本发明涉及医药领域，具体而言，本发明涉及一种治疗肺炎的药物，还涉及所述药物的制备方法。
背景技术：
：肺炎是指终末气道，肺泡和肺间质组织的肺实质感染，临床主要症状为发热、咳嗽、咳痰、痰中带血，可伴胸痛或呼吸困难等，并有胸部x线的异常改变。重症患者可累及循环、消化及神经系统而出现相应的临床症状。肺炎可由疾病微生物如细菌、病毒、支原体、衣原体、真菌等、理化因素、免疫损伤、过敏及药物所致，其中最常见的肺炎是细菌性肺炎。细菌、支原体、衣原体、真菌感染的肺炎的治疗需要使用相应的抗菌药物，现在用于治疗肺炎的药物包括：利奈唑胺、青霉素、万古霉素、红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、阿莫西林、苯唑西林、舒巴坦、头孢吡肟等，一般应持续至体温正常、呼吸道症状部分改善、全身症状不明显后3～5天，支原体肺炎至少使用抗菌药物10～14天，葡萄球菌肺炎应延长至3～4周停药。然而，大量抗生素的使用使得出现了大量耐药菌，如耐药肺炎链球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌等，这成为当前临床抗感染治疗中最为棘手的问题。面对多药耐药菌带来的挑战，有必要开发更多的抗菌药物。四唑并喹啉类化合物具有各种用途，例如抗肿瘤、抗抑郁、抗惊厥、治疗糖尿病等，也有文献报道某些特定的四唑并喹啉类化合物具有消炎镇痛作用。本申请在研究此类化合物的过程中，发现了一些四唑并喹啉类化合物具有抗菌作用，特别是对于耐药肺炎链球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌等的抗菌活性，有希望开发成为新型的肺炎治疗药物，作为现有肺炎治疗药物的补充。技术实现要素：本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种用于治疗肺炎的药物，其对于各类细菌如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等具有较强的抗菌活性，特别是对于耐药肺炎链球菌和耐药金黄色葡萄球菌具有明显优于已知药物的抗菌活性，可用于肺炎的治疗中。因此，本发明提供了一种用于治疗肺炎的式(i)化合物：其中，r1表示卤素，优选氟、氯或溴。在一个实施方案中，所述r1表示2-f、3-f、4-f、2-cl、3-cl、4-cl、2-br或3-br。在一个优选的实施方案中，所述r1表示4-f或4-cl。本发明所述式(i)化合物包括其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐为式(i)化合物与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如醋酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、苯磺酸、甲磺酸、马来酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等。对于式(i)化合物的制备方法，现有技术公开了该化合物的制备方法包括以下步骤：该反应路线步骤多，反应条件苛刻，总收率低。为了克服现有技术的所述缺点，本发明提供了一种式(i)化合物的新的制备方法，所述方法包括以下步骤：其中，步骤1在有机溶剂中，叠氮磷酸二苯酯、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯、离子液体的存在下进行；步骤2在有机溶剂中，n-溴代琥珀酰亚胺的存在下进行；步骤3在有机溶剂中，醋酸钯、碳酸铯、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯的存在下进行。在一个实施方案中，步骤1所述离子液体为1-丁基-3-甲基-咪唑六氟磷酸、1-丁基-3-甲基-咪唑四氟硼酸、1,2-二甲基-4-氟吡唑四氟硼酸盐中的一种或几种的混合液。在一个实施方案中，步骤1中3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮、叠氮磷酸二苯酯、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:2～6:2～6:2～6；3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮与离子液体的质量体积比为1～6g/ml。在一个实施方案中，步骤2中4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉、n-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.05～1.2。在一个实施方案中，步骤3中7-溴-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉、卤代苯基甲醇、醋酸钯、碳酸铯、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯的摩尔比为1:1.05～1.2:0.01～0.2:2～4:0.05～0.15。在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含本发明式(i)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。