限制性的。关于本专利申请(包括权利要求书)中的词语“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“包含(comprising)”的使用，申请人指出，除非上下文另外要求，这些词语基于它们被解释为包含在内而非排它性的基础和清楚的理解而使用，并且申请人打算在解释本专利申请(包括下列权利要求)这些词语中的每个时作如此解释。关于本发明或本文任何其它式中的任何取代基或化合物中出现一次以上的变量，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。取代基的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物。稳定的化合物是其可以以有用的纯度从反应混合物中分离出的化合物。

应当理解，本文所有的组合中保持适当的化合价，具有超过一个原子的一价部分通过其左端连接，并且其二价部分同样也是从左至右书写。

如在说明书和所附的权利要求书中使用，除非有相反的规定，以下术语具有所指明的含义：

术语“烷基”(单独或与其它术语结合时)是指通常含有1至约10个碳原子；或在另一种实施方案中1至约8个碳原子；或在另一种实施方案中1至约6个碳原子；和在另一种实施方案中1至约4个碳原子的直链或支链的饱和烃基取代基。这些取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、和己基等。

术语“烯基”(单独或与其它术语结合时)是指含有一个或多个双键并且通常含有2至约10个碳原子；或在另一种实施方案中2至约8个碳原子；或在另一种实施方案中2至约6个碳原子；和在另一种实施方案中2至约4个碳原子的直链或支链的烃基取代基。这些取代基的实例包括乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、和3-丁烯基等。

术语“炔基”(单独或与其它术语结合时)是指含有一个或多个叁键并且通常含有2至约10个碳原子；或在另一种实施方案中2至约8个碳原子；或在另一种实施方案中2至约6个碳原子；和在另一种实施方案中2至约4个碳原子的直链或支链的烃基取代基。这些取代基的实例包括包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基等。

术语“碳环基”(单独或与其它术语结合时)是指含有3至14个碳环原子(“环原子”是键合在一起以形成环状取代基的环或多环的原子)的饱和环(即“环烷基”)、部分饱和环(即“环烯基”)、或完全不饱和(即“芳基”)的烃基取代基。碳环基可以是单环(单环的)或多环的环结构。

碳环基可以是通常含有3至8个环原子、更通常3至6个环原子、甚至更通常5至6个环原子的单环结构。这样的单环碳环基的实例包括环丙基(环丙烷基)、环丁基(环丁烷基)、环戊基(环戊炕基)、环戊烯基、环戊二烯基、环己基(环己炕基)、环己烯基、环己二烯基、环辛烷基(cyclooxtanyl)和苯基。碳环基可替代选择地为多环的(即可含有超过一个的环)。多环碳环基的实例包括桥连、稠合、和螺环的碳环基。在螺环的碳环基中，一个原子是两个不同环所共有的。螺环碳环基的实例包括螺戊烷基(spiropentanyl)、螺[3.5]壬烷基和螺[2.5]辛基。在桥连的碳环基中，环共享至少两个共有的非相邻原子。桥连碳环基的实例包括二环[2.2.1]庚烷基、二环[2.2.1]庚-2-烯基、和金刚烷基(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷基)。在稠环的碳环基体系中，两个或更多个环可稠合在一起，以使两个环共享一个共用键。二-或三-稠环碳环基的实例包括萘基、四氢萘基(萘满基(tetralinyl))、茚基、茚满基(二氢茚基)、蒽基、菲基和十氢萘基(decalinyl)。

术语“环炕基”(单独或与其它术语结合时)是指含有3至14个碳环原子的饱和环的烃基取代基。环烷基可以是通常含有3至8个环原子和更通常3至6个环原子的单环结构。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可替代选择地为多环的或含有超过一个的环。多环的环烷基的实例包括桥连、稠合、和螺环的碳环基。桥连的环烷基的实例包括金刚烷基(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷基)、和二环[3.1.1]庚烷基。

术语“cx-cy环烷基”是指含有x至y个碳原子的环烷基环系统。例如“c3-c7环烷基”是指含有3至7个碳原子的环烷基环系统。

术语“环烯基”(单独或与其它术语结合时)是指含有3至14个碳环原子的部分饱和环的烃基取代基。环烯基可以是通常含有3至8个环原子和更通常4至6个环原子的单环结构。单环环烯基的实例包括环戊烯基、和环己烯基。环烯基可替代选择地为多环的或含有超过一个的环。多环的环烯基的实例包括桥连、稠合、和螺环的碳环基。桥连的环烯基的实例包括二环[2.2.1]庚-2-烯基。

术语“cx-cy环烯基”是指含有x至y个碳原子的环烯基环系统。例如“c4-c7环烯基”是指含有4至7个碳原子的环烯基环系统。

术语“芳基”(单独或与其它术语结合时)是指含有6至14个碳环原子的芳族碳环基。芳基可以是单环的或多环的(即，可以含有超过一个的环)。在多环芳族环的情况下，所述多环系中仅一个环必需是不饱和的，而剩余的环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。芳基的实例包括苯基、萘基、茚基、茚满基和四氢萘基。

术语“杂亚芳基”是指二价的杂芳烃。

术语“亚芳基”是指二价的芳烃。

术语“亚苯基”是指二价的苯。

在某些情况下，取代基(例如炕基、烯基、炔基、环炕基、杂环基、杂芳基、和芳基)中的碳原子数目是由前缀“cx-cy-”表示的，其中x是碳原子的最小数和y是碳原子的最大数。因此，例如“c1-c6-烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基。进一步举例说明，“c3-c8-环烷基”是指含有3-8个碳环原子的饱和烃基环。

