一种苯并异噻唑啉酮异恶唑乙酰胺类衍生物及其合成方法与应用与流程

本发明涉及一种苯并异噻唑啉酮异恶唑乙酰胺类衍生物及其合成方法与应用。

背景技术：

杂环化学的发展使功能型化合物的创制进入了一个高效时代，大多数杂环化合物都是具有良好的生物活性，特别是含氮、氧、硫的杂环化合物或具有特殊结构的稠杂环化合物，如异恶唑类、吡唑类、噻唑类等，因具有优越的生物活性，一直是新药物创制领域的研究热点。

异恶唑及其异恶唑类化合物为含有氧、氮的五元杂环，具有良好的生物活性，不仅有机合成中是重要合成中间体，还已有多个异噁唑衍生物被开发成除草剂、杀菌剂、杀虫剂，此外，异恶唑类化合物对钙质调节、心血管病、阿尔茨海默病的治疗也具有显著作用。值得注意的是，部分含有异恶唑结构的化合物还具有一定的缓蚀性能，因此，对异恶唑类化合物的结构改进和性能研究一直没有停止过。

异恶唑类衍生物是一类新型的高效广谱杀菌剂，具有多方面的优点，日益引起了生物、医药、化学界等专家的广泛关注。异恶唑类衍生物的良好的杀菌性能主要表现在以下几个方面：(1)广谱杀菌性能；(2)在低浓度下有效；(3)混溶性好；(4)能有效的阻止粘泥的形成；(5)对环境无害；(6)对ph值的适用范围广；(7)投药间隔时间长(药效长)。在除草剂方面有广泛应用，表现在：(1)良好的抑制活性，杀菌谱广；(2)活性高；(3)良好的选择性。另外，异恶唑类衍生物在缓蚀剂方面还具有明显的优势，它具有良好的缓蚀特性：(1)对不同的金属离子有高效的缓蚀性；(2)ph值的适用范围广。

异恶唑及其异恶唑类化合物因其具有良好生物活性而在农药和医药领域展示了十分重要的作用。但目前我国的农药和医药工业主要建立在仿制国外药物的基础上，缺乏自主创新。

技术实现要素：

通过设计引入带有生物活性的异恶唑结构，优化苯并异噻唑啉酮乙酰胺类化合物的生物活性，同时，以期赋予目标化合物的缓蚀性能。

一种苯并异噻唑啉酮异恶唑乙酰胺类衍生物，其结构式为：

其中r＝氢、卤素或c1-4的烷基，所述的卤素为氟、氯、溴、碘、砹、钿，所述的c1-4烷基选自-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch2ch2ch3、-ch(ch3)ch2ch3、-ch2ch(ch3)2、-c(ch3)3。

r优选自氢、-氯、-氟、-甲基、-乙基中的任意一种；r进一步优选自氢、-氯、-氟、2-氯、4-氟、3-甲基、4-甲基中的任意一种。

一种制备所述的苯并异噻唑啉酮异恶唑乙酰胺类衍生物的方法，将苯并异噻唑啉酮乙酸和3-取代苯基-5-氨基异恶唑用有机溶剂溶解，加入1-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐作为缩合剂，在10～30℃反应16～40h，反应完毕。将溶液倒入水中，有大量固体析出。过滤，碱洗，酸洗，水洗。干燥，得粗产品；柱层析获得目标终产物：2-(苯并异噻唑啉-3-酮-2-基)-n-(3-取代苯基异恶唑-5-基)乙酰胺；其反应式为：

本发明方法中的3-取代苯基-5-氨基异恶唑以取代苯甲酸为起始原料，经过酯化后，采用“一锅法”与乙腈、盐酸羟胺环合生成。

其中苯并异噻唑啉酮乙酸和3-取代苯基-5-氨基异恶唑摩尔比优选1:(1～1.5)。

所述的苯并异噻唑啉酮异恶唑乙酰胺类衍生物的方法中1-羟基苯并三唑：1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐：3-取代苯基-5-氨基异恶唑的摩尔比优选(1～2):(1～2):1；进一步优选(1～1.5):(1～1.5):1。

所述的苯并异噻唑啉酮异恶唑乙酰胺类衍生物的方法中反应温度优选20～30℃，反应时间优选25～40h。

所述的苯并异噻唑啉酮异恶唑乙酰胺类衍生物的方法中所述的有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