可通过式(i)化合物与药学上可接受的赋形剂结合将其配制成口服、非胃肠施用或局部施用的固体、半固体或液体药物制剂。可用于该目的药学上可接受的赋形剂可为固态或液态。可制备粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和较膏形式的固体或半固体药物制剂，在此情形下通常使用固态载体。可使用的固态载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。在粉状制剂中，在载体中含有5％或10％到70％的微粒化活性成分。适宜的固态载体的具体实例包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄嗜胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低沸点蜡、可可脂等。由于它们易于给药，片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊代表最有利的口服固体制剂。液体制剂包括溶液、悬液和乳液。例如，非胃肠道给药的可注射制剂可为水或水-丙二醇溶液形式，调节其等渗度，ph等使适于活体的生理条件。液体制剂还可制成在聚乙二醇水溶液中的溶液形式。可通过将活性成分溶解在水中，再加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，来制备口服水溶液。可将微粒化的活性成分分散在粘性物质如天然或合成胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中制备适于口服的水悬液。为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂，或装在管或瓶中的软膏、凝胶或霜剂。虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在1-100mg范围内。本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低于活性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂量，直到达到最佳治疗效果。为方便起见，总的日剂量可分成几部分，分数次给药。在本发明的另一方面，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗肺炎。其中，所述肺炎优选细菌性肺炎，更优选由肺炎链球菌或金黄色葡萄球菌导致的细菌性肺炎，最优选由耐药肺炎链球菌或耐药金黄色葡萄球菌导致的细菌性肺炎。有益效果本发明的有益效果体现在：1.发现了四唑并喹啉类化合物在抗菌方面的优异效果。药理活性试验证明了本发明化合物对于各类细菌如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等具有较强的抗菌活性，特别是对于耐药肺炎链球菌和耐药金黄色葡萄球菌具有明显优于已知药物的抗菌活性。因此，本发明提供了一种适合用于治疗各种细菌性肺炎，特别适合用于治疗由耐药肺炎链球菌和耐药金黄色葡萄球菌导致的细菌性肺炎的新型药物。2.本发明所述制备方法路线短、步骤少，产品总收率高，适合于工业化大规模生产。特别是，在步骤1中，离子液体的使用大大提高了反应的收率。具体实施方式在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。制备例1：7-(4-氟苄氧基)-4,5-二氢四唑[1,5-a]喹啉(化合物1)步骤1：将3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮(5.0mmol)和三苯基膦(20.0mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(20.0mmol)加入到四氢呋喃(30ml)中，再加入1-丁基-3-甲基-咪唑六氟磷酸(2ml)，然后加入叠氮磷酸二苯酯(20.0mmol)，在40℃下搅拌该混合物15小时，tlc监测反应进行。在反应完全后，将反应液冷却至室温并用水(50ml)稀释，再用乙酸乙酯(80ml×3)萃取并合并萃取液，萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物用硅胶柱快速色谱纯化，使用石油醚:二氯甲烷(v:v＝10:1)作为洗脱溶剂，得到4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉0.73g，收率85.0％。msm/z：173[m+h]+步骤2：将4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉(3.0mmol)加入到乙腈(30ml)中，在0℃下分批加入nbs(3.5mmol)。将该混合物在0℃下搅拌2小时，然后加入水(30ml)，并所得溶液用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，残余物用二氯甲烷重结晶，得到7-溴-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉0.69g，收率92.1％。