术语“cx-y支链烷基”是指含有x到y个碳的饱和烃基取代基，其中连接通过二烷基三价-或三烷基四价-碳基团出现。这样的取代基的实例包括异戊烷基(戊烷-3-基)、新戊烷基(2，2-二甲基丙烷-2-基)、庚烷-4-基、和2，6-二甲基庚烷-4-基。

术语“c3-11支链烷基”是指含有3到11个碳的饱和烃基取代基，其中连接通过二烷基三价碳基团或三烷基四价碳基团发生。

术语“氢”(单独或与其它术语结合时)是指氢基，可以表示为-h。

术语“羟基”(单独或与其它术语结合时)是指-oh。

术语“羧基”(单独或与其它术语结合时)是指-c(o)-oh。

术语“氨基”(单独或与其它术语结合时)是指-nh2。

术语“卤素”或“卤代”(单独或与其它术语结合时)是指氟基(可以表示为-f)、氯基(可以表示为-c1)、溴基(可以表示为-br)、或碘基(可以表示为-i)。

如果取代基被描述为是“取代的”，则非氢基团代替了该取代基的碳或氮上的氢基。因此，例如，取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团代替该烷基取代基上的氢基的烷基取代基。为示例说明，单氟烷基是被一个氟基取代的烷基，而二氟烷基是被两个氟基取代的烷基。应当知道，如果取代基上有多于一个的取代，则各个非氢基团可以相同或不同(除非另外说明)。

如果取代基被描述为“任选取代的”，则该取代基可以是(1)未取代的或(2)取代的。如果取代基被描述为被至多某个特定数目的非氢基团任选取代，则该取代基可以是：(1)未取代的；或(2)被至多该特定数目的非氢基团或被至多该取代基上的可取代位置的最大数目取代，看哪个更小。因此，例如，如果取代基被描述为任选被至多3个非氢基团取代的杂芳基，则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基任选被至多仅与该杂芳基所具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。举例说明，四唑基(其只有一个可取代位置)任选被最多一个非氢基团取代。进一步举例说明，如果氨基氮被描述为任选被至多2个非氢基团取代，则伯氨基氮可任选被最多2个非氢基团取代，而仲氨基氮可任选被至多仅1个非氢基团取代。

本专利申请可互换地使用术语“取代基(substituent)”和“基团(radica)”。

前缀“卤代”表示该前缀所连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，卤代炕基是指其中至少一个氢基被卤素基团替代的炕基取代基。卤代炕基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、和1，1，1-三氟乙基。应当认识到，如果取代基被多于一个的卤素基团取代，这些卤素基团可以相同或不同(除非另外说明)。

前缀“全卤”表示该前缀连接的取代基上的每个氢基均被独立选择的卤素基团替代，即，该取代基上的每个氢基都被卤素基团替代。如果所有的卤素基团都相同，该前缀通常会指定卤素基团。因此，例如，术语“全氟”是指该前缀所连接的取代基上的每个氢基均被氟基取代。举例说明，术语“全氟烷基”是指其中氟基代替各氢基的烷基取代基。

术语“羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-c(o)-。

术语“氨基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-c(o)-nh2。

术语“氧代”(单独或与其它术语结合时)是指(＝o)。

术语“氧基”(单独或与其它术语结合时)是指醚取代基，且可以表示为-o-。

术语“羟基烷基”(单独或与其它术语结合时)是指-烷基-oh。

术语“烷基氨基”(单独或与其它术语结合时)是指-烷基-nh2。

术语“烷氧基”(单独或与其它术语结合时)是指烷基醚取代基，即，-o-烷基。这种取代基的实例包括甲氧基(-o-ch3)、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、和叔丁氧基。

术语“烷基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-c(o)-烷基。

术语“氨基烷基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-c(o)-烷基-nh2。

术语“烷基氧基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-c(o)-o-烷基。

术语“碳环基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-c(o)-碳环基。

类似地，术语“杂环基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-c(o)-杂环基。

术语“碳环基烷基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-c(o)-烷基-碳环基。

类似地，术语“杂环基烷基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-c(o)-烷基-杂环基。

术语“碳环基氧基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-c(o)-o-碳环基。

术语“碳环基烷基氧基羰基”(单独或与其它术语结合时)是指-c(o)-o-烷基-碳环基。

术语“硫(thio)”或“硫杂(thia)”(单独或与其它术语结合时)是指被硫基置换，即，硫醚(thiaether)取代基是指其中二价硫原子代替醚氧原子的醚取代基。这种取代基可以表示为-s-。这种例如“烷基-硫-烷基”是指烷基-s-烷基(烷基-硫烷基-烷基)。

术语“硫醇”或“巯基”(单独或与其它术语结合时)是指巯基取代基，且可以表示为-sh。

术语“(硫代羰基)”(单独或与其它术语结合时)是指其中氧原子已被硫代替的羰基。这样的取代基可表示为-c(s)-。

术语“磺酰基”(单独或与其它术语结合时)是指-s(o)2-。

术语“氨基磺酰基”(单独或与其它术语结合时)是指-s(o)2-nh2。

术语“亚磺酰基”或“亚砜基”(单独或与其它术语结合时)是指-s(o)-。

术语“杂环基”(单独或与其它术语结合时)是指含有总计3至14个环原子的饱和的(即“杂环烷基”)、部分饱和的(即“杂环烯基”)、或完全不饱和的(即“杂芳基”)环结构。环原子中至少一个是杂原子(即氧、氮、或硫)，其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。杂环基可以是单环(单环的)或多环的环结构。

