本发明涉及制造噁唑化合物的新方法。
背景技术：
专利文献1报道了展示出针对磷酸二酯酶(pde4)的特异性抑制活性的噁唑化合物。专利文献1还公开了用于制造噁唑化合物的方法。作为其典型的方法，专利文献1展示了反应流程1至反应流程12。
其中，反应流程10公开了通过将二卤代酮化合物(12)(具体而言，1,3-二氯-2-丙酮)与酰胺化合物(13)反应来制造具有噁唑环的化合物(14)；以及公开了通过将具有酞酰亚胺基的化合物(16)与肼(17)反应来制造伯胺化合物(5a)。
但是，因为起始物质二卤代酮化合物(12)展示出强烈的刺激性和催泪性，此外还因为肼(17)在浓缩和脱水期间有爆炸的风险，为了参与其制造的人员的健康和安全着想，优选地避免使用它们。
此外，在专利文献1公开的制造噁唑化合物的方法中，不仅在上述反应流程10中的工序中，在多个工序中也都需要通过柱色谱进行纯化。
然而，为了以工业规模制造目标产物，需要在整个工艺中都不需要昂贵且复杂的柱色谱的简单且有效的制造工艺。
引用文献
专利文献
专利文献1：wono.2007/058338(jp2009-515872a)
技术实现要素：
技术问题
本发明的目的是提供用于制造噁唑化合物的新方法。
解决问题的技术手段
为了解决专利文献1的问题，本申请的发明人进行了深入的研究，并发现，可通过下文所述的制造方法来实现上述目的。基于该发现，本申请的发明人进行了进一步的研究，由此完成了本发明。
本发明提供了制造噁唑化合物的下述方法。
项1、式(12)所示的化合物，
其中，r1是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；r2是低级烷基。
项2、项1所述的化合物，其中，在式(12)中，r1是甲基或二氟甲基；r2是甲基、异丙基或异丁基。
项3、一种用于制造式(12)所示的化合物的方法，
其中，r1是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；r2是低级烷基；r5是低级烷基；r11是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或式-cy2coor12所示的基团，其中y是卤原子，r12是碱金属原子或低级烷基；x2和x3相同或不同，并为卤原子；
所述方法包括下述步骤：
(a)将式(6)所示的化合物与式(7)所示的化合物反应、或与卤化试剂及式(21)所示的化合物反应，得到式(8)所示的化合物；
(b)将式(8)所示的化合物去苄基化，得到式(9)所示的化合物；
(c)在碱的存在下，将式(9)所示的化合物与式(10)所示的化合物反应，得到式(11)所示的化合物；和
(d)还原式(11)所示的化合物，得到式(12)所示的化合物。
项4、如项3所述的用于制造式(12)所示的化合物的方法，其中，式(6)所示的化合物通过下述工艺制造，
其中x1是卤原子，r2如上文定义，
所述工艺包括下述步骤：
(a’)在碱的存在下，将式(3)所示的化合物与式(4)所示的化合物反应，得到式(3’)所示的化合物；
(b’)水解式(3’)所示的化合物，得到式(5)所示的化合物；和
(c’)将式(5)所示的化合物与氨进行缩合反应(酰胺化)，得到式(6)所示的化合物。
项5、一种用于制造式(1)所示的化合物的方法，
其中，r1是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；r2是低级烷基；
r5是低级烷基；r11是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或式-cy2coor12所示的基团，其中y是卤原子，r12是碱金属原子或低级烷基；ar1是被选自由低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基和被卤素取代的低级烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的苯基，或是被选自由低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基和被卤素取代的低级烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的吡啶基；x2、x3和x9相同或不同，并为卤原子；x4是离去基团；m是碱金属原子，
所述方法包括下述步骤：
(a)将式(6)所示的化合物与式(7)所示的化合物反应、或与卤化试剂及式(21)所示的化合物反应，得到式(8)所示的化合物；
(b)将式(8)所示的化合物去苄基化，得到式(9)所示的化合物；
(c)在碱的存在下，将式(9)所示的化合物与式(10)所示的化合物反应，得到式(11)所示的化合物；和
(d)还原式(11)所示的化合物，得到式(12)所示的化合物；
(e)将式(12)所示的化合物的羟基转化为离去基团(x4)，得到式(13)所示的化合物；
(f)将式(13)所示的化合物与式(14)所示的化合物反应，得到式(15)所示的化合物；
(g)将式(15)所示的化合物与甲胺反应，得到式(16)所示的化合物；和
(h)将式(16)所示的化合物与式(17)所示的化合物或式(17’)所示的化合物进行缩合反应，得到式(1)所示的化合物。
项6、一种用于制造式(1)所示的化合物的方法，
其中，r1是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；r2是低级烷基；ar1是被选自由低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基和被卤素取代的低级烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的苯基，或是被选自由低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基和被卤素取代的低级烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的吡啶基；x9是卤原子；x4是离去基团；m是碱金属原子，
所述方法包括下述步骤：
(e)将式(12)所示的化合物的羟基转化为离去基团(x4)，得到式(13)所示的化合物；
(f)将式(13)所示的化合物与式(14)所示的化合物反应，得到式(15)所示的化合物；
(g)将式(15)所示的化合物与甲胺反应，得到式(16)所示的化合物；和
(h)将式(16)所示的化合物与式(17)所示的化合物或式(17’)所示的化合物进行缩合反应，得到式(1)所示的化合物。
项7、一种用于制造式(12)所示的化合物的方法，
其中，r1是低级烷基或被卤素取代的低级烷基，r2是低级烷基，r7是低级烷酰基；x8是卤原子；
所述方法包括下述步骤：
(a)将式(28)所示的化合物与式(32)所示的化合物反应，得到式(33)所示的化合物；和
(b)水解式(33)所示的化合物，得到式(12)所示的化合物。
项8、如项7所述的用于制造式(12)所示的化合物的方法，其中，式(28)所示的化合物通过下述工艺制造，
其中r11是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或式-cy2coor12所示的基团，其中y是卤原子，r12是碱金属原子或低级烷基；x3是卤原子；r1和r2如上文定义，
所述工艺包括下述步骤：
(a’)将式(3’)所示的化合物去苄基化，得到式(29)所示的化合物；
(b’)在碱的存在下，将式(29)所示的化合物与式(10)所示的化合物反应，得到式(30)所示的化合物；
(c’)水解式(30)所示的化合物，得到式(31)所示的化合物；和
(d’)将式(31)所示的化合物与氨进行缩合反应(酰胺化)，得到式(28)所示的化合物。
项9、一种用于制造式(1)所示的化合物的方法，
其中，r1是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；r2是低级烷基；r7是低级烷酰基；ar1是被选自由低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基和被卤素取代的低级烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的苯基，或是被选自由低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基和被卤素取代的低级烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的吡啶基；x4是离去基团；x8和x9相同或不同，并为卤原子；m是碱金属原子，
所述方法包括下述步骤：
(a)将式(28)所示的化合物与式(32)所示的化合物反应，得到式(33)所示的化合物；
(b)水解式(33)所示的化合物，得到式(12)所示的化合物；
(c)将式(12)所示的化合物的羟基转化为离去基团(x4)，得到式(13)所示的化合物；
(d)将式(13)所示的化合物与式(14)所示的化合物反应，得到式(15)所示的化合物；
(e)将式(15)所示的化合物与甲胺反应，得到式(16)所示的化合物；和
(f)将式(16)所示的化合物与式(17)所示的化合物或式(17’)所示的化合物进行缩合反应，得到式(1)所示的化合物。
项10、一种用于制造式(1)所示的化合物的方法，
其中，r1是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；r2是低级烷基，r5是低级烷基；ar1是被选自由低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基和被卤素取代的低级烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的苯基，或是被选自由低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基和被卤素取代的低级烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的吡啶基；x2和x9相同或不同，并为卤原子；x4是离去基团；m是碱金属原子，
所述方法包括下述步骤：
(a)将式(28)所示的化合物与式(7)所示的化合物反应、或与卤化试剂及式(21)所示的化合物反应，得到式(11)所示的化合物；
(b)还原式(11)所示的化合物，得到式(12)所示的化合物；
(c)将式(12)所示的化合物的羟基转化为离去基团(x4)，得到式(13)所示的化合物；
(d)将式(13)所示的化合物与式(14)所示的化合物反应，得到式(15)所示的化合物；
(e)将式(15)所示的化合物与甲胺反应，得到式(16)所示的化合物；和
(f)将式(16)所示的化合物与式(17)所示的化合物或式(17’)所示的化合物进行缩合反应，得到式(1)所示的化合物。
项11、一种用于制造式(2)所示的化合物的方法，
其中，r3是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；r4是低级烷基、环烷基-低级烷基、或低级链烯基；r5是低级烷基；r6是低级烷基；ar2是被选自由低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基和被卤素取代的低级烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的苯基，或是被选自由低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基和被卤素取代的低级烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的吡啶基；x2和x7相同或不同，并为卤原子；x6是离去基团，
所述方法包括下述步骤：
(a)将式(20)所示的化合物与式(7)所示的化合物反应、或与卤化试剂及式(21)所示的化合物反应，得到式(22)所示的化合物；
(b)还原式(22)所示的化合物，得到式(23)所示的化合物；
(c)将式(23)所示的化合物的羟基转化为离去基团(x6)，得到式(24)所示的化合物；
(d)将式(24)所示的化合物与式(25)所示的化合物反应，再用酸处理得到的产物，得到式(26)所示的化合物；和