所述的苯并异噻唑啉酮异恶唑乙酰胺类衍生物在制备杀菌、控藻或抑贝的制剂中的应用。

所述的苯并异噻唑啉酮异恶唑乙酰胺类衍生物在海水循环冷却水中的应用。

有益效果：

1)苯并异噻唑啉酮异恶唑乙酰胺衍生物是一类具有异噻唑啉酮和异恶唑活性基团的化合物，具有良好的杀菌、控藻、抑贝等多功能生物活性，此外，还具有一定程度的缓蚀性能；

2)采用hobt与edci缩合工艺，可在常温下反应，反应条件温和；

3)反应操作简便，反应收率较高。

附图说明

图1缓蚀活性测试使用的三电极体系结构示意图

图2缓蚀活性测试装置结构示意图

具体实施方式

实施例12-(苯并异噻唑啉-3-酮-2-基)-n-(3-苯基异恶唑-5-基)乙酰胺的合成

在100ml四口烧瓶中，3-苯基-5-氨基异恶唑和苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酸反应，其摩尔比为1:1.1，用dmf(n,n-二甲基甲酰胺)溶解即可，加入hobt(1-羟基苯并三唑)和edci[1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐]，hobt、edci与3-苯基-5-氨基异恶唑的摩尔比为1:1:1，在25℃反应26h，反应完毕。将溶液倒入水中，有大量固体析出。过滤，碱洗，酸洗，水洗。干燥，得粗产品，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1.1)得目标化合物。收率：68.5％。熔点：189～191℃。产品的结构式及谱图解析如下：

¹hnmr(dmso-d6,300mhz)：5.27(s,2h,ch2)，6.76(s,1h,ch)，7.48-8.10(m,9h,ar-h)，12.11(s,1h,n-h)。

ir(cm^-1)：3409(n-h),3156(arc-h),1711,1611(c＝o),1581(c＝c),1283(c-n)cm^-1,649(c-s)cm^-1，1218(c-o)cm^-1。

以市售的含量为20％苯并异噻唑啉-3-酮(bit)杀菌剂(bit-20)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，抑菌活性测试表明：浓度为400ppm时，1h内对海水中异养细菌的抑菌活性达98.7％。

以市售的含量为20％苯并异噻唑啉-3-酮(bit)杀菌剂(bit-20)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，测试其在680nm下的吸光度，抑藻活性测试表明：浓度为50ppm时，96h内对中国小球藻的抑制活性达76.5％。

以市售的含量为20％苯并异噻唑啉-3-酮(bit)杀菌剂(bit-20)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，抑贝活性测试表明：浓度为50ppm时，10天内对贻贝的杀灭活性达76.5％。

以分析纯苯并异噻唑啉-3-酮(bit)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，缓蚀性能测试表明：浓度为50ppm时，在3.5％nacl模拟海水环境下对碳钢的缓蚀效率达34.4％。

实施例2

2-(苯并异噻唑啉-3-酮-2-基)-n-(3-(2-氯苯基)异恶唑-5-基)乙酰胺的合成

在100ml四口烧瓶中，3-邻苯氯基-5-氨基异恶唑和苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酸反应，其摩尔比为1:1.2，用dmf(n,n-二甲基甲酰胺)溶解即可，加入hobt(1-羟基苯并三唑)和edci[1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐]，hobt、edci与3-邻苯氯基-5-氨基异恶唑的摩尔比为1.3:1.2:1，在20℃反应30h，反应完毕。将溶液倒入水中，有大量固体析出。过滤，碱洗，酸洗，水洗。干燥，得粗产品，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1.3)得目标化合物。收率：65.2％。熔点：174～175℃。产品的结构式及谱图解析如下：

¹hnmr(dmso-d6,300mhz)：5.30(s,2h,ch2)，，6.79(s,1h,ch)7.36-7.99(m,9h,ar-h)，12.23(s,1h,n-h)。

ir(cm^-1)：3402(n-h),3197(arc-h),1718,1689(c＝o),1591(c＝c),1277(c-n)cm^-1,651(c-s)cm^-1,1220(c-cl)cm^-1，1257(c-o)cm^-1。

以市售的含量为20％苯并异噻唑啉-3-酮(bit)杀菌剂(bit-20)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，抑菌活性测试表明：浓度为400ppm时，1h内对海水中异养细菌的抑菌活性达99.3％。

以市售的含量为20％苯并异噻唑啉-3-酮(bit)杀菌剂(bit-20)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，测试其在680nm下的吸光度，抑藻活性测试表明：浓度为50ppm时，96h内对中国小球藻的抑制活性达66.2％。

以市售的含量为20％苯并异噻唑啉-3-酮(bit)杀菌剂(bit-20)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，抑贝活性测试表明：浓度为50ppm时，10天内对贻贝的杀灭活性达69.6％。

以分析纯苯并异噻唑啉-3-酮(bit)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，缓蚀性能测试表明：浓度为50ppm时，在3.5％nacl模拟海水环境下对碳钢的缓蚀效率达34.5％。