杂环基可以是单环，其通常含有3至7个环原子，更通常含有3至6个环原子，更加通常含有5至6个环原子。单环杂环基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基(硫代呋喃基(thiofuranyl))、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁二唑基(包括1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基(呋咕基(furazanyl))或1，3，4-噁二唑基)、噁三唑基(包括1，2，3，4-噁三唑基或1，2，3，5-噁三唑基)、二噁唑基(包括1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、或1，3，4-二噁唑基)、1，4-二噁烷基、二氧硫代吗啉基(dioxothiomorpholinyl)、噁噻唑基、氧杂硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、吡喃基、二氢吡喃基、噻喃基、四氢噻喃基、吡啶基(吖嗪基(azinyl))、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(1，2-二嗪基)、嘧啶基(1，3-二嗪基)、或吡嗪基(1，4-二嗪基))、哌嗪基、三嗪基(包括1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、和1，2，3-三嗪基))、噁嗪基(包括1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、或1，4-噁嗪基))、噁噻嗪基(包括1，2，3-噁噻嗪基、1，2，4-噁噻嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、或1，2，6-噁噻嗪基))、噁二嗪基(包括1，2，3-噁二嗪基、1，2，4-噁二嗪基、1，4，2-噁二嗪基、或1，3，5-噁二嗪基))、吗啉基、氮杂环庚三烯基(azepinyl)、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)、硫杂环庚三烯基(thiepinyl)、二氮杂环庚三烯基(diazepinyl)、吡啶酮基(包括吡啶-2(1h)-酮基和吡啶-4(1h)-酮基)、呋喃-2(5h)-酮基、嘧啶酮基(包括嘧啶-2(1h)-酮基和嘧啶-4(3h)-酮基)、噁唑-2(3h)-酮基、1h-咪唑-2(3h)-酮基、哒嗪-3(2h)-酮基、和吡嗪-2(1h)-酮基。

杂环基可以可替代选择地为多环的(即可含有超过一个的环)。多环杂环基的实例包括桥连、稠合、和螺环杂环基。在螺环杂环基中，一个原子是两个不同环所共有的。在桥连杂环基中，环共享至少两个共有的非相邻原子。桥连杂环基的实例包括2-氧杂三环[3.3.1.1^3，7]癸烷。在稠环杂环基中，两个或更多个环可稠合在一起，以使两个环共享一个共用键。含有两个或三个环的稠环杂环基的实例包括咪唑并吡嗪基(包括咪唑并[1，2-a]吡嗪基)、咪唑并吡啶基(包括咪唑并[1，2-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(包括咪唑并[1，2-b]哒嗪基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、和噻唑并[4，5-c]吡啶基)、吲嗪基、吡喃并吡咯基、4h-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3，4-b]-吡啶基、吡啶并[3，2-b]-吡啶基、或吡啶并[4，3-b]-吡啶基)、和喋啶基。稠环杂环基的其它实例包括苯并稠合的杂环基，诸如二氢色烯基(dihydrochromenyl)、四氢异喹啉、吲哚基、异吲哚基(isoindolyl)(异吲哚基(isobenzazolyl)、假异吲哚基(pseudoisoindolyl))、假吲哚基(indoleninyl)(假吲哚基(pseudoindolyl))、异吲唑基(苯并吡唑基)、苯并吖嗪基(benzazinyl)(包括喹啉基(1-苯并吖嗪基)或异喹啉基(2-苯并吖嗪基))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(1，2-苯并二嗪基)或喹唑啉基(1，3-苯并二嗪基))、苯并吡喃基(包括色满基或异色满基)、苯并噁嗪基(包括1，3，2-苯并噁嗪基、1，4，2-苯并噁嗪基、2，3，1-苯并噁嗪基、或3，1，4-苯并噁嗪基)、苯并[d]噻唑基、和苯并异噁嗪基(包括1，2-苯并异噁嗪基或1，4-苯并异噁嗪基)。

术语“杂环烷基”(单独或与其它术语结合时)是指饱和的杂环基。

术语“cx-cy杂环烷基”是指含有x到y个环原子的杂环烷基环系统。例如“c3-c7杂环烷基”是指含有3至7个环原子的杂环烷基环系统。

术语“杂环烯基”(单独或与其它术语结合时)是指部分饱和的杂环基。

术语“cx-cy杂环烯基”是指含有x到y个环原子的杂环烯基环系统。例如“c3-c7杂环烯基”是指含有3至7个环原子的杂环烯基环系统。

术语“杂芳基”(单独或与其它术语结合时)是指含有5至14个环原子的芳族杂环基。杂芳基可以是单环或2个或3个的稠合环。杂芳基的实例包括：6元环取代基，诸如吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、嘧啶基、哒嗪基、和1，3，5-、1，2，4-或1，2，3-三嗪基；5元环取代基，诸如三唑基、吡咯基、咪唑基(imidazyl)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-、或1，3，4-噁二唑基和异噻唑基；6/5-元稠环取代基，诸如咪唑并吡嗪基(包括咪唑并[1，2-a]吡嗪基)咪唑并吡啶基(包括咪唑并[1，2-a]吡啶基)、咪唑并哒嗪基(包括咪唑并[1，2-b]哒嗪基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、和噻唑并[4，5-c]吡啶基)、苯并[d]噻唑基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、和苯邻甲内酰胺基(anthranilyl)；和6/6-稠环取代基，诸如苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、和苯并噁嗪基。杂芳基也可以是具有芳香族(4n+2π电子)共振极限结构式(resonancecontributors)的杂环，诸如吡啶酮基(包括吡啶-2(1h)-酮基和吡啶-4(1h)-酮基)、嘧啶酮基(包括嘧啶-2(1h)-酮基和嘧啶-4(3h)-酮基)、哒嗪-3(2h)-酮基和吡嗪-2(1h)-酮基。