(e)在碱的存在下，将式(26)所示的化合物与式(27)所示的化合物反应，得到式(2)所示的化合物。
本发明的有益效果
本发明涉及制造噁唑化合物的新方法。因为该方法在其整个制造工艺期间不使用二卤代酮化合物和肼，从对参与其制造的人员的健康和/或安全的角度来说是优选的。此外，因为该方法可以在整个制造工艺期间不使用昂贵且复杂的柱色谱的情况下对目标产物进行分离和纯化，因此可被优选用作为工业规模上有效的方法。
具体实施方式
下面对本发明进行详细说明。
1、制造式(1)所示的化合物的方法
式(1)所示的化合物可通过反应流程1所示的反应步骤来制造。
反应流程1
其中，r1是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；r2是低级烷基；r5是低级烷基；r11是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或式-cy2coor12所示的基团，其中y是卤原子，r12是碱金属原子或低级烷基；ar1是被选自由低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基和被卤素取代的低级烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的苯基，或是被选自由低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基和被卤素取代的低级烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的吡啶基；x1、x2、x3和x9相同或不同，并为卤原子；x4是离去基团；m是碱金属原子，
化合物(3)→(3’)
化合物(3’)可通过在碱的存在下将化合物(3)与化合物(4)反应来制造。
r2所示的低级烷基的例子包括c1-c6(特别是c1-c4)的直链或支链的烷基。其具体例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-乙基丙基、正戊基、新戊基、正己基、异己基和3-甲基戊基。它们中，甲基、乙基、异丙基、异丁基是优选的，异丙基和异丁基是更优选的。
x1所示的卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘。其中，氯、溴和碘是优选的。
上述反应通常可在溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别限定，只要其不对反应造成不利影响即可。其例子包括酮类溶剂(例如丙酮和甲基乙基酮)；醚类溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚(diglyme))；酯类溶剂(例如乙酸甲酯和乙酸乙酯)；非质子极性溶剂(例如乙腈、n,n-二甲基甲酰胺和二甲亚砜)；卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷和二氯乙烷)；和它们的混合溶剂。其中，n,n-二甲基甲酰胺是优选的。
作为碱，可使用已知的无机碱和有机碱。无机碱的例子包括碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯)、碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯)和碱金属低级(c1-c3)醇盐(如甲醇钠和乙醇钠)。有机碱的例子包括三烷基胺(例如，三甲胺、三乙胺和n,n-二异丙基乙胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶(picoline)、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)、和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)。当这些碱为液体形式时，它们还可以兼作溶剂使用。这些碱可以单独使用，或作为两种或更多种的混合物使用。其中，碱金属碳酸盐(特别是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)是优选的。
使用的碱的量通常为相对于每1mol化合物(3)而言0.5至10mol，优选为0.5至6mol。
当进行上述反应时，如果需要的话，可向反应体系中加入碱金属碘盐(例如碘化钾、碘化钠)作为反应促进剂。
当使用反应促进剂时，其使用的量为相对于每1mol化合物(4)而言至少1mol，优选大约1至5摩尔。
化合物(3)和化合物(4)之间的比例通常为：相对于每1mol化合物(3)而言，化合物(4)为至少1mol，优选大约1至5mol。
反应温度没有特别限定，反应通常可在冷却下、在室温下或在加热下进行。反应优选在室温左右至大约85℃的温度条件下进行1至30小时。
化合物(3’)→(5)
化合物(5)可通过水解化合物(3’)来制造。
化合物(3’)的水解反应通常可在溶剂中、且在碱的存在下进行。
对溶剂没有特别限定，只要不对反应造成不利影响即可。其例子包括水、醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇)、酮类溶剂(例如丙酮和甲基乙基酮)、醚类溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚)和乙腈。这些中，水及醇类溶剂(甲醇或乙醇)的混合溶剂是优选的。醇类溶剂(特别是甲醇和乙醇)是特别优选的。
碱的例子包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯)。通常，碱金属氢氧化物可以以其水溶液的形式使用。例如，可使用氢氧化钠水溶液。
使用的碱的量相对于每1mol化合物(3’)而言通常为至少1mol，优选为1至5mol。
反应温度没有特别限定，反应通常可在冷却下、在室温下或在加热下进行。反应优选在室温左右至大约85℃的温度条件下进行1至30小时。
化合物(5)→(6)
化合物(6)可通过将化合物(5)与氨进行缩合反应(酰胺化)来制造。
通常，反应可通过使化合物(5)与氨在溶剂中、且在缩合试剂的存在下反应来进行。
对溶剂没有特别限定，只要不对反应造成不利影响即可。其例子包括卤代脂肪族烃类溶剂(例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷)；酮类溶剂(例如丙酮和甲基乙基酮)；醚类溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚)；芳香族烃类(例如甲苯和二甲苯)；非质子极性溶剂(例如乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜)和它们的混合溶剂。其中，乙腈是优选的。
缩合试剂的例子包括1,1’-羰基二咪唑(cdi)、二环己基碳二亚胺(dcc)，二异丙基碳二亚胺(dic)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edc或wsc)、叠氮磷酸二苯酯、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻盐(例如，苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)，和2-氯-4,6-二甲氧基三嗪(cdmt)。其中cdi是优选的。
使用的缩合试剂的量通常为相对于每1mol化合物(5)而言至少1mol，优选大约1至5mol。
如果需要的话，1-羟基苯并三唑(hobt)、n-羟基琥珀酰亚胺(hosu)等可作为添加剂(活化剂)与缩合试剂组合使用。
当使用添加剂时，其使用量相对于每1mol缩合试剂而言通常为至少1mol，优选为大约1至5mol。
如果需要的话，可通过加入碱来进行反应。碱的例子包括叔胺(例如三乙胺和n,n-二异丙基乙胺)和含氮芳香族化合物(例如吡啶和4-二甲基氨基吡啶)。
当加入一种或多种碱时，其量通常为相对于每1mol化合物(5)而言至少1mol，优选为大约1至5mol。
通常，氨可以以氨水的形式使用。
使用的氨的量通常为相对于每1mol化合物(5)至少1mol，优选为大约1至10mol。
典型地，该反应通过下述方法进行：将化合物(5)与缩合试剂及根据需要添加的添加剂反应，制备活性酯，再将得到的混合物与氨反应。
对用于活性酯的制备以及随后与氨的反应的反应温度均没有特别限定，其通常可在冷却下、在室温下或在加热下进行。优选地，反应在约为冰冷至室温的温度条件下进行1至30小时。
化合物(6)→(8)
化合物(8)可通过将化合物(6)与化合物(7)反应来制造。
x2所示的卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘。其中，氯、溴和碘是优选的，溴是特别优选的。
r5所示的低级烷基的例子包括c1-c6(特别是c1-c4)的直链或支链的烷基。其具体例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-乙基丙基、正戊基、新戊基、正己基、异己基和3-甲基戊基。它们中，甲基和乙基是优选的。
反应通常可在溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别限定，只要其不对反应造成不利影响即可。其例子包括水；醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、三氟乙醇和乙二醇)；酮类溶剂(例如丙酮、甲基乙基酮)醚类溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚)；酯类溶剂(例如乙酸甲酯和乙酸乙酯)；非质子极性溶剂(例如乙腈、n,n-二甲基甲酰胺和二甲亚砜)；卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷和二氯乙烷)；和它们的混合溶剂。其中，醇类溶剂(特别是甲醇和乙醇)是优选的。
化合物(6)和化合物(7)的比例通常为：相对于每1mol化合物(6)而言化合物(7)为至少1mol，优选为大约1至5mol。
反应温度没有特别限定，反应通常可在冷却下、在室温下或在加热下进行。反应优选在室温左右至大约85℃的温度条件下进行1至30小时。
或者，化合物(8)可通过将化合物(6)与丙酮酸酯(21)及卤化试剂反应来制造。本申请的发明人认为，一旦丙酮酸酯(21)和卤化试剂发生反应产生化合物(7)，得到的产物即与化合物(6)反应，产生化合物(8)。通过丙酮酸酯(21)和卤化试剂的反应产生的化合物(7)可被分离或不经分离与化合物(6)反应。
反应通常可在对反应不造成不利影响的溶剂中进行。溶剂的例子包括在上文所述的化合物(6)和化合物(7)之间的反应中使用的那些。
卤化试剂的例子包括卤素(x22：其中x2是卤原子，例如氯、溴和碘)和n-卤代琥珀酰亚胺(例如，n-氯代琥珀酰亚胺、n-溴代琥珀酰亚胺、n-碘代琥珀酰亚胺等)。其中，溴是优选的。
化合物(6)和丙酮酸酯(21)的比例通常为：相对于每1mol化合物(6)而言丙酮酸酯(21)为至少1mol，优选为大约1至5mol。
丙酮酸酯(21)和卤化试剂的比例通常为：相对于每1mol丙酮酸酯(21)而言卤化试剂为至少1mol，优选为大约1至5mol。
反应温度没有特别限定，反应通常可在冷却下、在室温下或在加热下进行。反应优选在室温左右至溶剂沸点附近的温度条件下进行1至30小时。
化合物(8)→(9)
化合物(9)可通过对化合物(8)去苄基化来制造。
反应通常可在溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别限定，只要其不对反应造成不利影响即可。溶剂的例子包括水；醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、三氟乙醇和乙二醇)；非质子极性溶剂(例如酰胺类溶剂，例如n,n-二甲基甲酰胺和n,n-二甲基乙酰胺)；和它们的混合溶剂。其中，醇类溶剂(例如甲醇和乙醇)是优选的。
