一种制备3-卤代-N-保护-L-酪氨酸甲酯的方法与流程

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种制备3-卤代-n-保护-l-酪氨酸甲酯的方法。

背景技术：

环肽类天然产物在抗肿瘤和抗菌等活性方面效果显著，是目前新药研究的热点领域。酪氨酸骨架广泛存在于天然产物中，对维持抗肿瘤或抗菌活性具有重要意义。在这类天然产物的合成中氨基酸的选择性保护和去保护对控制反应位点、提高反应效率至关重要。目前对于酪氨酸酚羟基的保护，以苄基和甲基居多，对氨基的保护主要是叔丁氧羰基和苄氧羰基，以3位为碘代的酪氨酸衍生物为例，常见的制备方法如下：

markpaetzel和floyde.romesberg研究小组以3-碘代-l-酪氨酸为原料，与二氯亚砜在甲醇中反应，得到3-碘-酪氨酸甲酯。然后再与二碳酸二叔丁酯(boc2o)反应得到叔丁氧羰基保护的3-碘-酪氨酸甲酯。最后与溴化苄反应，得到3-碘-n-叔丁氧羰基-o-苄基-酪氨酸甲酯[j.am.chem.soc.,2011,133:17869-17877]，反应方程式为：

christopherj.moody研究小组在合成3-碘-n-苄氧羰基-o-苄基-酪氨酸叔丁酯的时候，同样以3-碘-l-酪氨酸为原料，将其先后与氯甲酸苄酯(cbzcl)和叔丁基溴(t-bubr)反应，得到3-碘-n-苄氧羰基-酪氨酸叔丁酯。最后与溴化苄反应，得到目标化合物。该反应路线总收率为50％[chem.eur.j.,2016,22:1-11]，反应方程式为：

floyde.romesberg等人将酪氨酸甲酯与cbzcl和硫酸二甲酯(dms)反应，得到n-苄氧羰基-o-甲基-酪氨酸甲酯，然后与碘和硫酸银反应得到3-碘-n-苄氧羰基-o-甲基-酪氨酸甲酯，反应总收率为61％[j.am.chem.soc.,2007,129:15830-15838]，反应方程式为：

以上述示例为代表，目前文献报道的3-碘-酪氨酸衍生物的合成方法主要有两种，一种是以酪氨酸为原料，经保护然后碘代合成目标化合物。另一种是以3-碘-酪氨酸为原料，经保护然得到目标化合物。

第一种方法原料便宜，整体收率较高，但第二种方法原料昂贵，总体收率没有第一种方法高。另外，用苄基和甲基保护酚羟基的主要缺点是脱苄基时常用钯催化氢化，这就要求分子中羧基和氨基的保护基必需是耐氢化的基团，否则这些基团也一并脱去；而脱甲基时需要用到三溴化硼、三氟化硼乙醚等强路易斯酸，容易致使其他不耐酸基团反应。由此可见，氨基酸衍生物的合成中，保护基的选择性反应具有重要作用。

技术实现要素：

为了克服上述缺点，本发明采用n-保护-l-酪氨酸甲酯先后与卤甲基甲醚和nxs反应得到3-卤代-n-保护-o-甲基甲醚-l-酪氨酸甲酯，在钯催化剂、氢气条件下选择性脱保护后得到3-卤代-n-保护-l-酪氨酸甲酯。

本发明提供了一种制备3-卤代-n-保护-l-酪氨酸甲酯的方法，其特征在于包括如下步骤：

包括如下步骤：

第一步、将n-保护-l-酪氨酸甲酯依次与momx和nxs反应得到3-卤代-n-保护-o-甲基甲醚-l-酪氨酸甲酯；

第二步、3-卤代-n-保护-o-甲基甲醚-l-酪氨酸甲酯在钯催化下、氢气氛围中脱保护得到3-卤代-n-保护-l-酪氨酸甲酯。

进一步地，在上述技术方案中，保护基p选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基或苯甲酰基；x选自氯、溴或碘。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中、式i原料与卤甲基甲醚和碱在氯代溶剂中反应，接着再与nxs反应得到式ii中间体。氯代溶剂选自二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷。nxs包括ncs、nbs或nis。同时在卤代过程中，nxs当量以不超过起始原料i的1.3当量为最佳，大于1.5当量时，二卤代产物明显增加。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中、碱选自氢化钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中、式ii中间体溶解于醇溶液中，加入钯催化剂，在氢气氛下反应，过滤蒸干溶剂，重结晶得到式iii产品。重结晶溶剂优选乙酸乙酯。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中、钯催化剂选自选自钯碳或氢氧化钯；常见市售规格的5％或10％钯碳均可使用。醇溶液选自甲醇、乙醇或异丙醇。反应过程中氢气压力对于3位为氯或溴取代，优选压力范围为1-5atm；对于3位为碘取代，优选压力范围为1-2atm。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中、式ii中间体与钯催化剂的摩尔比是1000:1-5:1。