术语“cx-cy杂芳基”是指含有x到y个环原子的杂芳基的环体系。例如“c5-c6杂芳基”是指含有5到6个环原子的杂芳基的环体系。

术语“杂亚芳基”是指二价的杂芳基。

连接在多组分取代基上的前缀只适用于第一个组分。举例说明，术语“烷基环烷基”包含两个组分：炕基和环炕基。因此，c1-c6-炕基环炕基上的c1-c6-前缀是指炕基环炕基的烷基组分含有1-6个碳原子；该c1-c6-前缀不描述环烷基组分。进一步举例说明，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”表示烷氧基烷基取代基中只有烷氧基组分被一个或多个卤素基团取代。如果卤素取代可以可选地或附加地发生在烷基组分上，则取代基应替代描述为“卤素取代的烷氧基烷基”，而不是“卤代烷氧基烷基”。最后，如果卤素取代可能仅发生在烷基组分上，该取代基应替代描述为“烷氧基卤代烷基”。

术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。

术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病和/或其伴随症状发作或阻止受试者患病的方法。如本文所用，“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”还包括延缓疾病和/或其伴随症状的发作和降低受试者患病的风险。

术语“治疗有效量”是指化合物施用的量，其足以预防所要治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻所要治疗的病症或障碍的一种或多种症状。

术语“调节”是指化合物提高或降低激酶的功能或活性的能力。当在本文中以其各种不同的形式使用时，“调节”意在包括拮抗、激动、部分拮抗和/或部分激动与激酶有关的活性。激酶抑制剂是例如结合以部分或完全阻断刺激，减小，阻止，延迟激活，灭活，钝化或下调信号转导的化合物。激酶活化剂是结合以刺激，提高，开启，激活，促进，增强激活，敏化或上调信号转导的化合物。

本文中使用的术语“组合物”旨在包括含有特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接地形成的任何产品。“药学上可接受的”意味着载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分相容，并且对其接受者无害。

“受试者”在本文中定义为包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、和小鼠等。在优选的实施方案中，受试者是人。

本文中使用的术语“nh保护基”是指三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、苄氧基羰基、对-硝基苄基羰基、邻-溴苄氧基羰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊基氧基羰基、叔丁氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄基-氧基羰基、4-(苯偶氮基)苄氧基羰基、2-糠基-氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基-羰基、异丙氧基羰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、丙氨酰基、亮氨酰基、1-金刚烷基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、2-硝基苯基硫代(2-nitrophenylthio)、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、n，n-二甲基氨基亚甲基、亚苄基、2-羟基亚苄基、2-羟基-5-氯亚苄基、2-羟基-1-萘基-亚甲基、3-羟基-4-吡啶基亚甲基、亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3，3-二甲基-5-氧基亚环己基、二苯基磷酰基、二苄基磷酰基、5-甲基-2-氧代-2h-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、和三苯基甲硅烷基。

本文中使用的术语“c(o)oh保护基”是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、1，1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基、苯基、萘基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、双(对-甲氧基苯基)甲基、乙酰基甲基、苯甲酰基甲基、对-硝基苯甲酰基甲基、对-溴苯甲酰基甲基、对-甲磺酰基苯甲酰基甲基、2-四氢吡喃基2-四氢呋喃基、2，2，2-三氯-乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、邻苯二甲酰亚胺基甲基(phthalimidomethyl)、琥珀酰亚胺基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、甲硫基甲基(methylthiomethyl)、2-甲硫基乙基、苯硫基甲基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。

本文中使用的术语“oh或sh保护基”是指苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁基氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基(phosphonio))乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、s-苄基硫代羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基(苯甲基)、对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅炕基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅炕基、和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。

化合物

几何异构体可以存在于本化合物中。本发明的化合物可以含有e或z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中如同cahn-ingold-prelog优先规则所确定，术语“e”代表较高阶的取代基在碳-碳或碳-氮双键的对侧，术语“z”代表较高阶的取代基在碳-碳或碳-氮双键的同侧。本发明的化合物还可以以“e”和“z”异构体的混合物形式存在。环烷基或杂环烷基周围的取代基有时指定为顺式或反式构型。

本发明的化合物可以含有不对称取代的r或s构型的碳原子，其中术语“r”和“s”由iupac1974recommendationsforsectione，fundamentalstereochemistry，pureappl.chem.(1976)45，13-10中所定义。具有不对称取代碳原子的、具有相等数量r和s构型的化合物在那些碳原子处是外消旋形式。具有一种构型相比另一构型过量的原子被指定为以更多量存在的构型，优选过量大约85％-90％，更优选过量大约95％-99％，更加优选过量大约99％。因此，本发明包括外消旋混合物、相对和绝对立体异构体、和相对和绝对立体异构体的混合物。

同位素富集或标记的化合物本发明的化合物可以存在同位素标记或富集的形式，其包含一个或多个原子，该原子的原子量或质量数不同于自然界中最丰富发现的该原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于：²h、³h、¹³c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸o、³²p、³⁵s、¹⁸f、³⁶cl、和¹²⁵i。包含这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明范围之内。

在另一种实施方案中，同位素-标记的化合物包含氘(²h)、氚(³h)或¹⁴c同位素。同位素标记的本发明化合物可以利用本领域普通技术人员熟知的一般方法来制备。这种同位素标记的化合物通过实施本文所公开实施例和方案中公开的操作方法、通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非标记的试剂可以方便地制得。在某些情况下，可用同位素标记的试剂处理化合物，以将普通原子交换成其同位素，例如，通过诸如d2so4/d2o等氘酸的作用可实现氢向氘的交换。除了上述内容以外，相关的操作方法和中间体公开在例如：lizondo，j等人，drugsfut，21(11)，1116(1996)；brickner，sj等人，jmedchem，39(3)，673(1996)；mallesham，b等人，orglett，5(7)，963(2003)；pct公开wo1997010223、wo2005099353、wo1995007271、wo2006008754；us专利号7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；和us专利申请公开号20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；和20090082471，所述方法在此引入，作为参考。