适用于去苄基化反应的催化剂的例子包括铂催化剂(例如铂板、海绵铂、铂黑、胶体铂、氧化铂和铂丝)，钯催化剂(例如海绵钯、钯黑、氧化钯、钯碳、硫酸钡/钯和碳酸钡/钯)，镍催化剂(例如还原镍、氧化镍和raney镍)，钴催化剂(例如还原钴和raney钴)，和铁催化剂(例如还原铁)。这些中，钯催化剂(特别是钯黑、氧化钯、钯碳)是优选的。
用于去苄基化反应的催化剂的量没有特别限定，优选例如为相对于每100重量份化合物(8)而言5至10重量份。
反应在氢气气氛下进行，其中氢压通常为大约0.1至0.5mpa。
反应温度通常为大约0至120℃，反应时间通常为大约30分钟至24小时。
化合物(9)+(10)→(11)
化合物(11)可通过将化合物(9)与化合物(10)在碱的存在下反应来制造。
r11所示的低级烷基的例子包括c1-c6(特别是c1-c4)的直链或支链的烷基。其具体例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-乙基丙基、正戊基、新戊基、正己基、异己基和3-甲基戊基。这些中，甲基和乙基是优选的。
r11所示的被卤素取代的低级烷基的例子包括下述低级烷基，其中，与上文所述的低级烷基的碳原子键合的至少一个(优选1至7个，特别是1至3个)氢原子被卤原子取代。其具体例子包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、溴二氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、七氟丙基和七氟异丙基。这些中，二氟甲基是优选的。
在r11所示的式-cy2coor12(其中y是卤原子，r12是碱金属原子或低级烷基)中，y所示的卤原子的例子包括氟和氯。其中，氟是优选的。r12所示的碱金属原子的例子包括锂、钠和钾。其中，钠是优选的。r12所示的低级烷基的例子包括c1-c6(特别是c1-c4)的直链或支链的烷基。其具体例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-乙基丙基、正戊基、新戊基、正己基、异己基和3-甲基戊基。这些中，甲基和乙基是优选的。
上式所示的基团的例子包括-cf2coona、-ccl2coona、-cf2cooch3和-cf2cooch2ch3。
r1所示的低级烷基和被卤素取代的低级烷基包括上文所述r11所示的低级烷基和被卤素取代的低级烷基。
x3所示的卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘。其中，氯、溴和碘是优选的。
反应通常可在溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别限定，只要其不对反应造成不利影响即可。溶剂例子包括酮类溶剂(例如丙酮和甲基乙基酮)；醚类溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚和二甘醇二甲醚)；酯类溶剂(例如乙酸甲酯和乙酸乙酯)；非质子极性溶剂(例如乙腈、n,n-二甲基甲酰胺和二甲亚砜)；卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷和二氯乙烷)；和它们的混合溶剂。其中，n,n-二甲基甲酰胺是优选的。
作为碱，可使用已知的无机碱和有机碱。无机碱的例子包括碱金属(例如钠和钾)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯)、碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯)、碱金属低级(c1-c3)醇盐(如甲醇钠和乙醇钠)和碱金属氢化物(例如氢化钠和氢化钾)。有机碱的例子包括三烷基胺(例如，三甲胺、三乙胺和n,n-二异丙基乙胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)、和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)。当这些碱为液体形式时，它们还可以兼作溶剂使用。这些碱可以单独使用，或作为两种或更多种的混合物使用。其中，碱金属碳酸盐(特别是碳酸钠和碳酸钾)是优选的。
使用的碱的量通常为相对于每1mol化合物(9)而言1至10mol，优选为1至6mol。
当进行上述反应时，如果需要的话，可向反应体系中加入碱金属碘盐例如(碘化钾和碘化钠)作为反应促进剂。
当使用反应促进剂时，其使用量为相对于每1mol化合物(10)而言至少1mol，优选大约1至5摩尔。
化合物(9)和化合物(10)之间的比例通常为：相对于每1mol化合物(9)而言，化合物(10)为至少1mol，优选大约1至5mol。
反应温度没有特别限定，反应通常可在冷却下、在室温下或在加热下进行。反应优选在室温左右至大约85℃的温度条件下进行1至30小时。
化合物(11)→(12)
化合物(12)可通过还原化合物(11)来制造。
反应通常通过在溶剂中将化合物(11)与还原剂反应来进行。
对溶剂没有特别限定，只要其不对反应造成不利影响即可。其例子包括醚类溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚)；醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、三氟乙醇和乙二醇)；和它们的混合溶剂。其中，醚类溶剂(特别是二甲氧基乙烷)是优选的。
还原剂的例子包括氢化物类还原剂。其具体例子包括硼氢化钠、硼氢化锌(zn(bh4)2)、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵、三仲丁基硼氢化锂、硼烷、硼烷·thf络合物、硼烷·二甲硫醚络合物和氢化铝锂。这些中，硼氢化锌、硼烷、硼烷·thf络合物、硼烷·二甲基醚络合物和氢化铝锂是优选的，硼氢化锌是特别优选的。
使用的还原剂的量通常为相对于每1mol化合物(11)而言0.5至10mol，优选0.5至6mol。
在上述还原剂中，硼氢化锌可通过使用硼氢化钠和卤化锌(znx52：其中x5是卤原子，例如氯和溴)来制备。卤化锌和硼氢化钠的比例通常为：相对于每1mol卤化锌而言，硼氢化锌为1至5mol，优选为1.5至2.5mol，特别优选为大约2mol。使用的卤化锌的量通常为相对于每1mol化合物(11)而言0.5至10mol，优选为0.5至6mol。
反应温度没有特别限定，反应通常可在冷却下、在室温下或在加热下进行。反应优选在室温左右至大约100℃的温度条件下进行1至30小时。
化合物(12)→(13)
化合物(13)可通过将化合物(12)的羟基转化为离去基团(x4)来制造。
x4所示的离去基团的例子包括卤原子(例如氟、氯、溴和碘)和有机磺酰氧基(例如，对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基和邻硝基苯磺酰氧基)。这些中，卤原子是优选的，溴是特别优选的。
当化合物(13’)中x4所示的离去基团为有机磺酰氧基时，化合物(13’)可如下制备：在溶剂中、在碱的存在下，将化合物(12)与含有有机磺酰基的有机磺酰卤化物或有机磺酸酐反应。
对溶剂没有特别限定，只要其不对反应造成不利影响即可。其例子包括酮类溶剂(例如丙酮和甲基乙基酮)；醚类溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚)；酯类溶剂(例如乙酸甲酯和乙酸乙酯)；非质子极性溶剂(例如乙腈、n,n-二甲基甲酰胺和二甲亚砜)；卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷和二氯乙烷)；和它们的混合溶剂。其中，酯类溶剂(特别是乙酸乙酯等)是优选的。
作为碱，可使用已知的无机碱和有机碱。无机碱的例子包括碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯)、碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯)和碱金属氢化物(例如氢化钠和氢化钾)。有机碱的例子包括三烷基胺(例如，三甲胺、三乙胺和n,n-二异丙基乙胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)、和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)。当这些碱为液体形式时，它们也可以作为溶剂使用。这些碱可以单独使用，或作为两种或更多种的混合物使用。其中，三乙胺是优选的。
有机磺酰基卤化物的例子包括对甲苯磺酰基卤化物、甲磺酰基卤化物、三氟甲磺酰基卤化物、九氟丁磺酰基卤化物和邻硝基苯磺酰基卤化物。卤化物的具体例子包括氯化物和溴化物。其中，氯化物是优选的。
有机磺酸酐的例子包括对甲苯磺酸酐、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、九氟丁磺酸酐和邻硝基苯磺酸酐。
使用的碱的量通常为相对于每1mol化合物(12)而言1至10mol，优选为1至6mol。
使用的有机磺酰基卤化物或有机磺酸酐的量通常为相对于每1mol化合物(12)而言1至5mol，优选为1至2mol。
反应温度没有特别限定，反应通常可在冷却下、在室温下或在加热下进行。反应优选在大约0至60℃的温度条件下进行1至30小时。
x4所示的离去基团为有机磺酰氧基时的化合物(13’)可通过上述反应来制造。
x4所示的离去基团为卤原子时的化合物(13”)可通过将卤化试剂与化合物(13’)在溶剂中反应来制造。
对溶剂没有特别限定，只要其不对反应造成不利影响即可。其例子包括酮类溶剂(例如丙酮和甲基乙基酮)；醚类溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚)；酯类溶剂(例如乙酸甲酯和乙酸乙酯)；非质子极性溶剂(例如乙腈、n,n-二甲基甲酰胺和二甲亚砜)；卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷和二氯乙烷)；和它们的混合溶剂。
卤化试剂的例子包括碱金属卤化物(例如，氯化锂、溴化锂、碘化锂等)和季铵卤化物(例如四丁基氯化铵和四丁基溴化铵)。其中，碱金属卤化物(特别是溴化锂)是优选的。
使用的卤化试剂的量通常为相对于每1mol化合物(13’)而言1至5mol，优选为1至3mol。
反应温度没有特别限定，反应通常可在冷却下、在室温下或在加热下进行。反应优选在大约0至60℃的温度条件下进行1至30小时。
从化合物(12)制造化合物(13’)的工艺和从得到的化合物(13’)制造化合物(13”)的工艺可独立进行，或者两者可以作为一釜式工艺(one-potprocess)进行。
由此获得的化合物(13)(包括化合物(13’)和化合物(13”))可供给至后续反应工艺。
化合物(13)+(14)→(15)
化合物(15)可通过将化合物(13)与化合物(14)反应来制造。
m所示的碱金属的例子包括锂、钠和钾。其中钾是优选的。
反应通常可在溶剂中进行。对溶剂没有特别限定，只要其不对反应造成不利影响即可。其例子包括酮类溶剂(例如丙酮和甲基乙基酮)；醚类溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚)；酯类溶剂(例如乙酸甲酯和乙酸乙酯)；非质子极性溶剂(例如乙腈、n,n-二甲基甲酰胺和二甲亚砜)；卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷和二氯乙烷)；和它们的混合溶剂。这些中，n,n-二甲基甲酰胺是特别优选的。
使用化合物(13)和化合物(14)的比例通常为：相对于每1mol化合物(13)而言，化合物(14)为至少1mol，优选大约1至5mol。
反应温度没有特别限定，反应通常可在冷却下、在室温下或在加热下进行。反应优选在大约0至100℃的温度条件下进行1至30小时。
化合物(15)→(16)
化合物(16)可通过将化合物(15)与甲胺反应来制造。
反应通常可在溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别限定，只要其不对反应造成不利影响即可。其例子包括水；醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、三氟乙醇和乙二醇)；醚类溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚)；非质子极性溶剂(例如乙腈、n,n-二甲基甲酰胺和二甲亚砜)；和它们的混合溶剂。其中，水及醇类溶剂(特别是甲醇或乙醇)的混合溶剂是优选的。
