泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺的制作方法

本发明属于化学合成技术领域，具体地说，是关于一种泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺。

背景技术：

作为肾上腺皮质激素的泼尼松龙醋酸戊酸酯，在患处表现出优异的抗炎作用，还可以在体内转化为高安全性的低活性物质，广泛用作湿疹、皮炎、斑疹、虫咬症、瘙痒、痱子、荨麻疹等的治疗剂。现有的泼尼松龙醋酸戊酸酯化学合成工艺方法中，工艺流程不易掌握，生成的纯品纯度低、制作工序复杂、生产效率低下且造价成本高，不适合大规模的生产。为此，需要研发新的泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺，以解决上述问题。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺，以克服现有技术中存在的上述缺陷。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺，包括如下制备步骤：

s1：泼尼松龙(ⅰ)用适量二氯甲烷和二甲基亚砜溶清，得到溶清体系，开启氮气保护；

s2：往步骤s1的溶清体系中加入对甲苯磺酸(pts)和原戊酸三甲酯，控制反应温度为20～30℃，搅拌反应1～2小时，反应完全后，得到含有环酯物(ⅱ)的反应体系；所述对甲苯磺酸的加入量为泼尼松龙质量的2.5～4％；所述原戊酸三甲酯与泼尼松龙的体积质量比为1.5～1.75g/ml；

s3：往步骤s2的反应体系中加入适量稀硫酸和有机助溶剂，控制反应温度为20～30℃，搅拌反应1～2小时，反应完全后，得到含有泼尼松龙戊酸酯(ⅲ)的混合体系；

s4：往步骤s3的混合体系中加入适量二甲基亚砜和水，分层收集下层有机相，有机相减压蒸馏浓缩，再加入适量的二氯甲烷夹带脱水，得到泼尼松龙戊酸酯粗品；

s5：将步骤s4的泼尼松龙戊酸酯粗品降温至20～30℃，再加入二甲基氨基吡啶、吡啶、醋酐，保温搅拌反应1～3小时，得到泼尼松龙醋酸戊酸酯(ⅳ)粗品；所述二甲基氨基吡啶的加入量为泼尼松龙质量的0.6～0.75％，所述吡啶与泼尼松龙的体积质量比为0.5～0.6ml/g；所述醋酐与泼尼松龙的体积质量比为1.5～1.75ml/g；

s6：将步骤s5的泼尼松龙醋酸戊酸酯粗品加水搅拌，再静置分层，循环操作1～5次，收集有机相，有机相加入适量有机助溶剂，并加入少量脱色剂脱色、过滤，滤饼用适量的二氯甲烷洗涤，合并滤液，滤液常压蒸馏至物料析出，再加入有机助溶剂溶解，经浓缩、降温、搅拌、抽滤、洗涤、干燥后得到泼尼松龙醋酸戊酸酯。

根据本发明，本领域技术人员很容易理解，所述二氯甲烷和二甲基亚砜可分别加入泼尼松龙中，再一起混合，加入的二氯甲烷和二甲基亚砜的总体积与泼尼松龙的体积质量比为20～25ml/g。；也可事先混合，以混合溶剂形式加入。

优选地，所述步骤s1中，所述二氯甲烷和二甲基亚砜以混合溶剂形式加入，所述混合溶剂中二氯甲烷和二甲基亚砜的体积比为8～4:1；加入的混合溶剂与泼尼松龙的体积质量比为20～25ml/g。

根据本发明，所述步骤s2中，检测含有环酯物的反应体系中，反应原料泼尼松龙的含量≤1wt％，即反应完全；

所述步骤s3中，检测含有泼尼松龙戊酸酯的混合体系中，环酯物的含量≤1wt％，即反应完全。

所述步骤s5中，检测含有泼尼松龙醋酸戊酸酯的混合体系中，泼尼松龙戊酸酯的含量≤0.5wt％，即反应完全。

根据本发明，所述步骤s3中，所述稀硫酸通过98％浓硫酸与水按照体积比1:130～170混合均匀制得；所述稀硫酸与泼尼松龙的体积质量比为0.15～0.25g/ml。