本发明同位素标记的化合物可以在结合测定中用作确定bcl-xl抑制剂有效性的标准。在药学研究中已经使用含有同位素的化合物，以通过评价非同位素标记的母体化合物的作用机理和代谢途径来研究化合物的体内代谢归宿(blake等人j.pharm.sci.64，3，367-391(1975))。在安全、有效的治疗药物的设计中，这样的代谢研究是重要的，这是为了证明施用给患者的体内起效的化合物，或者从母体化合物产生的代谢产物是否是有毒或致癌的(foster等人，advancesindrugresearchvol.14，pp.2-36，academicpress，london，1985；kato等人，j.labelledcomp.radiopharmaceut.，36(10)：927-932(1995)；kushner等人，can.j.physiol.pharmacol，77，79-88(1999)。

此外，含有非放射性同位素的药物，例如被称为“重药”的氘代药物，可用于治疗与bcl-xl活性相关的疾病和病症。将化合物中存在的同位素的量增加至其天然丰度以上，被称为富集。富集的量的实例包括从约05、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至约100mol％。已实现用重同位素代替高达约15％的普通原子，并在哺乳动物(包括啮齿类和犬类)中维持几天至几周的时间，且观察到最小的的不良作用(czajkadm和finkelaj，ann.n.y.acad.sci.196084：770；thomsonjf，ann.newyorkacad.sci196084：736；czakjadm等人，am.j.physiol.1961201：357)。在人体液中，用氘急性替代高达15％-23％，已发现不会导致毒性(blagojevicn等人，″dosimetry&treatmentplanningforneutroncapturetherapy″，zamenhofr，solaresg和harlingoeds.1994.advancedmedicalpublishing，madisonwis.pp.125-134；diabetesmetab.23：251(1997))。

稳定同位素标记的药物可以改变其理化性质，例如pka和脂溶性。如果同位素取代影响到涉及配体-受体相互作用的区域，那么这些效果和变化可以影响药物分子的药效响应。尽管稳定的同位素标记的分子在一些物理性质上会不同于未标记的分子，但化学性质和生物学性质是相同的，仅有一点重要的例外：由于重同位素的质量增加，涉及重同位素和另一原子的任何键比轻同位素和该原子之间的相同键更强。因此，在代谢或酶转化位点处引入同位素会减慢所述反应，相对于非同位素化合物潜在地改变药物动力学特性或效果。

在式(i)化合物中对于x、y¹、l¹、y²、z¹、r¹、r²、r³、m、n、和p的适合基团是独立地选择的。本发明描述的实施方案可以是组合的。这样的组合被考虑并在本发明的范围之内。例如，本发明考虑可将x、y¹、l¹、y²、z¹、r¹、r²、r³、m、n、和p的任何实施方案与x、y¹、l¹、y²、z¹、r¹、r²、r³、m、n、和p的任何其它所定义的实施方案组合在一起。

本发明的一种实施方案，因此，涉及化合物或和其治疗上可接受的盐、代谢物、药物前体、代谢物的盐、及药物前体的盐，其用作抗细胞凋亡bcl-xl蛋白抑制剂，所述化合物具有式(i)的结构

其中

x是杂芳基；其中由x表示的杂芳基任选被一个、两个、三个、或四个r⁴取代；

y¹是亚苯基、或c5-6杂亚芳基；其任选与一个或两个选自c3-8环烷烃、c3-8环烯烃、苯、c5-6杂芳烃、c3-8杂环烷烃、和c3-8杂环烯烃中的环稠合；其中y¹任选被一个、两个、三个、或四个取代基取代，所述取代基独立地选自r⁵、or⁵、sr⁵、s(o)r⁵、so2r⁵、c(o)r⁵、co(o)r⁵、oc(o)r⁵、oc(o)or⁵、nh2、nhr⁵、n(r⁵)2、nhc(o)r⁵、nr⁵c(o)r⁵、nhs(o)2r⁵、nr⁵s(o)2r⁵、nhc(o)or⁵、nr⁵c(o)or⁵、nhc(o)nh2、nhc(o)nhr⁵、nhc(o)n(r⁵)2、nr⁵c(o)nhr⁵、nr⁵c(o)n(r⁵)2、c(o)nh2、c(o)nhr⁵、c(o)n(r⁵)2、c(o)nhoh、c(o)nhor⁵、c(o)nhso2r⁵、c(o)nr⁵so2r⁵、so2nh2、so2nhr⁵、so2n(r⁵)2、co(o)h、c(o)h、oh、cn、n3、no2、f、cl、br和i；

z¹选自

r¹，在每次出现时，独立地选自卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、和c1-6卤代烷基；

r²，在每次出现时，独立地选自氘、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、和c1-6卤代烷基；