通常，甲胺可以以甲胺的水溶液的形式使用。
使用的甲胺的量通常为相对于每1mol化合物(15)而言1至10mol，优选为1至5mol。
反应温度没有特别限定，反应通常可在冷却下、在室温下或在加热下进行。反应优选在室温左右至大约100℃的温度条件下进行10分钟至30小时。
得到的化合物(16)是伯胺化合物。从可操作性的观点出发，如果需要的话，可以用酸将化合物(16)转化成盐。盐的形成可以使用已知的方法来进行。使用的酸可以选自多种有机酸或无机酸。有机酸的例子包括：有机羧酸，例如甲酸、乙酸、乳酸、酒石酸和琥珀酸；及磺酸，例如甲磺酸、甲苯磺酸和萘磺酸。无机酸的例子包括盐酸、硫酸、硝酸和磷酸。
化合物(16)+(17)→(1)
化合物(1)可通过将化合物(16)、与化合物(17)或化合物(17’)进行缩合反应来制造。
当ar1为被选自由低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基和被卤素取代的低级烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的苯基时，烷基的例子包括c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。其中，甲基和乙基是优选的。
被卤素取代的低级烷基的例子包括被卤素取代的c1-c4烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。其中，二氟甲基和三氟甲基是优选的。
低级烷氧基的例子包括c1-c4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。其中，甲氧基和乙氧基是优选的。
被卤素取代的低级烷氧基的例子包括被卤素取代的c1-c4烷氧基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。其中，二氟甲氧基是优选的。
苯基具有选自上述取代基中的1至3个(优选1个)取代基。
ar1所示的被取代的苯基的具体例包括低级烷基苯基(例如2-甲基苯基和2-乙基苯基)、被卤素取代的低级烷基苯基(例如2-氟甲基苯基、2-二氟甲基苯基和2-三氟甲基苯基)、低级烷氧基苯基(例如2-甲氧基苯基和2-乙氧基苯基)和被卤素取代的低级烷氧基苯基(例如2-氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基和2-三氟甲氧基苯基)。其中，2-甲基苯基、2-二氟甲氧基苯基和2-乙氧基苯基是优选的。
当ar1为被选自由低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基和被卤素取代的低级烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的吡啶基时，低级烷基的例子包括c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。其中，甲基和乙基是优选的。
被卤素取代的低级烷基的例子包括被卤素取代的c1-c4烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。其中，二氟甲基和三氟甲基是优选的。
低级烷氧基的例子包括c1-c4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。其中，甲氧基和乙氧基是优选的。
被卤素取代的低级烷氧基的例子包括被卤素取代的c1-c4烷氧基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。其中，二氟甲氧基是优选的。
吡啶基具有选自上述取代基中的1至3个(优选1个)取代基。
ar1所示的被取代的吡啶基的具体例包括低级烷基吡啶基(例如3-甲基吡啶-2-基和3-乙基吡啶-2-基)、被卤素取代的低级烷基吡啶基(例如3-氟甲基吡啶-2-基、3-二氟甲基吡啶-2-基和3-三氟甲基吡啶-2-基)、低级烷氧基吡啶基(例如3-甲氧基吡啶-2-基和3-乙氧基吡啶-2-基)和被卤素取代的低级烷氧基吡啶基(例如3-氟甲氧基吡啶-2-基、3-二氟甲氧基吡啶-2-基和3-三氟甲氧基吡啶-2-基)。其中，3-甲基吡啶-2-基是优选的。
化合物(16)和化合物(17)之间的反应通常可在溶剂中、在缩合试剂的存在下进行。当化合物(16)与酸形成盐时，反应可在用碱从盐中除去酸、从而将盐转化为化合物(16)(其为游离伯胺)之后进行。可使用的碱的例子包括无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸氢钠)和有机碱(例如三乙胺、n,n-二异丙基乙胺)。
对溶剂没有特别限定，只要其不对反应造成不利影响即可。其例子包括卤代脂肪族烃类溶剂(例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷)；酮类溶剂(例如丙酮和甲基乙基酮)；醚类溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚)；芳香族烃类(例如甲苯和二甲苯)；非质子极性溶剂(例如乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜)和它们的混合溶剂。其中，酮类溶剂(特别是丙酮和甲基乙基酮)和醚类溶剂(特别是四氢呋喃、二噁烷、乙醚和二甲氧基乙烷)是优选的。
缩合试剂的例子包括1,1’-羰基二咪唑(cdi)、二环己基碳二亚胺(dcc)，二异丙基碳二亚胺(dic)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edc或wsc)、叠氮磷酸二苯酯、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻盐(例如，苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)，和2-氯-4,6-二甲氧基三嗪(cdmt)。其中cdi和edc是优选的。
使用的缩合剂的量通常为相对于每1mol化合物(17)而言至少1mol，优选为大约1至5mol。
如果需要的话，1-羟基苯并三唑(hobt)、n-羟基琥珀酰亚胺(hosu)等可作为添加剂(活化剂)与缩合试剂组合使用。
添加剂使用量相对于每1mol缩合试剂而言通常为至少1mol，优选为大约1至5mol。
如果需要的话，可通过加入碱来进行反应。碱的例子包括叔胺(例如三乙胺和n,n-二异丙基乙胺)和含氮芳香族化合物(例如吡啶和4-二甲基氨基吡啶)。
当使用一种或多种碱时，其量通常为相对于1mol缩合剂而言至少1mol，优选为大约1至5mol。
化合物(16)和化合物(17)之间的比例通常为：相对于每1mol化合物(16)而言，化合物(17)为至少1mol，优选大约1至2mol。
反应温度没有特别限定，反应通常可在冷却下、在室温下或在加热下进行。反应优选在大约0至100℃的温度条件下进行1至30小时。
化合物(16)和化合物(17’)之间的反应通常可在溶剂中、在碱的存在下进行。
对溶剂没有特别限定，只要其不对反应造成不利影响即可。其例子包括卤代脂肪族烃类溶剂(例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷)；酮类溶剂(例如丙酮和甲基乙基酮)；醚类溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚)；酯类溶剂(例如乙酸甲酯和乙酸乙酯)；芳香族烃类(例如甲苯和二甲苯)；非质子极性溶剂(例如乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜)和它们的混合溶剂。其中，酯类溶剂(例如乙酸乙酯)、酮类溶剂(特别是丙酮和甲基乙基酮)和醚类溶剂(特别是四氢呋喃、二噁烷、乙醚和二甲氧基乙烷)是优选的。
碱的例子包括无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸氢钠)和有机碱(例如三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶)。
使用的碱的量通常为相对于每1mol化合物(17’)而言至少1mol，优选为大约1至5mol。
化合物(16)和化合物(17’)之间的比例通常为：相对于每1mol化合物(16)而言，化合物(17’)为至少1mol，优选大约1.2至2mol。
反应温度没有特别限定，反应通常可在冷却下、在室温下或在加热下进行。反应优选在大约0至100℃的温度条件下进行1至30小时。
化合物(17’)可通过已知的方法从化合物(17)获得。例如，可通过将化合物(17)与卤化试剂(亚硫酰氯、硫酰氯、草酰氯、三氯化磷、四氯化硅、光气、三光气、亚硫酰溴、三溴化磷、二溴化三苯基膦)在溶剂(例如乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、氯苯)中反应来制造化合物(17’)。如果需要的话，为了促进反应，可加入添加剂(例如dmf、dma和nmp)。
在反应流程(1)中的所有化合物(11)、(12)、(13)、(15)和(16)可概括地以下式(a)来表示。
其中ra是式-coor5、-ch2oh、-ch2x4、1,3-二氧代异吲哚啉2-基甲基(1,3-dioxoisoindolin-2-lymethyl)或-ch2nh2所示的基团，r1、r2、r5和x4如前文所定义。
反应流程1中所示的中间体化合物(12)可以以下述反应流程2所示的过程单独制造。
反应流程2
其中r7是烷酰基，x8是卤原子，其它符号如前文所定义。
化合物(3’)→(29)
化合物(29)可通过对化合物(3’)去苄基化来制造。反应可通过或基于用于反应流程1中化合物(8)→(9)的反应的条件来进行。
化合物(29)→(30)
化合物(30)可通过在碱的存在下将化合物(29)与化合物(10)反应来制造。反应可通过或基于用于反应流程1中化合物(9)+(10)→(11)的反应的条件来进行。
化合物(30)→(31)
化合物(31)可通过水解化合物(30)来制造。反应可通过或基于用于反应流程1中化合物(3’)→(5)的反应的条件来进行。从化合物(29)经化合物(30)制造化合物(31)的工艺可作为一釜式工艺进行。
化合物(31)→(28)
化合物(28)可通过将化合物(31)与氨进行缩合反应(酰胺化)来制造。反应可通过或基于用于反应流程1中化合物(5)→(6)的反应的条件来进行。
化合物(28)→(11)
从化合物(28)制造化合物(11)的反应可通过或基于用于反应流程1中化合物(6)→(8)的反应的条件来进行。
化合物(11)→(12)
该反应可通过或基于用于反应流程1中化合物(11)→(12)的反应的条件来进行。
化合物(28)+(32)→(33)
化合物(33)可通过将化合物(28)与化合物(32)反应来制造。
r7所示的烷酰基的例子包括c1-c6(特别是c1-c4)的直链或支链的烷酰基。其具体例子包括甲酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基和己酰基。它们中，甲酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基是优选的，乙酰基是特别优选的。
x8所示的卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘。其中，氯、溴和碘是优选的。
反应通常可在溶剂的存在下进行。对溶剂没有特别限定，只要其不对反应造成不利影响即可。溶剂的例子包括卤代脂肪族烃类溶剂(例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷)；酮类溶剂(例如丙酮和甲基乙基酮)；醚类溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚)；芳香族烃类(例如甲苯和二甲苯)；非质子极性溶剂(例如乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜)；和它们的混合溶剂。其中，芳香族烃类(例如甲苯和二甲苯)是优选的。