根据本发明，所述步骤s3中，加入稀硫酸之前，先将含有环酯物的反应体系降温。优选地，将所述含有环酯物的反应体系降温至18～20℃。

根据本发明，所述步骤s3中，有机助溶剂选自丙酮或冰醋酸中的一种或两种。

根据本发明，所述步骤s4中，夹带所用的二氯甲烷的量与泼尼松龙的体积质量比为5～7.5g/ml。

根据本发明，所述步骤s4中，加入二氯甲烷夹带至体系水分含量＜0.3wt％。

根据本发明，所述步骤s4中，所述二甲基亚砜的加入量与泼尼松龙的体积质量比为0.4～1.0ml/g。优选为0.4～0.5ml/g。

根据本发明，所述步骤s4中，所述水的加入量与泼尼松龙的体积质量比为15～20ml/g。优选为15～16ml/g。

根据本发明，所述步骤s4中，所述有机相减压蒸馏至体积为原液体积的30～60％。

减压蒸馏后的有机相的体积不能太小或太大，否则均影响后续的二氯甲烷带干步骤和s5的反应步骤，最终导致产物的收率和纯度降低。

根据本发明的具体实施例，采用20g泼尼松龙作为起始原料，所述步骤s4中，所述有机相减压蒸馏至体积为190～210ml。

根据本发明，所述步骤s6中，所述有机助溶剂为甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种。优选地，所述有机助溶剂为甲醇。

进一步地，所述步骤s6中，若常压蒸馏时，反应温度没有高于有机助溶剂的沸点，可继续加入有机助溶剂直至反应温度大于有机助溶剂的沸点。

当采用甲醇作为优选的有机助溶剂时，通常设定若常压蒸馏时，反应温度没有高于甲醇的沸点64.5℃，可继续加入有机助溶剂直至反应温度大于64.5℃。

可预设温度值65℃作为常压蒸馏的终点，当常压蒸馏时，反应温度达到65℃，则常压蒸馏结束。

根据本发明，所述步骤s6中，所述脱色温度为40±2℃，脱色时间为2～12小时。

本领域技术人员很容易理解，所述脱色剂可以为活性炭、白土、吸附树脂、分子筛、硅藻土、中性氧化铝、硅镁吸附剂中的一种或多种。

优选地，所述步骤s6中，所述脱色剂为活性炭。

根据本发明，所述步骤s6中，所述浓缩步骤中，以反应温度大于有机助溶剂的沸点为浓缩终点。

根据本发明，本领域技术人员很容易理解，所述浓缩步骤可采用常压蒸馏或减压蒸馏。此步骤中优选为常压蒸馏。

根据本发明，所述步骤s6中，所述降温步骤采用分步降温方法，先用常规方法降温至反应温度小于40℃，再冷冻降温至0～5℃。

根据本发明，所述步骤s6中，所述搅拌步骤中，搅拌1～8小时。

根据本发明，所述步骤s6中，所述干燥步骤中，在40～60℃真空下干燥5～10小时。

本发明制备的泼尼松龙醋酸戊酸酯的收率为95.0％～115.0％，成品的纯度≥99.5％。

进一步地，成品的纯度为99.5～99.8％。

与现有技术相比，本发明具有如下有益技术效果：

本发明的泼尼松龙醋酸戊酸酯的化学合成工艺，以泼尼松龙、对甲苯磺酸、原戊酸三甲酯、二甲基氨基吡啶、吡啶和醋酐为原料，通过较少的工艺步骤合成了泼尼松龙醋酸戊酸酯，不仅简化了生产工序，显著降低了生产成本，且收率和产品纯度高，适用于工厂的大规模生产，具有良好的工业开发价值和良好的市场应用前景。