连接在同一个碳原子上的两个r²与所述碳原子一起任选地形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基、和环烯基的环；

r³，在每次出现时，独立地选自卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、和c1-6卤代烷基；

r⁵，在每次出现时，独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；

r^6a独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、和c1-6卤代烷基；

r⁸，在每次出现时，独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中r⁸的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、和c1-6卤代烷基任选被一个、两个、三个、四个、五个、或六个取代基取代，所述取代基独立地选自r¹⁶、or¹⁶、sr¹⁶、s(o)r¹⁶、so2r¹⁶、c(o)r¹⁶、co(o)r¹⁶、oc(o)r¹⁶、oc(o)or¹⁶、nh2、nhr¹⁶、n(r¹⁶)2、nhc(o)r¹⁶、nr¹⁶c(o)r¹⁶、nhs(o)2r¹⁶、nr¹⁶s(o)2r¹⁶、nhc(o)or¹⁶、nr¹⁶c(o)or¹⁶、nhc(o)nh2、nhc(o)nhr¹⁶、nhc(o)n(r¹⁶)2、nr¹⁶c(o)nhr¹⁶、nr¹⁶c(o)n(r¹⁶)2、c(o)nh2、c(o)nhr¹⁶、c(o)n(r¹⁶)2、c(o)nhoh、c(o)nhor¹⁶、c(o)nhso2r¹⁶、c(o)nr¹⁶so2r¹⁶、so2nh2、so2nhr¹⁶、so2n(r¹⁶)2、co(o)h、c(o)h、oh、cn、n3、no2、f、cl、br和i；其中r⁸的芳基、杂环基、环烷基、和环烯基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、nh2、c(o)nh2、so2nh2、c(o)h、(o)、oh、cn、no2、ocf3、ocf2cf3、f、cl、br和i；

r⁹选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、环烷基、苯基和(ch2)1-4苯基；和r¹⁰和r¹¹，在每次出现时，各自独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c1-6卤代烷基、苯基和(ch2)1-4-苯基；或

r¹⁰和r¹¹、或r¹⁰和r⁹，与其各自连接的原子一起结合以形成杂环基；

r^k，在每次出现时，独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7杂环烷基、c3-7环烷基和c1-6卤代烷基；其中r^k的c1-6烷基、c2-6烯基、和c2-6炔基任选被芳基、杂环基、环烷基、或环烯基取代；

r¹²和r¹³，在每次出现时，各自独立地选自氢、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基和(ch2)1-4苯基；

r¹⁴，在每次出现时，独立地选自c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基和c1-4卤代烷基；

r¹²和r¹³、或r¹²和r¹⁴，在每次出现时，与其各自连接的原子一起任选地结合以形成杂环基；

r¹⁵，在每次出现时，独立地选自c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、c1-4羟基烷基、芳基、杂环基、环烷基、和环烯基；其中r¹⁵的c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、和c1-4羟基烷基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、c1-4羟基烷基、c1-4烷氧基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基、nh2、c(o)nh2、so2nh2、c(o)h、c(o)oh、(o)、oh、cn、no2、ocf3、ocf2cf3、f、cl、br和i；

r¹⁶，在每次出现时，独立地选自c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、c1-4羟基烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基、和环烯基；其中r¹⁶的c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4卤代烷基、和c1-4羟基烷基任选被一个独立地选自och3、och2ch2och3、和och2ch2nhch3的取代基取代；

q是1、2、或3；

s是0、1、2、或3；

r是0、1、2、或3；

其中s和r的总数是0、1、或2；

m是0、1、2、或3；

n是0、1、2、3、4、5、或6；和

p是0、1、或2。

在式(i)的一种实施方案中，m是0、1、2、或3；n是0、1、2、3、4、5、或6；和p是0、1、或2。在式(i)的另一种实施方案中，n是0或1。在式(i)的另一种实施方案中，n是0或1；和每个r²独立地为氘或c1-6烷基。在式(i)的另一种实施方案中，m、n、和p是0。

在式(i)的一种实施方案中，x是杂芳基，其任选被一个、两个、三个、或四个r⁴取代。在式(i)的另一种实施方案中，x是杂芳基，其是未取代的。在式(i)的另一种实施方案中，x是杂芳基，其被一个r⁴取代。在式(i)的另一种实施方案中，x是杂芳基，其被两个r⁴取代。在式(i)的另一种实施方案中，x是杂芳基，其被一个r⁴取代，且r⁴是or¹²或卤素。在式(i)的另一种实施方案中，x是杂芳基，其被两个r⁴取代，且每个r⁴独立地为or¹²或卤素。在式(i)的另一种实施方案中，x是杂芳基，其被一个r⁴取代，且r⁴是cl、f或甲氧基。在式(i)的另一种实施方案中，x是杂芳基，其被两个r⁴取代，且每个r⁴独立地为f。

在式(i)的一种实施方案中，x是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其任选被一个、两个、三个、或四个r⁴取代。在式(i)的另一种实施方案中，x是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其是未取代的。在式(i)的另一种实施方案中，x是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个r⁴取代。在式(i)的另一种实施方案中，x是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个r⁴取代。在式(i)的另一种实施方案中，x是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个r⁴取代，且r⁴是or¹²或卤素。在式(i)的另一种实施方案中，x是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个r⁴取代，且每个r⁴独立地为or¹²或卤素。在式(i)的另一种实施方案中，x是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被一个r⁴取代，且r⁴是cl、f或甲氧基。在式(i)的另一种实施方案中，x是苯并[d]噻唑基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、或咪唑并[1，2-b]哒嗪基，其被两个r⁴取代，且每个r⁴独立地为f。