实施例3

2-(苯并异噻唑啉-3-酮-2-基)-n-(3-(4-氟苯基)异恶唑-5-基)乙酰胺的合成

在100ml四口烧瓶中，3-对氟苯基-5-氨基异恶唑和苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酸反应，其摩尔比为1:1.2，用dmf(n,n-二甲基甲酰胺)溶解即可，加入hobt(1-羟基苯并三唑)和edci[1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐]，hobt、edci与3-对氟苯基-5-氨基异恶唑的摩尔比为1.4:1.1:1，在25℃反应32h，反应完毕。将溶液倒入水中，有大量固体析出。过滤，碱洗，酸洗，水洗。干燥，得粗产品，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1.3)得目标化合物。收率：65.2％。熔点：174～175℃。产品的结构式及谱图解析如下：

¹hnmr(dmso-d6,300mhz)：5.28(s,2h,ch2)，6.77(s,1h,ch)，7.25-8.12(m,9h,ar-h)，12.16(s,1h,n-h)。

ir(cm^-1)：3202(n-h),3058(arc-h),1657,1689(c＝o),1594(c＝c),1294(c-n)cm^-1,650(c-s)cm^-1,1225(c-f)cm^-1，1258(c-o)cm^-1。

以市售的含量为20％苯并异噻唑啉-3-酮(bit)杀菌剂(bit-20)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，抑菌活性测试表明：浓度为400ppm时，1h内对海水中异养细菌的抑菌活性达100％。

以市售的含量为20％苯并异噻唑啉-3-酮(bit)杀菌剂(bit-20)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，测试其在680nm下的吸光度，抑藻活性测试表明：浓度为50ppm时，96h内对中国小球藻的抑制活性达74.9％。

以市售的含量为20％苯并异噻唑啉-3-酮(bit)杀菌剂(bit-20)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，抑贝活性测试表明：浓度为50ppm时，10天内对贻贝的杀灭活性达60.9％。

以分析纯苯并异噻唑啉-3-酮(bit)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，缓蚀性能测试表明：浓度为50ppm时，在3.5％nacl模拟海水环境下对碳钢的缓蚀效率达36.6％。

实施例4

2-(苯并异噻唑啉-3-酮-2-基)-n-(3-(间-甲苯基)异恶唑-5-基)乙酰胺的合成

在100ml四口烧瓶中，3-间甲苯基-5-氨基异恶唑和苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酸反应，其摩尔比为1:1.4，用dmf(n,n-二甲基甲酰胺)溶解即可，加入hobt(1-羟基苯并三唑)和edci[1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐]，hobt、edci与3-间甲苯基-5-氨基异恶唑的摩尔比为1.1:1.5:1，在25℃反应37h，反应完毕。将溶液倒入水中，有大量固体析出。过滤，碱洗，酸洗，水洗。干燥，得粗产品，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1.1)得目标化合物。收率：72.7％。熔点：208～209℃。产品的结构式及谱图解析如下：

¹hnmr(dmso-d6,300mhz)：2.35(s,3h,ch3)，5.25(s,2h,ch2)，6.75(s,1h,ch)，7.23-8.11(m,9h,ar-h)，12.10(s,1h,n-h)。

ir(cm^-1)：3388(n-h),3182(arc-h),1712,1645(c＝o),1593(c＝c),1261(c-n)cm^-1,647(c-s)cm^-1,1228(c-o)cm^-1。

以市售的含量为20％苯并异噻唑啉-3-酮(bit)杀菌剂(bit-20)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，抑菌活性测试表明：浓度为400ppm时，1h内对海水中异养细菌的抑菌活性达95.9％。

以市售的含量为20％苯并异噻唑啉-3-酮(bit)杀菌剂(bit-20)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，测试其在680nm下的吸光度，抑藻活性测试表明：浓度为50ppm时，96h内对中国小球藻的抑制活性达76.2％。

以市售的含量为20％苯并异噻唑啉-3-酮(bit)杀菌剂(bit-20)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，抑贝活性测试表明：浓度为50ppm时，10天内对贻贝的杀灭活性达61.1％。

以分析纯苯并异噻唑啉-3-酮(bit)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，缓蚀性能测试表明：浓度为50ppm时，在3.5％nacl模拟海水环境下对碳钢的缓蚀效率达17.8％。