附图说明

图1为本发明的泼尼松龙醋酸戊酸酯化学合成工艺路线图。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。

下列实施例中，所用的原料均为市售。

定义收率＝[s6最后干燥所得的泼尼松龙醋酸戊酸酯产品质量/投入的原料泼尼松龙的质量]×100％

以下实施例的制备的泼尼松龙醋酸戊酸酯，重量为19～23g，收率为95.0％～115.0％，成品的纯度成品的纯度为99.5～99.8％。

采用高效液相色谱法对各步骤的样品进行含量的检测。

实施例1泼尼松龙醋酸戊酸酯化学合成工艺

泼尼松龙醋酸戊酸酯化学合成工艺，具体步骤如下：

s1：往反应瓶中加入20g泼尼松龙，控制反应温度在25℃，然后加入25ml体积比为4:1的二氯甲烷和二甲基亚砜的混合溶剂，搅拌至物料溶清，得到溶清体系，开启氮气保护。

s2：往步骤s1的溶清体系中加入0.5g对甲苯磺酸，再加入30ml原戊酸三甲酯，控制反应温度为25℃，搅拌反应1小时，检测反应体系中泼尼松龙的含量≤1wt％，即反应完全，得到含有环酯物的反应体系。

s3：降低步骤s2的反应体系的温度至20±2℃，加入3ml稀硫酸溶液，再加入20ml丙酮，控制反应温度在25℃，搅拌反应2小时，检测反应体系中环酯物的含量≤1wt％，即反应完全，得到泼尼松龙戊酸酯的混合体系。本步骤中，稀硫酸通过98％浓硫酸与水按照体积比1:150混合均匀制得。

s4：往步骤s3的混合体系中加入8ml二甲基亚砜和300ml水，搅拌5分钟后静置15分钟，然后分层收集有机相至另一个反应瓶内，减压蒸馏至体积为200ml，然后加入100ml二氯甲烷夹带脱水，直至反应体系中水分含量＜0.3wt％，，得到泼尼松龙戊酸酯粗品。

s5：将步骤s4的泼尼松龙戊酸酯粗品降温至25℃，然后往反应瓶内加入0.12g二甲基氨基吡啶，10ml吡啶，10ml醋酐，控制反应温度为25℃，保温搅拌反应2小时，检测反应体系中泼尼松龙戊酸酯的含量≤0.5wt％，即反应完全，得到泼尼松龙醋酸戊酸酯粗品。

s6：往步骤s5的泼尼松龙醋酸戊酸酯粗品中加入100ml水，搅拌5分钟，静置分层，循环操作3次，收集有机相加入100ml甲醇和少量活性炭，升温至40±2℃，搅拌脱色2小时，过滤，用20ml二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，常压蒸馏至物料析出，然后加入240ml甲醇溶解，继续常压蒸馏至反应温度大于64.5℃，则浓缩结束。然后，先用自来水降温至反应温度小于40℃，再冰水冷冻降温至0～5℃，搅拌2小时后抽滤，滤饼用20ml冰甲醇淋洗、抽干、收集滤饼，在60℃真空下干燥6小时后收集物料称重。

制得的泼尼松龙醋酸戊酸酯成品重量为20g，收率为100％，经hplc检测，成品的纯度为99.5％。

实施例2、泼尼松龙醋酸戊酸酯化学合成工艺

泼尼松龙醋酸戊酸酯化学合成工艺，具体步骤如下：

s1：往反应瓶中加入20g泼尼松龙，控制反应温度在30℃，然后加入20ml体积比为8:1的二氯甲烷和二甲基亚砜，搅拌至物料溶清，得到溶清体系，开启氮气保护。

s2：往步骤s1的溶清体系中加入0.6g对甲苯磺酸，再加入32ml原戊酸三甲酯，控制反应温度为30℃，搅拌反应1小时，此时检测反应体系中泼尼松龙的含量≤1wt％，即反应完全，得到含有环酯物(ⅱ)的反应体系。

s3：降低步骤s2的反应体系的反应温度至20±2℃，加入4ml稀硫酸溶液，再加入22ml丙酮，控制反应温度在20℃，搅拌反应2小时，检测反应体系中环酯物的含量≤1wt％，即反应完全，得到泼尼松龙戊酸酯混合体系。本步骤中，稀硫酸通过98％浓硫酸与水按照体积比1:150混合均匀制得。

s4：往步骤s3的混合体系中加入9ml二甲基亚砜和310ml水，搅拌5分钟后静置15分钟，然后分层收集有机相至另一个反应瓶内，减压蒸馏至体积为200ml，然后加入150ml二氯甲烷夹带脱水，直至反应体系中水分含量＜0.3wt％，得到泼尼松龙戊酸酯粗品；