在式(i)的一种实施方案中，x是苯并[d]噻唑基，其任选被一个、两个、三个、或四个r⁴取代。在式(i)的另一种实施方案中，x是苯并[d]噻唑基，其是未取代的。在式(i)的另一种实施方案中，x是苯并[d]噻唑基，其被一个r⁴取代。在式(i)的另一种实施方案中，x是苯并[d]噻唑基，其被两个r⁴取代。在式(i)的另一种实施方案中，x是苯并[d]噻唑基，其被一个r⁴取代，且r⁴是or¹²或卤素。在式(i)的另一种实施方案中，x是苯并[d]噻唑基，其被两个r⁴取代，且每个r⁴独立地为or¹²或卤素。在式(i)的另一种实施方案中，x是苯并[d]噻唑基，其被一个r⁴取代，且r⁴是cl、f或甲氧基。在式(i)的另一种实施方案中，x是苯并[d]噻唑基，其被两个r⁴取代，且每个r⁴独立地为f。

在式(i)的一种实施方案中，z¹选自c(o)or⁹、c(o)nr¹⁰r¹¹、c(o)r¹¹、nr¹⁰c(o)r¹¹、nr¹⁰c(o)nr¹⁰r¹¹、oc(o)nr¹⁰r¹¹、nr¹⁰c(o)or⁹、c(＝nor¹⁰)nr¹⁰r¹¹、nr¹⁰c(＝ncn)nr¹⁰r¹¹、nr¹⁰s(o)2nr¹⁰r¹¹、s(o)2r⁹、s(o)2nr¹⁰r¹¹、n(r¹⁰)s(o)2r¹¹、nr¹⁰c(＝nr¹¹)nr¹⁰r¹¹、c(＝s)nr¹⁰r¹¹、c(＝nr¹⁰)nr¹⁰r¹¹、卤素、no2、和cn；或z¹选自

在式(i)的另一种实施方案中，z¹是

在式(i)的另一种实施方案中，z¹是在式(i)的另一种实施方案中，z¹是

在式(i)的一种实施方案中，y¹是亚苯基、或c5-6杂亚芳基；其任选与一个或两个选自c3-8环烷烃、c3-8环烯烃、苯、c5-6杂芳烃、c3-8杂环烷烃、和c3-8杂环烯烃中的环稠合；其中y¹任选被一个、两个、三个、或四个取代基取代，所述取代基独立地选自r⁵、or⁵、sr⁵、s(o)r⁵、so2r⁵、c(o)r⁵、co(o)r⁵、oc(o)r⁵、oc(o)or⁵、nh2、nhr⁵、n(r⁵)2、nhc(o)r⁵、nr⁵c(o)r⁵、nhs(o)2r⁵、nr⁵s(o)2r⁵、nhc(o)or⁵、nr⁵c(o)or⁵、nhc(o)nh2、nhc(o)nhr⁵、nhc(o)n(r⁵)2、nr⁵c(o)nhr⁵、nr⁵c(o)n(r⁵)2、c(o)nh2、c(o)nhr⁵、c(o)n(r⁵)2、c(o)nhoh、c(o)nhor⁵、c(o)nhso2r⁵、c(o)nr⁵so2r⁵、so2nh2、so2nhr⁵、so2n(r⁵)2、co(o)h、c(o)h、oh、cn、n3、no2、f、cl、br和i。在式(i)的另一种实施方案中，y¹是亚苯基或c5-6杂亚芳基；其任选与一个或两个选自c5-6杂芳烃和c3-8杂环烷烃的环稠合；其中y¹任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自r⁵、co(o)r⁵、co(o)h、cn、f、cl、br和i。在式(i)的另一种实施方案中，y¹是吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基、或苯基。在式(i)的另一种实施方案中，y¹是吡咯基、吡唑基、或三唑基。在式(i)的另一种实施方案中，y¹是吡啶基或苯基。在式(i)的另一种实施方案中，y¹是吡咯基。在式(i)的另一种实施方案中，y¹是吡唑基。在式(i)的另一种实施方案中，y¹是三唑基。在式(i)的另一种实施方案中，y¹是吡啶基。在式(i)的另一种实施方案中，y¹是苯基。在式(i)的另一种实施方案中，y¹是吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基、或苯基；其中由y¹表示的吡咯基、吡唑基、三唑基、吡啶基、和苯基任选被一个、或两个取代基取代，所述取代基独立地选自r⁵、co(o)r⁵、co(o)h、cn、f、cl、br和i。