发明有益效果

本发明从n-保护-l-酪氨酸甲酯为原料，先后与卤甲基甲醚和nxs反应得到3-卤代-n-保护-o-甲基甲醚-l-酪氨酸甲酯，反应收率较高，后处理简单。接着采用在钯催化剂、氢气条件下保护得到3-卤代-n-保护-l-酪氨酸甲酯。该步反应在中性条件下进行，反应条件温和，对于不耐酸的基团没有任何影响，在脱除mom保护过程中，同时脱卤产物在液质上未检测到，非常适用于肽类的合成。反应后处理只需过滤并重结晶即可，提高了反应收率，简化了后处理过程，有利于工业化生产。

附图说明

图1为实施例1中3-碘-n-苄氧羰基-l-酪氨酸甲酯的¹h-nmr；

图2为实施例1中3-碘-n-苄氧羰基-l-酪氨酸甲酯的¹³c-nmr；

图3为实施例2中3-溴-n-叔丁氧羰基-l-酪氨酸甲酯的¹h-nmr；

图4为实施例2中3-溴-n-叔丁氧羰基-l-酪氨酸甲酯的¹³c-nmr。

具体实施方式

实施例1

3-碘-n-苄氧羰基-l-酪氨酸甲酯的制备

1)称取2.0mmoln-苄氧羰基-l-酪氨酸甲酯放入圆底烧瓶中，加入40ml二氯甲烷，然后加入6.0mmol三乙胺和2.0mmol氯甲基甲醚(momcl)，随后反应5小时，减压蒸干溶剂，加入20ml水用3×50ml乙酸乙酯萃取，分出的有机相用20ml水和饱和食盐水各洗涤一次，随后用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，接着采用20ml甲醇溶解，加入2.0mmolnis(n-碘代丁二酰亚胺)，常温下反应6小时后减压蒸干溶剂，加入15ml水用3×50ml乙酸乙酯萃取，减压蒸干有机溶剂后得到粗品0.97g，80ml乙酸乙酯重结晶得到3-碘-n-苄氧羰基-o-甲基甲醚-l-酪氨酸甲酯0.88g，收率为88％。¹h-nmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)7.52(1h,d),7.38-7.29(5h,m),7.01-6.92(2h,m),5.32-5.27(1h,m),5.20(2h,s),5.14-5.04(2h,m),4.63-4.57(1h,m),3.72(3h,s),3.49(3h,s),3.05-2.94(2h,m).¹³c-nmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)171.82,155.69,155.37,140.22,136.29,131.25,130.40,128.66,128.30,128.17,114.85,95.09,87.30,67.14,56.52,54.91,52.51,36.93.

2)称取1mmol3-碘-n-苄氧羰基-o-甲基甲醚-l-酪氨酸甲酯放入圆底烧瓶中，用10ml甲醇溶解，加入0.008mmol5％钯碳，在氢气氛下(1atm)室温反应1小时，检测反应完毕，未发现有掉碘产物及其它杂质(hplc和液质分析)。过滤除去固体，减压蒸干有机溶剂后，乙酸乙酯重结晶得到3-碘-n-苄氧羰基-l-酪氨酸甲酯0.4g，收率为88％；¹h-nmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)7.23(5h,s),6.83(1h,d),6.69(1h,d),6.61(1h,d),5.37(1h,dd),4.99(2h,s),4.52-4.48(1h,m),3.60(3h,s),2.93-2.84(2h,m).¹³c-nmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)172.38,172.03,156.00,155.47,154.58,139.21,136.08,130.72,130.34,129.49,128.58,128.54,128.23,128.05,126.96,115.65,115.16,85.02,67.22,55.10,52.43,37.39,36.88.