化合物(28)和化合物(32)之间的比例通常为：相对于每1mol化合物(28)而言，化合物(32)为至少1mol，优选大约1至5mol。
如果需要的话，可向其中加入脱水剂。合适的脱水剂的例子包括合成沸石。其具体例子包括分子筛(ms)3a、ms4a或与它们类似的有孔沸石。
反应温度没有特别限定，反应通常可在冷却下、在室温下或在加热下进行。反应优选在室温至大约200℃的温度条件下进行1至30小时。这可使得噁唑环以高产率形成。
化合物(33)→(12)
化合物(12)可通过水解化合物(33)来制造。水解反应可通过或基于用于反应流程1中化合物(3’)→(5)的反应的条件来进行。从化合物(28)经化合物(33)制造化合物(12)的工艺可作为一釜式工艺进行。
还可基于反应流程1，使用通过上述方法获得的化合物(12)获得化合物(1)。
在反应流程1和反应流程2的每种化合物中，r1优选为甲基或二氟甲基，r2优选为甲基、异丙基或异丁基。
在式(12)所示的中间产物化合物中，优选的化合物为其中r1为甲基或二氟甲基且r2为甲基、异丙基或异丁基的化合物。更具体地，优选的化合物为式(12a)所示的化合物：
其中，r1a为甲基或二氟甲基，r2a为甲基、异丙基或异丁基。
特别地，当r1a为甲基时，r2a优选为异丙基或异丁基；当r1a为二氟甲基时，r2a优选为甲基、异丙基或异丁基。
在反应流程1和反应流程2的每个步骤中，反应完成后，可通过已知的分离操作(例如过滤、浓缩或萃取)从反应混合物获得目标化合物。本发明的方法不使用1,3-二卤代丙酮和肼(它们是专利文献1的方法中所必需的)，并且可以在全部制造工艺中不使用柱色谱的情况下以简便且有效的方式制造目标产物。
反应流程2能通过一系列反应过程高效形成噁唑环中间体，因此，其作为对式(1)所示的化合物进行工业规模的制造的工艺是令人期望的。
2、式(2)所示的化合物的制造
式(2)所示的化合物可通过反应流程3所示的反应步骤来制造。
反应流程3
其中，r3是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；r4是低级烷基、环烷基-低级烷基、或低级链烯基；r6是低级烷基；ar2是被选自由低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基和被卤素取代的低级烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的苯基，或是被选自由低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基和被卤素取代的低级烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的吡啶基；x6是离去基团；x7是卤原子；r5和x2如前文所定义。
化合物(18)的合成
酯化合物(18)可通过利用已知方法将羧酸化合物(18’)酯化(甲酯化)来制造。
r3所示的低级烷基的例子包括c1-c6(特别是c1-c4)的直链或支链的烷基。其具体例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-乙基丙基、正戊基、新戊基、正己基、异己基和3-甲基戊基。它们中，甲基、乙基、异丙基和异丁基是优选的，甲基和乙基是更优选的，甲基是特别优选的。
r3所示的被卤素取代的低级烷基的例子包括下述低级烷基，其中，与上文所述的低级烷基的碳原子键合的至少一个(优选1至7个，特别是1至3个)氢原子被卤原子取代。
其具体例子包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、溴二氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、七氟丙基和七氟异丙基。这些中，二氟甲基是优选的。
上述反应例如可通过将羧酸化合物(18’)与甲醇在酸(例如对甲苯磺酸)的存在下反应从而获得酯化合物(18)来进行。反应还可通过将羧酸化合物(18’)与卤化试剂(例如亚硫酰氯)反应从而获得羧酸卤化物、以及将羧酸卤化物与甲醇反应从而获得酯化合物(18)来进行。这些反应可由本领域技术人员基于已知方法容易地进行。
化合物(18)→(19)
化合物(19)可通过将化合物(18)的羟基转化为苄基氧基(苄基化)、以及将酯(甲基酯)水解来制造。
上文所述的苄基化通常可通过将化合物(18)与苄基卤化物在溶剂中、在碱的存在下反应来进行。
对溶剂没有特别限定，只要其不对反应造成不利影响即可。其例子包括水；醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇)；酮类溶剂(例如丙酮和甲基乙基酮)；醚类溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚)；酯类溶剂(例如乙酸甲酯和乙酸乙酯)；芳香族烃类(例如甲苯和二甲苯)；非质子极性溶剂(例如乙腈、n,n-二甲基甲酰胺和二甲亚砜)；卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷和二氯乙烷)；和它们的混合溶剂。
作为碱，可使用已知的无机碱和有机碱。无机碱的例子包括碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯)，碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯)和碱金属低级(c1-c3)醇盐(如甲醇钠和乙醇钠)。有机碱的例子包括三烷基胺(例如，三甲胺、三乙胺和n,n-二异丙基乙胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)、和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)。当这些碱为液体形式时，它们也可以兼作溶剂使用。这些碱可以单独使用，或作为两种或更多种的混合物使用。
使用的碱的量通常为相对于每1mol化合物(18)而言0.5至10mol，优选为0.5至6mol。
为促进反应，可加入相转移催化剂。相转移催化剂的例子包括季铵盐类，例如，四丁基氟化铵(tbaf)、四丁基氯化铵(tbac)、和四丁基溴化铵(tbab)。
当使用相转移催化剂时，其使用量为相对于每1mol式(18)化合物而言0.01至0.5mol，优选大约0.05至0.3mol。
苄基卤化物的例子包括苄基氯、苄基溴和苄基碘。
化合物(18)和苄基卤化物之间的比例通常为：相对于每1mol化合物(18)而言，苄基卤化物为至少1mol，优选大约1至5mol。
反应温度没有特别限定，反应通常可在冷却下、在室温下或在加热下进行。反应优选在大约0至100℃的温度条件下进行1至30小时。
水解反应可通过或基于用于反应流程1中化合物(3’)→(5)的反应的条件来进行。
化合物(19)→(20)
化合物(20)可通过将化合物(19)与氨进行缩合反应(酰胺化)来制造。反应可通过或基于用于反应流程1中化合物(5)→(6)的反应的条件来进行。
化合物(20)→(22)
化合物(22)可通过将化合物(20)与化合物(7)反应来制造。更具体地，其可通过将化合物(20)与化合物(7)反应，或者通过将化合物(20)与丙酮酸酯(21)和卤化试剂反应来制造。反应可通过或基于用于反应流程1中化合物(6)→(8)的反应的条件来进行。
化合物(22)→(23)
化合物(23)可通过还原化合物(22)来制造。反应可通过或基于用于反应流程1中化合物(11)→(12)的反应的条件来进行。
化合物(23)→(24)
化合物(24)可通过将化合物(23)的羟基转化为离去基团(x6)来制造。
x6所示的离去基团的例子包括卤原子(例如氟、氯、溴和碘)和有机磺酰氧基(例如，对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基和邻硝基苯磺酰氧基)。这些中，卤原子是优选的，溴是特别优选的。
反应可通过或基于用于反应流程1中化合物(12)→(13)的反应的条件来进行。更具体地，当化合物(24’)中x6所示的离去基团为有机磺酰氧基时，反应可通过或基于用于制造化合物(13’)的反应来制造；当化合物(24”)中x6所示的离去基团为卤原子时，反应可通过或基于用于制造化合物(13”)的反应来制造；
化合物(24)+(25)→(26)
化合物(26)可通过将化合物(24)与化合物(25)反应、再用酸处理得到的产物来制造。
r6所示的低级烷基的例子包括c1-c6(特别是c1-c3)的直链或支链的烷基。其具体例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-乙基丙基、正戊基、新戊基、正己基、异己基和3-甲基戊基。这些中，甲基和乙基是优选的。
当ar2所示的取代基为被选自由低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基和被卤素取代的低级烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的苯基时，低级烷基的例子包括c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。其中，甲基和乙基是优选的。
被卤素取代的低级烷基的例子包括被卤素取代的c1-c4烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。其中，二氟甲基是优选的。
低级烷氧基的例子包括c1-c4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。其中，甲氧基和乙氧基是优选的。
被卤素取代的低级烷氧基的例子包括被卤素取代的c1-c4烷氧基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
苯基具有选自上述取代基中的1至3个(优选1个)取代基。
ar2所示的被取代的苯基的具体例包括低级烷基苯基(例如2-甲基苯基和2-乙基苯基)、被卤素取代的低级烷基苯基(例如2-氟甲基苯基、2-二氟甲基苯基和2-三氟甲基苯基)、低级烷氧基苯基(例如2-甲氧基苯基和2-乙氧基苯基)和被卤素取代的低级烷氧基苯基(例如2-氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基和2-三氟甲氧基苯基)。其中，2-甲基苯基、2-二氟甲氧基苯基和2-乙氧基苯基是优选的。
当ar2所示的取代基为被选自由低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基和被卤素取代的低级烷氧基组成的组中的至少一个取代基取代的吡啶基时，低级烷基的例子包括c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。其中，甲基和乙基是优选的。
被卤素取代的低级烷基的例子包括被卤素取代的c1-c4烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。
低级烷氧基的例子包括c1-c4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
被卤素取代的低级烷氧基的例子包括被卤素取代的c1-c4烷氧基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
吡啶基具有选自上述取代基中的1至3个(优选1个)取代基。
ar2所示的被取代的吡啶基的具体例包括低级烷基吡啶基(例如3-甲基吡啶-2-基和3-乙基吡啶-2-基)、被卤素取代的低级烷基吡啶基(例如3-氟甲基吡啶-2-基、3-二氟甲基吡啶-2-基和3-三氟甲基吡啶-2-基)、低级烷氧基吡啶基(例如3-甲氧基吡啶-2-基和3-乙氧基吡啶-2-基)和被卤素取代的低级烷氧基吡啶基(例如3-氟甲氧基吡啶-2-基、3-二氟甲氧基吡啶-2-基和3-三氟甲氧基吡啶-2-基)。其中，3-甲基吡啶-2-基是优选的。
化合物(26)可通过下述方法制造：将化合物(24)与化合物(25)在溶剂中、且在碱的存在下反应，然后用酸处理得到的产物。