msm/z：251[m+h]+步骤3：将7-溴-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉(2.0mmol)、(4-氟-苯基)-甲醇(2.2mmol)、醋酸钯(0.2mmol)、碳酸铯(4.0mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(0.4mmol)加入到甲苯(30ml)中，在氮气保护下搅拌5分钟。然后在密封条件下加热至85℃并反应5小时。过滤然后减压浓缩，残余物用硅胶柱快速色谱纯化，使用环己烷:乙酸乙酯(v:v＝8:1)作为洗脱溶剂，收集主要流分减压蒸干后再用乙醇重结晶，得到目标产物0.48g。熔点：137-138℃；msm/z：297[m+h]+元素分析：c16h13fn4o理论值c,64.86；h,4.42；f,6.41；n,18.91；o,5.40；实际值：c,64.77；h,4.57；f,6.64；n,18.86；o,5.16。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.95(d,1h,j＝7.5hz)，7.40-7.51(m,4h),6.90-6.97(m,2h)，5.08(s,2h)，3.00-3.24(m,4h)。上述结果与文献报道的一致，表明产物为7-(4-氟苄氧基)-4,5-二氢四唑[1,5-a]喹啉，收率81.6％。制备例2：7-(4-氯苄氧基)-4,5-二氢四唑[1,5-a]喹啉(化合物2)步骤1和步骤2同制备例1。步骤3：将7-溴-4,5-二氢四唑并[1,5-a]喹啉(2.0mmol)、(4-氯-苯基)-甲醇(2.2mmol)、醋酸钯(0.2mmol)、碳酸铯(4.0mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(0.4mmol)加入到甲苯(30ml)中，在氮气保护下搅拌5分钟。然后在密封条件下加热至85℃并反应5小时。过滤然后减压浓缩，残余物用硅胶柱快速色谱纯化，使用环己烷:乙酸乙酯(v:v＝7:1)作为洗脱溶剂，收集主要流分减压蒸干后再用乙醇重结晶，得到目标产物0.52g。熔点：188-190℃；msm/z：313[m+h]+元素分析：c16h13cln4o理论值c,61.45；h,4.19；cl,11.33；n,17.91；o,5.12；实际值：c,61.32；h,4.40；cl,11.18；n,17.77；o,5.33。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.90(d,1h,j＝7.5hz)，7.43-7.54(m,4h),6.93-6.99(m,2h)，5.08(s,2h)，3.00-3.24(m,4h)。上述结果与文献报道的一致，表明产物为7-(4-氯苄氧基)-4,5-二氢四唑[1,5-a]喹啉，收率83.5％。药效学试验-目标化合物的体外抗菌活性实验试验方法：采用琼脂二倍稀释法(antimicrobialagentsandchemotherapy,40,1996.720-726)测定本发明化合物及阳性对照药物利奈唑胺和阿奇霉素对所试菌株的最低抑菌浓度(mic)。采用多点接种仪将细菌接种于含不同药物浓度的琼脂平皿表面，每点接种菌量约为106cfu/ml，35±1℃孵育18小时观察结果，以无菌生长的平皿培养基中所含药物最低浓度为药物对该菌的最低抑菌浓度(mic值)。受试化合物均先加入2ml的dmso充分溶解，再加入无菌蒸馏水进行稀释；在各个加入药液的培养皿中加入20ml加热融化为液体状的mh培养基，使培养皿中的药物终浓度为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.031μg/ml。所用试验菌株包括：敏感肺炎链球菌(s.pneumoniaeatcc49619)、ermb型耐药肺炎链球菌(s.pneumoniaeb1)、mefa型耐药肺炎链球菌(s.pneumoniaea22072)、ermb+mefa型耐药肺炎链球菌(s.pneumoniaeab11)、敏感金黄色葡萄球菌(s.aureusatcc25923)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(s.aureusatcc29213)。所得结果列于以下表1中，表中数值的单位为μg/ml。表1：菌种化合物1化合物2利奈唑胺阿奇霉素s.pneumoniaeatcc496190.06250.0310.0310.031s.pneumoniaeb1164128128s.pneumoniaea2207242164s.pneumoniaeab1118128>128s.aureusatcc259230.250.1250.50.25s.aureusatcc2921310.582试验结果表明：本发明化合物对于各类细菌如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等具有较强的抗菌活性，特别是对于耐药肺炎链球菌和耐药金黄色葡萄球菌具有明显优于已知药物如利奈唑胺、阿奇霉素的抗菌活性。因此，本发明化合物适合用于治疗各种细菌性肺炎，特别适合用于治疗由耐药肺炎链球菌或耐药金黄色葡萄球菌导致的细菌性肺炎。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。当前第1页12