s5：将步骤s4的泼尼松龙戊酸酯粗品降温至30℃，然后往反应瓶内加入0.13g二甲基氨基吡啶，11ml吡啶，11ml醋酐，控制反应温度为30℃，保温搅拌反应2小时，检测反应体系中泼尼松龙戊酸酯的含量≤0.5wt％，即反应完全，得到泼尼松龙醋酸戊酸酯粗品。

s6：往步骤s5的泼尼松龙醋酸戊酸酯粗品中加入100ml水，搅拌5分钟，静置分层，循环操作3次，收集有机相加入100ml甲醇和少量活性炭，升温至40±2℃，搅拌脱色6小时，过滤，用20ml二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，常压蒸馏至物料析出，加入240ml甲醇溶解，继续常压蒸馏至反应温度大于65℃，则浓缩结束。然后，先用自来水降温至反应温度小于40℃，再冰盐水冷冻降温至0～5℃，搅拌2小时后抽滤，滤饼用20ml冰甲醇淋洗、抽干、收集滤饼，在60℃真空下干燥6小时后收集物料称重。

制得的泼尼松龙醋酸戊酸酯成品重量为23g，收率为115％，经hplc检测，成品的纯度为99.6％。

实施例3、泼尼松龙醋酸戊酸酯化学合成工艺

泼尼松龙醋酸戊酸酯化学合成工艺，具体步骤如下：

s1：往反应瓶中加入20g泼尼松龙，控制反应温度在20℃，然后加入22ml体积比为6:1的二氯甲烷和二甲基亚砜，搅拌至物料溶清，得到溶清体系，开启氮气保护。

s2：往步骤s1的溶清体系中加入0.8g对甲苯磺酸，再加入35ml原戊酸三甲酯，控制反应温度为20℃，搅拌反应2小时，检测反应体系中泼尼松龙的含量≤1wt％，即反应完全，得到含有环酯物的反应体系。

s3：降低步骤s2的反应体系的反应温度至20±2℃，加入5ml稀硫酸溶液，再加入25ml丙酮，控制反应温度在30℃，搅拌反应1小时，检测反应体系中环酯物的含量≤1wt％，即反应完全，得到含有泼尼松龙戊酸酯的混合体系。本步骤中，稀硫酸通过98％浓硫酸与水按照体积比1:150混合均匀制得。

s4：往步骤s3的混合体系中加入10ml二甲基亚砜和320ml水，搅拌5分钟后静置15分钟，然后分层收集有机相至另一个反应瓶内，减压蒸馏至体积为200ml，然后加入120ml二氯甲烷夹带脱水，直至反应体系中水分含量＜0.3wt％，得到泼尼松龙戊酸酯粗品。

s5：将步骤s4的泼尼松龙戊酸酯粗品降温至20℃，然后往反应瓶内加入0.15g二甲基氨基吡啶，12ml吡啶，12ml醋酐，控制反应温度为20℃，保温搅拌反应2小时，检测泼尼松龙戊酸酯的含量≤0.5wt％，即反应完全，得到泼尼松龙醋酸戊酸酯粗品。

s6：往步骤s5的泼尼松龙醋酸戊酸酯粗品中加入100ml水，搅拌5分钟，静置分层，循环操作3次，收集有机相加入100ml甲醇和少量活性炭，升温至40±2℃，搅拌脱色12小时，过滤，用20ml二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，常压蒸馏至物料析出，加入240ml甲醇溶解，继续常压蒸馏至反应温度大于65℃，则浓缩结束。然后，先用自来水降温至反应温度小于40℃，再冰水冷冻降温至0～5℃，搅拌2小时后抽滤，滤饼用20ml冰甲醇淋洗、抽干、收集滤饼，在60℃真空下干燥6小时后收集物料称重。