对用于化合物(24)与化合物(25)之间的反应的溶剂没有特别限定，只要其不对反应造成不利影响即可。其例子包括酮类溶剂(例如丙酮和甲基乙基酮)；醚类溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚和二甘醇二甲醚)；酯类溶剂(例如乙酸甲酯和乙酸乙酯)；非质子极性溶剂(例如乙腈、n,n-二甲基甲酰胺和二甲亚砜)；卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷)；和它们的混合溶剂。其中，n,n-二甲基甲酰胺是优选的。
作为碱，可使用已知的无机碱和有机碱。无机碱的例子包括碱金属(例如钠和钾)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯)，碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯)、碱金属低级(c1-c4)醇盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾)和碱金属氢化物(例如氢化钠和氢化钾)。有机碱的例子包括三烷基胺(例如，三甲胺、三乙胺和n,n-二异丙基乙胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)、和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)。当这些碱为液体形式时，它们也可以兼作为溶剂使用。这些碱可以单独使用，或作为两种或更多种的混合物使用。其中，碱金属碳酸盐(例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯)是优选的。
使用的碱的量通常为相对于每1mol化合物(25)而言0.5至20mol，优选0.5至5mol。
化合物(24)和化合物(25)之间的比例通常为：相对于每1mol化合物(24)而言，化合物(25)为至少1mol，优选大约1至5mol。
反应温度没有特别限定，反应通常可在冷却下、在室温下或在加热下进行。反应优选在大约0至100℃的温度条件下进行1至30小时。
通过上述反应，从而可获得式(26’)所示的、化合物(24)和化合物(25)之间的反应的加成产物：
其中r3、r6和ar2如前文所定义。
化合物(26’)随后可用于与酸的反应。
化合物(26’)与酸的反应可通过将化合物(26’)与酸在溶剂中反应来进行，其中，可通过水解、脱羧化和去苄基化来制造化合物(26)。
对溶剂没有特别限定，只要其不对反应造成不利影响即可。其例子包括水；醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇)；酮类溶剂(例如丙酮和甲基乙基酮)；醚类溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚)；酯类溶剂(例如乙酸甲酯和乙酸乙酯)；芳香族烃类(例如甲苯和二甲苯)；非质子极性溶剂(例如乙腈、n,n-二甲基甲酰胺和二甲亚砜)；卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷和二氯乙烷)；和它们的混合溶剂。其中，水及醇类溶剂(特别是甲醇和乙醇)是优选的。
作为酸，可使用已知的无机酸和有机酸。无机酸的例子包括氢卤酸(例如氢氯酸和氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸。有机酸的例子包括甲酸、乙酸、丙酸、对甲苯磺酸、甲苯磺酸和三氟甲磺酸。当这些酸为液体形式时，它们还可兼作为溶剂使用。这些酸可以单独使用，或作为两种或更多种的混合物使用。它们中，无机酸是优选的，氢卤酸(特别是氢溴酸)是特别优选的。
使用的酸的量通常为相对于每1mol化合物(26’)而言0.5至100mol，优选为1至50mol。
反应温度没有特别限定，反应通常可在冷却下、在室温下或在加热下进行。反应优选在大约0至100℃的温度条件下进行1至30小时。由此可制造化合物(26)。
化合物(25)可商业获得，或可通过或基于文献(例如hong-yuli等人,tetrahedron,2007,63,11763-11770)中公开的方法合成。
化合物(26)+(27)→(2)
化合物(2)可通过将化合物(26)与化合物(27)在碱的存在下反应来制造。
r4所示的低级烷基的例子包括c1-c6(特别是c1-c4)的直链或支链的烷基。其具体例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-乙基丙基、正戊基、新戊基、正己基、异己基和3-甲基戊基。它们中，甲基、乙基、异丙基和异丁基是优选的。
r4所示的环烷基低级烷基的例子包括c3-c6环烷基c1-c3烷基。其具体例子包括环丙基甲基、2-(环丙基)乙基、3-(环丙基)丙基、环丁基甲基、2-(环丁基)乙基、和3-(环丁基)丙基。这些中，环丙基甲基和环丁基甲基是优选的。
r4所示的低级链烯基的例子包括c2-c6(特别是c2-c4)的直链或支链的链烯基。其具体例子包括乙烯基、烯丙基和丁烯基(crotyl)。它们中，烯丙基是优选的。
x7所示的卤原子的例子包括氟、氯、溴和碘。其中，氯、溴和碘是优选的。
反应可通过或基于用于反应流程1中化合物(3)→(3’)或化合物(9)→(11)的反应的条件来进行。
在反应流程3的每个步骤中，反应完成后，可通过已知的分离操作(例如过滤、浓缩或萃取)从反应混合物获得目标化合物。本发明的方法不使用1,3-二卤代丙酮(它们是专利文献1的方法中所必需的)，并且可以在全部制造工艺中不使用柱色谱的情况下以简便且有效的方式制造目标产物。
实施例
下面，利用参考实施例和实施例，对本发明进行详细的说明；但是本发明不受这些实施例限制。
实施例1
按照下述反应制造了化合物(1a)。
(1-1)化合物(5a)的合成
将化合物(3)(50g,184mmol)、dmf(500ml)和碳酸钾(76.1g,3eq.)装入反应容器。向其中加入异丙基溴(4a)(51.7ml,3eq.)，在大约80℃对混合物加热4小时。将混合物冷却至室温后，向其中加入水(500ml)以溶解无机盐。然后向其中加入acoet(500ml)，进行萃取和液体分离。对有机层用水(500ml)洗两次，然后将其浓缩至干，获得4-(苄氧基)-3-异丙氧基苯甲酸乙酯的油状产物。向得到的油中加入etoh(500ml)，并将其溶解。向其中加入25％naoh水溶液(50ml)，在搅拌下于50℃以上对得到的混合物加热大约1小时。反应完成之后，加入水(250ml)和浓盐酸(50ml)。反应混合物冷却后，通过过滤收集沉淀的结晶，并于80℃干燥，得到结晶化合物(5a)(48.65g)。
化合物(5a)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ1.39(d,j＝6.0hz,6h),4.61(sept,j＝6.0hz,1h),5.21(s,2h),6.94(d,j＝8.4hz,1h),7.29-7.45(m,5h),7.65(d,j＝2.1hz,2h),7.69(dd,j＝8.4hz,2.1hz,2h).
(1-2)化合物(6a)的合成
将化合物(5a)(48g,168mmol)加入至乙腈(480ml)中，然后向其中加入cdi(1,1’-羰基二咪唑)(32.6g,1.2eq.)。然后于55℃搅拌1小时，以获得活性酯溶液。将该溶液加入至水(432ml)和25％氨水(48ml)的混合溶液中。对混合物加以搅拌，通过过滤收集沉淀的结晶，并于60℃干燥，得到化合物(6a)(45.83g)。
化合物(6a)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ1.38(d,j＝6.3hz,6h),4.62(sept,j＝6.3hz,1h),5.19(s,2h),6.91(d,j＝8.4hz,1h),7.27-7.49(m,7h).
(1-3)化合物(8a)的合成
将化合物(6a)(20g,70.1mmol)加入至etoh(300ml)中，向其中加入溴丙酮酸乙酯(7a)(26.5ml,3eq.)，在回流下对混合物加热5小时。反应完成后，向其中加入水(150ml)并进行冷却。通过过滤收集沉淀的结晶，并于60℃干燥，得到化合物(8a)(15.96g)。
化合物(8a)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ1.39(d,j＝6.3hz,6h),1.41(t,j＝6.9hz,3h),4.43(sept,j＝6.3hz,1h),5.19(s,2h),6.97(d,j＝8.4hz,1h),7.28–7.46(m,5h),7.64(dd,j＝8.4hz,1.8hz,1h),7.69(d,j＝1.8hz,1h),8.22(s,1h).
(1-4)化合物(9a)的合成
将化合物(8a)(32g,83.9mmol)和etoh(640ml)加入至加压容器中。向其中加入5％pd-c(湿)(6.9g)，冷却至大约10℃，使其吸收h2气(理论量：1eq.)。吸收后，将混合物加热至室温左右。通过过滤移除催化剂后，将滤液浓缩为大约90ml，向浓缩的反应混合物中加入水(96ml)。通过过滤收集沉淀的结晶，并于60℃干燥，得到化合物(9a)(22.9g)。
化合物(9a)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ1.40(d,j＝6.0hz,6h),1.41(t,j＝7.2hz,3h),4.43(q,j＝7.2hz,2h),4.43(sept,j＝6.0hz,1h),6.04(s,1h),6.99(d,j＝8.4hz,1h),7.61(dd,j＝8.4hz,1.8hz,1h),7.65(d,j＝1.8hz,1h),8.21(s,1h).
(1-5)化合物(11a)的合成
将化合物(9a)(40g,137mmol)和氯二氟乙酸钠(10a)(25.1g,1.2eq.)溶解于dmf(400ml)中之后，向其中加入碳酸钾(22.8g,1.2eq.)，并在搅拌下于大约80℃加热1小时。将混合物冷却至室温后，向其中加入水(600ml)和acoet(600ml)，并进行萃取和液体分离。有机层用5％nacl水溶液(400ml)洗涤，并被浓缩至干，获得化合物(11a)的油状产物。将得到的油状产物溶解于etoh(200ml)中，并向其中加入浓盐酸(20ml)。将混合物在回流下加热30分钟。反应完成后，蒸馏除去etoh。向剩余的油中加入cpme(环戊基甲基醚)(400ml)并使其溶解，然后用1n-naoh水溶液(240ml)洗两次。再对有机层用水(400ml)洗两次后，将其浓缩至干，得到固体化合物(11a)(24.4g)。
化合物(11a)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ1.40(d,j＝6.0hz,6h),1.42(t,j＝7.2hz,3h),4.44(q,j＝7.2hz,2h),4.72(sept,j＝6.0hz,1h),6.64(t,j＝75hz,1h),7.24(d,j＝8.1hz,1h),7.66(dd,j＝8.1hz,1.8hz,1h),7.75(d,j＝1.8hz,1h),8.26(s,1h).
(1-6)化合物(12a)的合成
将化合物(11a)(0.5g,1.46mmol)和氯化锌(0.2g,1eq.)加入至dme(2.5ml)中并冷却。向其中加入nabh4(0.11g,2eq.)，在回流下对反应物加热并反应1小时。冷却反应混合物，将其加入至水(5ml)和浓盐酸(0.75ml)的混合溶液中。然后将混合物冷却并进行搅拌。通过过滤收集沉淀的结晶，并于60℃干燥，得到化合物(12a)(0.37g)。
化合物(12a)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ1.40(d,j＝5.7hz,6h),2.33(br-s,1h),4.64–4.77(m,3h),6.63(t,j＝75hz,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),7.59(dd,j＝8.4hz,1.8hz,1h),7.65(s,1h),7.67(d,j＝1.8hz,1h).