在式(i)的一种实施方案中，l¹选自(cr⁶r⁷)q、(cr⁶r⁷)s-o-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-c(o)-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-s-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-s(o)2-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-nr^6ac(o)-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-c(o)nr^6a-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-nr^6a-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-s(o)2nr^6a-(cr⁶r⁷)r、和(cr⁶r⁷)s-nr^6as(o)2-(cr⁶r⁷)r；和y²选自c3-11支链烷基、c3-7环烷基、c4-7环烯基、苯基、和c3-7杂环基；其中c3-7环烷基、c4-7环烯基、苯基、和c3-7杂环基任选与一个或两个选自c3-8环烷烃、c3-8环烯烃、苯、c5-6杂芳烃、c3-8杂环烷烃、和c3-8杂环烯烃中的环稠合；其中y²任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自r⁸、or⁸、sr⁸、s(o)r⁸、so2r⁸、c(o)r⁸、co(o)r⁸、oc(o)r⁸、oc(o)or⁸、nh2、nhr⁸、n(r⁸)2、nhc(o)r⁸、nr⁸c(o)r⁸、nhs(o)2r⁸、nr⁸s(o)2r⁸、nhc(o)or⁸、nr⁸c(o)or⁸、nhc(o)nh2、nhc(o)nhr⁸、nhc(o)n(r⁸)2、nr⁸c(o)nhr⁸、nr⁸c(o)n(r⁸)2、c(o)nh2、c(o)nhr⁸、c(o)n(r⁸)2、c(o)nhoh、c(o)nhor⁸、c(o)nhso2r⁸、c(o)nr⁸so2r⁸、so2nh2、so2nhr⁸、so2n(r⁸)2、co(o)h、c(o)h、oh、cn、n3、no2、f、cl、br和i；或l¹是键；和y²选自c3-7环烷基、c4-7环烯基、苯基、和c3-7杂环基；其中由y²表示的c3-7环烷基、c4-7环烯基、苯基、和c3-7杂环基任选与一个或两个选自c3-8环烷烃、c3-8环烯烃、苯、c5-6杂芳烃、c3-8杂环烷烃、和c3-8杂环烯烃中的环稠合；其中每个y²和每个与y²稠合的环任选被一个、两个、三个、四个、或五个取代基取代，所述取代基独立地选自r⁸、or⁸、sr⁸、s(o)r⁸、so2r⁸、c(o)r⁸、co(o)r⁸、oc(o)r⁸、oc(o)or⁸、nh2、nhr⁸、n(r⁸)2、nhc(o)r⁸、nr⁸c(o)r⁸、nhs(o)2r⁸、nr⁸s(o)2r⁸、nhc(o)or⁸、nr⁸c(o)or⁸、nhc(o)nh2、nhc(o)nhr⁸、nhc(o)n(r⁸)2、nr⁸c(o)nhr⁸、nr⁸c(o)n(r⁸)2、c(o)nh2、c(o)nhr⁸、c(o)n(r⁸)2、c(o)nhoh、c(o)nhor⁸、c(o)nhso2r⁸、c(o)nr⁸so2r⁸、so2nh2、so2nhr⁸、so2n(r⁸)2、co(o)h、c(o)h、oh、cn、n3、no2、f、cl、br和i。

在式(i)的另一种实施方案中，l¹选自(cr⁶r⁷)q、(cr⁶r⁷)s-o-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-c(o)-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-s(o)2-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-nr^6ac(o)-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-nr^6a-(cr⁶r⁷)r、和(cr⁶r⁷)s-nr^6as(o)2-(cr⁶r⁷)r；和y²选自c3-11支链烷基、c3-7环烷基、c4-7环烯基、苯基、和c3-7杂环基；其中c3-7环烷基、c4-7环烯基、苯基、和c3-7杂环基任选与一个或两个苯环稠合；其中y²任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自r⁸、or⁸、so2r⁸、co(o)r⁸、nhr⁸、n(r⁸)2、c(o)h、oh、cn、no2、f、cl、br和i；或l¹是键；和y²选自c3-7环烷基、苯基、和c3-7杂环基；其中由y²表示的c3-7环烷基、苯基、和c3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中每个y²和每个与y²稠合的环任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自r⁸、c(o)nhr⁸、f、cl、br和i。

在式(i)的另一种实施方案中，l¹是(cr⁶r⁷)q；和y²选自c3-7环烷基、c4-7环烯基、苯基、和c3-7杂环基；其中r⁶和r⁷，在每次出现时，是r¹⁵或氢；和q是1、2、或3。

在式(i)的一种实施方案中，x是杂芳基；其中由x表示的杂芳基任选被一个或两个r⁴取代；

y¹是亚苯基或c5-6杂亚芳基；其任选与一个选自c5-6杂芳烃和c3-8杂环烷烃的环稠合；其中y¹任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自r⁵、co(o)r⁵、co(o)h、cn、f、cl、br和i；

l¹选自(cr⁶r⁷)q、(cr⁶r⁷)s-o-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-c(o)-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-s(o)2-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-nr^6ac(o)-(cr⁶r⁷)r、(cr⁶r⁷)s-nr^6a-(cr⁶r⁷)r、和(cr⁶r⁷)s-nr^6as(o)2-(cr⁶r⁷)r；和y²选自c3-11支链烷基、c3-7环烷基、c4-7环烯基、苯基、和c3-7杂环基；其中c3-7环烷基、c4-7环烯基、苯基、和c3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中y²任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自r⁸、or⁸、so2r⁸、co(o)r⁸、nhr⁸、n(r⁸)2、c(o)h、oh、cn、no2、f、cl、br和i；或

l¹是键；和

y²选自c3-7环烷基、苯基、和c3-7杂环基；其中由y²表示的c3-7环烷基、苯基、和c3-7杂环基任选与一个苯环稠合；其中每个y²和每个与y²稠合的环任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自r⁸和c(o)nhr⁸

z¹选自

r²，在每次出现时，独立地为c1-6烷基；

r⁴，在每次出现时，独立地选自or¹²和卤素；

r⁵，在每次出现时，独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、芳基、和环烷基；

r^6a独立地选自氢和c1-6烷基；

r⁶和r⁷，在每次出现时，各自独立地选自氢、r¹⁵、和co(o)r¹⁵；

r⁸，在每次出现时，独立地选自c1-6烷基、c2-6炔基、芳基、杂环基、和环烷基；其中r⁸的c1-6烷基、和c2-6炔基任选被一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基独立地选自r¹⁶、or¹⁶、so2r¹⁶、c(o)r¹⁶、n(r¹⁶)2、oh、f、cl、br和i；其中r⁸的芳基和杂环基任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、f、cl、br和i；

r^k，在每次出现时，独立地为c1-6烷基；

r¹²和r¹³，在每次出现时，各自独立地为c1-4烷基；

r¹⁵，在每次出现时，独立地选自c1-4烷基、和芳基；其中r¹⁵的c1-4烷基任选被一个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-4烷氧基、和杂环烷基；

r¹⁶，在每次出现时，独立地选自c1-4烷基、芳基、杂环烷基、和杂芳基；

q是1、2、或3；

s是0；

r是0、或1；

m是0；

n是0、或1；和

p是0。