实施例2

3-溴-n-叔丁氧羰基-l-酪氨酸甲酯的制备

1)称取1.0mmoln-叔丁氧羰基-l-酪氨酸甲酯放入圆底烧瓶中，加入25ml二氯甲烷，然后加入2.0mmol氢化钠和1.0mmolmomcl，随后反应1小时，减压蒸干溶剂，加入15ml水用3×25ml乙酸乙酯萃取，分出的有机相用15ml水和饱和食盐水各洗涤一次，随后用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，接着采用15ml甲醇溶解，加入1.0mmolnbs(n-溴代丁二酰亚胺)，室温反应4小时后减压蒸干溶剂，加入15ml水用3×25ml乙酸乙酯萃取，减压蒸干有机溶剂后得到粗品，20ml乙酸乙酯重结晶得到3-溴-n-叔丁氧羰基-o-甲基甲醚-l-酪氨酸甲酯0.35g，收率为83％。¹h-nmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)7.20(1h,s),6.93-6.82(2h,m),5.21(2h,s),5.18(1h,d),4.53(1h,d),3.73(3h,s),3.50(3h,s),3.07-2.91(2h,m),1.43(9h,s).¹³c-nmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)172.25,155.30,154.98,134.82,131.57,130.06,115.53,110.85,80.51,56.66,54.50,52.39,36.92,28.28.

2)称取0.6mmol3-溴-n-叔丁氧羰基-o-甲基甲醚-l-酪氨酸甲酯放入圆底烧瓶中，用10ml甲醇溶解，加入0.010mmol5％钯碳，在氢气氛下(2.2atm)室温反应1小时，检测反应完毕，未发现有掉溴产物及其它杂质(hplc和液质分析)。过滤除去固体，减压蒸干有机溶剂后，乙酸乙酯重结晶得到3-溴-n-叔丁氧羰基-l-酪氨酸甲酯0.37g，收率为85％；¹h-nmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)7.24(1h,s),6.94(1h,d),6.87(1h,d),6.67(1h,s),5.19(1h,d),4.53(1h,d),3.75(3h,s),3.07-2.92(2h,m),1.43(9h,s).¹³c-nmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)172.28,155.25,151.84,133.01,129.71,129.26,116.25,109.97,80.27,54.51,52.36,37.10,28.27.

实施例3

3-氯-n-叔丁氧羰基-l-酪氨酸甲酯的制备

1)称取0.5mmoln-叔丁氧羰基-l-酪氨酸甲酯放入圆底烧瓶中，加入10ml二氯甲烷，然后加入1mmol二异丙基乙基胺和0.5mmol氯甲基甲醚(momcl)，随后反应1.5小时，减压蒸干溶剂，加入5ml水用3×15ml乙酸乙酯萃取，分出的有机相用5ml水和饱和食盐水各洗涤一次，随后用无水硫酸钠干燥，减压蒸去有机溶剂，接着采用5ml甲醇溶解，加入0.5mmolncs(n-氯代丁二酰亚胺)，反应5小时后减压蒸干溶剂，加入5ml水用3×15ml乙酸乙酯萃取，减压蒸干有机溶剂后得到粗品，10ml乙酸乙酯重结晶得到3-氯-n-叔丁氧羰基-o-甲基甲醚-l-酪氨酸甲酯0.13g，收率为71％；¹h-nmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)7.35(1h,s),7.05-6.96(2h,m),5.20(2h,s),5.04(1h,d),4.53(1h,d),3.73(3h,s),3.51(3h,s),3.06-2.98(2h,m),1.43(9h,s).¹³c-nmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)172.15,156.28,151.86,133.01,129.74,129.27,116.26,109.99,81.04,56.60,54.54,52.38,37.32,28.33.

2)称取0.2mmol3-氯-n-叔丁氧羰基-o-甲基甲醚-l-酪氨酸甲酯放入圆底烧瓶中，用5ml甲醇溶解，加入0.015mmol5％钯碳，在氢气氛下(3.5atm)室温反应1小时，检测反应完毕，未发现有掉氯产物及其它杂质(hplc和液质分析)。过滤除去固体，减压蒸干有机溶剂后，乙酸乙酯重结晶得到3-氯-n-叔丁氧羰基-l-酪氨酸甲酯0.05g，收率为80％；¹h-nmr(300mhz,cdcl3):δ(ppm)7.08(1h,s),6.93(1h,d),6.89(1h,d),5.04(1h,d),4.52(1h,d),3.72(3h,s),3.02-2.94(2h,m),1.42(9h,s).¹³c-nmr(75mhz,cdcl3):δ(ppm)172.28,155.25,151.84,133.01,129.71,129.26,116.25,109.97,80.27,54.51,52.36,37.10,28.27.

实施例4：

按照实施例3反应类似操作，对于其他反应底物结果如下：

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。