实施例5

2-(苯并异噻唑啉-3-酮-2-基)-n-(3-(对-甲苯基)异恶唑-5-基)乙酰胺的合成

在100ml四口烧瓶中，3-对甲苯基-5-氨基异恶唑和苯并异噻唑啉-3-酮-2-基乙酸反应，其摩尔比为1:1.5，用dmf(n,n-二甲基甲酰胺)溶解即可，加入hobt(1-羟基苯并三唑)和edci[1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐]，hobt、edci与3-对甲苯基-5-氨基异恶唑的摩尔比为1.5:1:1，在30℃反应40h，反应完毕。将溶液倒入水中，有大量固体析出。过滤，碱洗，酸洗，水洗。干燥，得粗产品，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)得目标化合物。收率：62.8％。熔点：221～223℃。产品的结构式及谱图解析如下：

¹hnmr(dmso-d6,300mhz)：2.38(s,3h,ch3)，5.27(s,2h,ch2)，6.76(s,1h,ch)，7.25-8.10(m,9h,ar-h)，12.11(s,1h,n-h)。

ir(cm^-1)：3401(n-h),3171(arc-h),1725,1636(c＝o),1589(c＝c),1258(c-n)cm^-1,646(c-s)cm^-1,1230(c-o)cm^-1。

以市售的含量为20％苯并异噻唑啉-3-酮(bit)杀菌剂(bit-20)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，抑菌活性测试表明：浓度为400ppm时，1h内对海水中异养细菌的抑菌活性达99.0％。

以市售的含量为20％苯并异噻唑啉-3-酮(bit)杀菌剂(bit-20)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，测试其在680nm下的吸光度，抑藻活性测试表明：浓度为50ppm时，96h内对中国小球藻的抑制活性达77.3％。

以市售的含量为20％苯并异噻唑啉-3-酮(bit)杀菌剂(bit-20)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，抑贝活性测试表明：浓度为50ppm时，10天内对贻贝的杀灭活性达56.5％。

以分析纯苯并异噻唑啉-3-酮(bit)为阳性对照，以含有相同含量的dmf和吐温-80的空白样为阴性对照，缓蚀性能测试表明：浓度为50ppm时，在3.5％nacl模拟海水环境下对碳钢的缓蚀效率达14.1％。

本发明实施例中杀菌活性、抑藻活性、杀贝活性和缓蚀活性测试方法如下：

杀菌活性测试方法：测试海水取自连云港田湾核电站附近，培养测试方法，参照gb17378.7-2007中平板计数法测量细菌总数。具体为在生化培养箱中29℃培养72h。选择30～300个菌落的样品计数。抑菌率计算公式如下：

抑藻活性测试方法：海水取自连云港田湾核电站附近，经过0.4μm孔径滤膜过滤，并在121℃下灭菌20分钟。冷却后备用，用于配置培养液，藻种选择中国小球藻。测试方法，将1l灭菌后海水，次序加入1ml的a-f母液，0.1ml的g液，配置成为工作液日常使用。按1:30比例接种。接种一定浓度后，将藻液用营养液稀释成一定浓度，使其吸光值在0.05～0.1之间,取20ml配制好的待测藻液置于锥形瓶中，并留空白。白光：黑光＝12h:12h，ph为8，温度为25℃下培养。每隔12小时在680nm波长处测定各锥形瓶吸光度值，并绘制时间-吸光度曲线。96h后计算化合物的抑藻效率，计算公式如下所示：

杀贝活性测试方法：贻贝采自南通吕泗港的成熟紫贻贝，体长30～40mm，置于硬质塑料缸内，并且每缸设置独立的过滤装置和通氧装置，温度控制在25±5℃，每天更换20％新鲜海水，每天投入2次碎的干藻片喂食训化3天，剔除死亡的贻贝。将存活的受试贻贝分为25只一组，每天以间歇式加入一定浓度测试化合物，并保持5h，然后排放有毒海水，将贻贝冲洗干净后加入新鲜海水。每天观察贻贝存活情况，并记录死亡数。测试周期为10天。计算公式如式下所示：

缓蚀活性测试方法：电化学测试使用chi660e电化学工作站(上海辰华仪器公司)，测试中使用三电极体系。其中饱和甘汞电极为参比电极(sce)，辅助电极为大面积铂片电极，黄铜片为工作电极，采用线性切割加工成横截面积为1cm²的圆柱体。然后用丙和无水乙醇去油后与铜导线焊接。最后用环氧树脂将其封闭在聚四氟乙烯套管内，只露一个横截面在外作为工作面。如图1所示。实验温度为(25±1)℃。所有的极化曲线测试均在质量分数为3.5％nacl模拟海水溶液中进行，实验所测试电极均用1～10号金相砂打磨至镜面光亮，并用乙醇清洗后，再用蒸馏水冲洗擦干。实验装置如图2所示。

测定时缓蚀效率计算公式如下：

其中，ie—缓蚀率(％)

i'corr—空白溶液中的腐蚀电流密度(a)

icorr—加入缓蚀剂以后的溶液中的腐蚀电流密度(a)。