(1-7)化合物(13a)的合成
将化合物(12a)(13g,43.4mmol)加入至acoet(260ml)中，通过加热使其溶解。混合物冷却后，向其中加入三乙胺(12.1ml,2eq.)并进行搅拌。向溶液中逐滴加入甲磺酰氯(5.0ml,1.5eq.)，在室温下搅拌1小时。随后，加入libr(11.3g,3eq.)，于30℃反应1小时(溴化)。反应完成后，加入水(260ml)，并进行萃取。将有机层浓缩至干，得到固体化合物(13a)(15.13g)。
化合物(13a)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ1.41(d,j＝6.0hz,6h),4.44(s,2h),4.71(sept,j＝6.0hz,1h),6.63(t,j＝75hz,1h),7.23(d,j＝8.1hz,1h),7.60(dd,j＝8.1hz,2.4hz,1h),7.70(s,1h).
(1-8)化合物(15a)的合成
将化合物(13a)(20g,55.2mmol)溶解于dmf(200ml)中，向其中加入酞酰亚胺钾(14a)(15.34g,1.5eq.)，在搅拌下于80℃加热混合物1小时。将混合物冷却至室温左右，向其中加入水(200ml)，然后通过过滤收集沉淀的结晶，并于80℃干燥，产生化合物(15a)(20.57g)。
化合物(15a)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ1.38(d,j＝6.3hz,6h),4.68(sept,j＝6.3hz,1h),6.60(t,j＝75hz,1h),7.18(d,j＝8.4hz,1h),7.56(dd,j＝8.4hz,1.8hz,1h),7.61(d,j＝1.8hz,1h),7.71-7.72(m,2h),7.85-7.90(m,2h).
(1-9)化合物(16a)的合成
将化合物(15a)(10g,23mmol)和40％的甲胺水溶液(20ml)加入至meoh(80ml)中，在回流下对混合物加热30分钟。反应完成后，蒸馏除去meoh，加入1n-naoh水溶液(120ml)和acoet(100ml)以进行萃取。对有机层用5％nacl水溶液(120ml)洗两次，然后浓缩至干。向残余物中加入cpme(150ml)并使其溶解，之后逐滴加入4n-hcl/cpme溶液(6ml,1.04eq.)。将反应混合物冷却后，通过过滤收集沉淀的结晶，于60℃干燥，得到化合物(16a)(6.39g)。
化合物(16a)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ1.37(d,j＝6.3hz,6h),4.24(br-s,2h),4.64(sept,j＝6.3hz,1h),6.59(t,j＝75hz,1h),7.16(d,j＝8.7hz,1h),7.48(d,j＝8.7hz,1h),7.56(s,1h),7.90(s,1h),8.84(br-s,2h).
(1-10)化合物(1a)的合成
将化合物(16a)(20g,59.7mmol)加入至acoet(400ml)中，然后向其中加入5％碳酸氢钠水溶液(200ml)。于50℃对混合物搅拌大约10分钟。液体分离后，用5％nacl水溶液(200ml)洗有机层，并将其浓缩至干。向残余物中加入丙酮(400ml)、2-乙氧基苯甲酸(10.4g,1.05eq.)、wsc(12.6g,1.1eq.)和hobt(8.88g,1.1eq.)，在回流下对混合物加热1小时。反应完成后，加入25％naoh水溶液(40ml)，并在回流下再加热10分钟。随后，从反应混合物中蒸馏除去丙酮(200ml)，加入水(200ml)和acoet(200ml)，进行萃取。用1n-hcl水溶液(220ml)、5％nacl水溶液(200ml)和水(60ml)洗有机层，并将其浓缩至干，得到油状产物。将etoh(100ml)和水(40ml)加入并溶于油状产物中，并向其中加入晶种，之后冷却并熟化(aging)。然后通过过滤收集沉淀的结晶，将其在35至40℃干燥，得到化合物(1a)(18.58g)。
化合物(1a)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ1.40(d,j＝6.3hz,6h),1.49(t,j＝6.9hz,3h),4.19(q,j＝6.9hz,2h),4.62-4.74(m,3h),6.63(t,j＝75hz,1h),6.95(d,j＝8.4hz,1h),7.08(t,j＝7.5hz,1h),7.21-7.26(m,1h),7.40-7.46(m,1h),7.57-7.65(m,2h),7.67(1h,s),8.24(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),8.57(br-s,1h).
实施例2
按照下述反应制造了化合物(1b)。
(2-1)化合物(5b)的合成
将化合物(3)(5.3g)、乙醇(75ml)和dbu(8.9g)装入反应容器中，向其中加入异丁基溴(4b)(8ml,3eq.)。在回流下对混合物加热过夜。将混合物冷却至室温后，通过在真空下蒸馏除去乙醇来浓缩混合物。向其中加入acoet(50ml)，进行萃取和液体分离。对有机层用水(50ml)洗两次，将其浓缩至干，得到4-(苄氧基)-3-异丁氧基苯甲酸乙酯的固体。向得到的固体中加入乙腈(50ml)，使其溶解，再向其中加入10％naoh水溶液(28ml)。在搅拌下于40℃以上将得到的混合物加热过夜。反应完成后，加入浓盐酸。反应混合物冷却后，通过过滤收集沉淀的结晶，于80℃干燥，得到白色结晶化合物(5b)(4.67g)。
化合物(5b)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ1.07(d,j＝6.9hz,6h),2.18(sept,j＝6.9hz,1h),3.85(d,j＝6.9hz,2h),5.22(s,2h),6.94(d,j＝8.4hz,1h),7.29-7.47(m,5h),7.60(d,j＝1.8hz,1h),7.69(dd,j＝8.4hz,1.8hz,1h).
(2-2)化合物(1b)的合成
除了用化合物(5b)代替化合物(5a)之外，按照与实施例1中(1-2)至(1-10)的步骤相同的方式或基于实施例1中(1-2)至(1-10)的步骤，获得了化合物(1b)。每个步骤中产生的化合物的1hnmr数据如下所示。
化合物(6b)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ1.06(d,j＝6.6hz,6h),2.16(sept,j＝6.6hz,1h),3.85(d,j＝6.6hz,2h),5.19(s,2h),6.91(d,j＝8.7hz,1h),7.22-7.47(m,7h).
化合物(8b)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ1.07(d,j＝6.6hz,6h),1.41(t,j＝7.2hz,3h),2.19(sept,j＝6.6hz,1h),3.88(d,j＝6.6hz,2h),4.43(q,j＝7.2hz,2h),5.19(s,2h),6.97(d,j＝8.4hz,1h),7.28-7.47(m,5h),7.60(dd,j＝8.4hz,1.8hz,1h),7.66(d,j＝1.8hz,1h),8.22(s,1h).
化合物(9b)：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ1.06(d,j＝6.8hz,6h),1.41(t,j＝6.8hz,3h),2.15(sept,j＝6.8hz,1h),3.91(d,j＝6.8hz,2h),4.43(q,j＝6.8hz,2h),5.96(s,1h),6.99(d,j＝8.0hz,1h),7.61(dd,j＝8.0hz,2.0hz,1h),7.64(d,j＝2.0hz,1h),8.21(s,1h).
化合物(11b)：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ1.07(d,j＝6.4hz,6h),1.42(t,j＝7.2hz,3h),2.15(sept,j＝6.4hz,1h),3.88(d,j＝6.4hz,2h),4.45(q,j＝7.2hz,2h),6.63(t,j＝74.8hz,1h),7.24(d,j＝8.4hz,1h),7.64(dd,j＝8.4hz,2.0hz,1h),7.73(d,j＝2.0hz,1h),8.27(s,1h).
化合物(12b)：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ1.06(d,j＝6.8hz,6h),2.17(sept,j＝6.8hz,1h),2.54(t,j＝7.0hz,1h),3.88(d,j＝6.8hz,2h),4.69(d,j＝7.0hz,2h),6.62(t,j＝75.2hz,1h),7.23(d,j＝8.8hz,1h),7.58(dd,j＝8.4hz,1.6hz,1h),7.64(d,j＝1.6hz,1h),7.65(s,1h).
化合物(13b)：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ1.07(d,j＝6.8hz,6h),2.17(sept,j＝6.8hz,1h),3.88(d,j＝6.8hz,2h),4.44(s,2h),6.62(t,j＝75.2hz,1h),7.23(d,j＝8.0hz,1h),7.59(dd,j＝8.4hz,2.0hz,1h),7.63(d,j＝2.0hz,1h),7.71(s,1h).
化合物(15b)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ1.06(d,j＝6.3hz,6h),2.15(sept,j＝6.3hz,1h),3.86(d,j＝6.3hz,2h),4.87(s,2h),6.59(t,j＝75hz,1h),7.19(d,j＝8.4hz,1h),7.26-7.61(m,2h),7.68(s,1h),7.72-7.91(m,4h).
化合物(16b)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ1.05(d,j＝6.6hz,6h),2.17(sept,j＝6.6hz,1h),3.85(d,j＝6.3hz,2h),3.89(s,2h),6.62(t,j＝75hz,1h),7.23(d,j＝8.1hz,1h),7.56(s,1h),7.58(d,j＝8.1hz,1h),7.63(s,1h).
化合物(1b)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ1.06(d,j＝6.3hz,6h),2.11(sept,j＝6.3hz,1h),2.76(s,3h),3.88(d,j＝6.3hz,2h),4.60(d,j＝6.0hz,2h),6.61(t,j＝75hz,1h),7.20-7.33(m,2h),7.57-7.62(m,3h),7.68(s,1h),8.39(br-s,1h),8.60(br-s,1h).
实施例3至6
按照实施例1和2中描述的制造方法，使用相应的合适的起始材料化合物，在实施例3至6中合成了化合物(1c)至(1f)(表1)。
表1
可使用已知化合物(28a)作为起始材料，
使用与实施例1中(1-3)和(1-6)至(1-10)的步骤相同的方式或基于实施例1中(1-3)和(1-6)至(1-10)的步骤获得化合物(1c)、(1e)和(1f)。
因为本发明的制造方法在其全部制造工艺期间不使用对人有害的二卤代酮化合物或爆炸性的肼，因此，从对参与其制造的人员的健康和/或安全的角度来说是优选的。此外，因为该方法可以在全部制造工艺期间不使用柱色谱的情况下进行纯化，因此是在工业规模上有效的方法。
实施例7
按照下述反应制造了化合物(2a)。
(7-1)化合物(18a)的合成
将异香草酸(50g,0.3mol)、meoh(500ml)和亚硫酰氯(23.6ml)装入反应容器中，将混合物在回流下加热2小时。冷却后，用25％naoh水溶液中和混合物，向其中加入水(250ml)和活性炭(2.5g)。在室温下搅拌混合物，之后过滤除去不溶物。对滤液加以浓缩并用acoet(350ml)萃取。分离有机层之后，通过蒸馏除去溶剂对有机层加以浓缩，得到油状化合物(18a)(54g)。
化合物(18a)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ3.90(s,3h),3.98(s,3h),5.63(s,1h),6.67(d,j＝8.1hz,1h),7.58-7.63(m,2h).