制得的泼尼松龙醋酸戊酸酯成品重量为19g，收率为95％，经hplc检测，成品的纯度为99.7％。

实施例4、泼尼松龙醋酸戊酸酯化学合成工艺

制备方法与实施例1基本相同，区别在于，

s5：将步骤s4的泼尼松龙戊酸酯粗品降温至25℃，然后往反应瓶内加入0.12g二甲基氨基吡啶，10ml吡啶，10ml醋酐，控制反应温度为25℃，保温搅拌反应1小时，检测反应体系中泼尼松龙戊酸酯的含量≤0.5wt％，即反应完全，得到泼尼松龙醋酸戊酸酯粗品。

s6：往步骤s5的泼尼松龙醋酸戊酸酯粗品中加入100ml水，搅拌5分钟，静置分层，循环操作1次，收集有机相加入100ml乙醇和少量硅藻土，升温至40±2℃，搅拌脱色2小时，过滤，用20ml二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，常压蒸馏至物料析出，加入240ml乙醇溶解，继续常压蒸馏至反应温度大于78℃，则浓缩结束。先用自来水降温至反应温度小于40℃，再冰盐水冷冻降温至0～5℃，搅拌2小时后抽滤，滤饼用20ml冰甲醇淋洗、抽干、收集滤饼，在40℃真空下干燥10小时后收集物料称重。

制得的泼尼松龙醋酸戊酸酯成品重量为21g，收率为105％，经hplc检测，成品的纯度为99.5％。

实施例5、泼尼松龙醋酸戊酸酯化学合成工艺

制备方法与实施例1基本相同，区别在于，

s5：将步骤s4的泼尼松龙戊酸酯粗品降温至20℃，然后往反应瓶内加入0.12g二甲基氨基吡啶，10ml吡啶，10ml醋酐，控制反应温度为20℃，保温搅拌反应8小时，检测反应体系中泼尼松龙戊酸酯的含量≤0.5wt％，即反应完全，得到泼尼松龙醋酸戊酸酯粗品。

s6：往步骤s5的泼尼松龙醋酸戊酸酯粗品中加入100ml水，搅拌5分钟，静置分层，循环操作5次，收集有机相加入100ml丙酮和少量活性炭，升温至40±2℃，搅拌脱色2小时，过滤，用20ml二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，常压蒸馏至物料析出，加入240ml丙酮溶解，继续常压蒸馏至反应温度大于58.5℃，则浓缩结束。然后先用自来水降温至反应温度小于40℃，再冰水冷冻降温至0～5℃，搅拌2小时后抽滤，滤饼用20ml冰甲醇淋洗、抽干、收集滤饼，在60℃真空下干燥6小时后收集物料称重。

制得的泼尼松龙醋酸戊酸酯成品重量为20g，收率为100％，经hplc检测，成品的纯度为99.8％。

实施例6、泼尼松龙醋酸戊酸酯化学合成工艺

制备方法与实施例1基本相同，区别在于，

步骤s3：稀硫酸通过98％浓硫酸与水按照体积比1:130混合均匀制得。

制得的泼尼松龙醋酸戊酸酯成品重量为22g，收率为110％，经hplc检测，成品的纯度为99.5％。

实施例7、泼尼松龙醋酸戊酸酯化学合成工艺

制备方法与实施例1基本相同，区别在于，

步骤s3：稀硫酸通过98％浓硫酸与水按照体积比1:170混合均匀制得。

制得的泼尼松龙醋酸戊酸酯成品重量为19，收率为95％，经hplc检测，成品的纯度为99.5％。

实施例8、泼尼松龙醋酸戊酸酯化学合成工艺

制备方法与实施例1基本相同，区别在于，

步骤s6：所述降温步骤中，直接将浓缩结束的反应体系降温至0～5℃。

制得的泼尼松龙醋酸戊酸酯成品重量为20，收率为100％，经hplc检测，成品的纯度为99.6％。

实施例9、泼尼松龙醋酸戊酸酯化学合成工艺

制备方法与实施例1基本相同，区别在于，

步骤s4：二甲基亚砜的加入量为20ml，水的加入量为400ml，有机相减压蒸馏至体积210ml。

制得的泼尼松龙醋酸戊酸酯成品重量为19g，收率为95％，经hplc检测，成品的纯度为99.7％。

实施例10、泼尼松龙醋酸戊酸酯化学合成工艺

制备方法与实施例1基本相同，区别在于，

步骤s4：有机相减压蒸馏至体积190ml。

制得的泼尼松龙醋酸戊酸酯成品重量为20g，收率为100％，经hplc检测，成品的纯度为99.6％。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对该实用进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。