(7-2)化合物(19a)的合成
将化合物(18a)(2g,11mmol)、甲苯(10ml)、苯甲基氯(1.8g,1.3eq.)和tbac(0.31g,0.1eq.)装入反应容器，于80℃对混合物加热2小时。将混合物冷却至50℃，通过液体分离从而分离出有机层。之后，向其中加入meoh(4ml)和25％naoh水溶液(4ml)，接着在回流下加热2小时。冷却后，加入盐酸(3ml)并进行搅拌，通过过滤收集沉淀的结晶，并于60℃干燥，得到结晶化合物(19a)(2.55g)。
化合物(19a)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ3.95(s,3h),5.19(s,2h),6.94(d,j＝8.4hz,1h),7.29-7.48(m,5h),7.65(d,j＝1.8hz,1h),7.77(dd,j＝8.4hz,1.8hz,1h).
(7-3)化合物(20a)的合成
向反应容器中装入化合物(19a)(78.5g,0.3mol)、甲苯(400ml)、亚硫酰氯(39.8g,1.1eq.)和nmp(7.9ml,0.1eq.)，将混合物在室温下搅拌2小时。在冰冷的条件下，于搅拌下将得到的酸性氯化物溶液逐滴加入进25％氨水(157ml)和水(235.5ml)的混合溶液中。将丙酮(157ml)加入反应混合物中，于50℃对混合物搅拌30分钟，再将其冷却至室温。通过过滤收集沉淀的结晶,，于60℃干燥，得到结晶化合物(20a)(68.6g)。
化合物(20a)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ3.93(s,3h),5.18(s,2h),5.67(br-s,2h),6.90(d,j＝1.8hz,1h),7.28-7.85(m,7h).
(7-4)化合物(22a)的合成
将丙酮酸乙酯(21a)(10g)和dme(100ml)装入反应容器，并逐滴加入溴(4ml)。在搅拌下于60℃对混合物加热1小时。向其中加入步骤(7-3)中合成的化合物(20a)(8.9g)，在回流下对混合物加热8小时。反应完成后，向其中加入水(100ml)，以冷却混合物。通过过滤收集沉淀的结晶，并于60℃干燥，得到结晶化合物(22a)(6.92g)。
化合物(22a)：
1hnmr(cdcl3,500mhz)δ1.41(d,j＝7.5hz,3h),3.93(s,3h),4.43(q,j＝7.5hz,2h),6.96(d,j＝9.0hz,1h),7.30-7.49(m,2h),7.71(d,j＝2.0hz,1h),8.22(s,1h).
还可按照实施例1的步骤(1-3)，通过将化合物(20a)和溴丙酮酸乙酯(7a)反应来制造化合物(22a)。
(7-5)化合物(23a)的合成
将化合物(22a)(6.92g,20mmol)、dme(70ml)、氯化锌(2.67g,1eq.)和nabh4(1.48g,2eq.)装入反应容器，于50℃在搅拌下加热5小时。冷却后，加入水(70ml)和盐酸(3.5ml)并搅拌，通过过滤收集沉淀的结晶，并于60℃干燥，得到化合物(23a)(6.1g)。
化合物(23a)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ2.72(d,j＝4.8hz,1h),3.92(s,3h),4.66(d,j＝4.8hz,2h),5.20(s,2h),6.95(d,j＝9.0hz,1h),7.28-7.67(m,8h).
(7-6)化合物(24a)的合成
将化合物(23a)(8.8g)、丙酮(88ml)和三乙胺(4.3g)装入反应容器，并在冰冷的条件下、于搅拌下逐滴加入mscl(3.89g)。逐滴加入完成后，再对混合物进一步搅拌1小时。然后向混合物中加入溴化锂(12.3g)，搅拌2小时。反应完成后，向其中加入水(88ml)，通过过滤收集沉淀的结晶，并于60℃干燥，得到化合物(24a)(9.5g)。
化合物(24a)：
1hnmr(cdcl3,500mhz)δ3.93(s,3h),4.43(s,2h),5.21(s,2h),6.95(d,j＝8.5hz,1h),7.30–7.49(m,2h),7.62(d,j＝2.0hz,1h),7.65(s,1h).
(7-7)化合物(26a)的合成
将化合物(24a)(9.25g)和化合物(25a)(可商业获得的产品，或根据hong-yuli等人所著tetrahedron,2007,63,11763-11770中描述的方法获得的产物)(15.4g)溶解于dmf(92ml)中。在冰冷的条件下，在搅拌的同时向其中加入k2co3(5.1g)，对混合物搅拌2小时。反应完成后，加入水(46ml)和乙酸乙酯(93ml)。有机层用碳酸氢钠水溶液洗后，向其中加入meoh(18.5ml)和48％氢溴酸(74ml)，在回流下对混合物加热2小时。反应完成后，加入水和乙酸乙酯进行萃取。接着，用碳酸氢钠水溶液洗有机层，然后分离有机层，将其浓缩至干。用含50％水的乙醇(93ml)将粗产物重结晶，于50℃干燥得到的结晶，获得化合物(26a)(4.74g)。
化合物(26a)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ2.57(s,3h),3.00(t,j＝7.5hz,2h),3.58(t,j＝7.5hz,2h),3.93(s,3h),5.68(s,1h),6.89(dd,j＝7.8hz,1.2hz,1h),7.29-7.41(m,1h),7.44(d,j＝0.9hz,1h),7.51-7.60(m,3h),8.49(dd,j＝4.5hz,1.2hz,1h).
(7-8)化合物(2a)的合成
将化合物(26a)(2.95g)、碳酸钾(3.6g)和异丙基溴(27a)(3.2g)加入进dmf(30ml)中，在搅拌下于60℃加热3小时。反应混合物被冷却后，向其中加入水(30ml)，并进一步冷却混合物。通过过滤收集沉淀的结晶，并于50℃干燥，得到化合物(2a)(3.17g)。
化合物(2a)：
1hnmr(cdcl3,300mhz)δ1.39(d,j＝6.0hz,6h),2.62(s,3h),3.00(t,j＝7.5hz,2h),3.59(t,j＝7.5hz,2h),3.89(s,3h),4.65(tt,j＝6.0hz,1h),6.91(d,j＝8.7hz,1h),7.31-7.34(m,1h),7.45(s,1h),7.53-7.59(m,3h),8.50(dd,j＝4.5hz,1.2hz,1h).
实施例8
按照下述反应流程制造了化合物(2b)。
除了用化合物(20b)代替化合物(20a)之外，按照与实施例7中(7-4)至(7-8)的步骤相同的方式或基于实施例7中(7-4)至(7-8)的步骤，获得了化合物(2b)。每个步骤中产生的化合物的1hnmr数据如下所示。
化合物(22b)：
1h-nmr(cdcl3,300mhz)δ1.42(t,j＝7.2hz,3h),4.44(q,j＝7.2hz,2h),5.22(s,2h),6.64(t,j＝74.7hz,1h),7.24-7.48(m,6h),7.70(dd,j＝8.4hz,2.1hz,1h),7.85(d,j＝2.1hz,1h),8.27(s,1h).
可根据实施例1的步骤(1-3)，通过将化合物(20b)与溴丙酮酸乙酯(7a)反应来制造化合物(22b)。
化合物(23b)：
1h-nmr(cdcl3,300mhz)δ2.06(br-s,1h),4.69(br-s,2h),5.22(s,2h),7.25-7.48(m,6h),7.60-7.66(m,2h),7.75(s,1h).
化合物(24b)：
1h-nmr(cdcl3,300mhz)δ4.45(s,2h),5.22(s,2h),6.63(t,j＝74.7hz,1h),7.25-7.49(m,6h),7.64(dd,j＝8.4hz,1.8hz,1h),7.72(s,1h),7.76(d,j＝1.8hz,1h).
化合物(26b)：
1h-nmr(cdcl3,300mhz)δ2.57(s,3h),3.01(t,j＝7.5hz,2h),3.60(t,j＝7.5hz,2h),5.76(s,1h),6.58(t,j＝75hz,1h),7.16(d,j＝8.1hz,1h),7.30-7.33(m,1h),7.45-7.67(m,4h),8.50(dd,j＝4.5hz,1.2hz,1h).
化合物(2b)：
1h-nmr(cdcl3,300mhz)δ1.39(d,j＝6.0hz,6h),2.58(s,3h),3.02(t,j＝7.2hz,2h),3.61(t,j＝7.2hz,2h),4.69(sept,j＝6.0hz,1h),6.61(t,j＝75hz,1h),7.20(d,j＝8.1hz,1h),7.31-7.35(m,1h),7.50(s,1h),7.53-7.63(m,3h),8.51(dd,j＝4.8hz,0.9hz,1h).
实施例9至17
按照实施例7和8中描述的制造方法，使用合适的起始材料化合物，在实施例9至17中合成了化合物(2c)至(2k)(表2)。
表2-1
表2-2
实施例18(化合物(12a)的合成)
按照下述反应流程制造了化合物(12a)。
(18-1)化合物(29a)的合成
将化合物(3)(50.0g,184mmol)、dmf(200ml)和碳酸钾(50.8g,2eq.)装入反应容器。向其中加入异丙基溴(34.5ml,2eq.)，在搅拌下、于大约80℃对混合物加热3小时。混合物冷却至室温后，向其中加入水(300ml)以溶解无机盐。然后向其中加入etoac(300ml)，进行萃取和液体分离。用水(500ml)洗有机层，然后将其浓缩至干，获得4-(苄氧基)-3-异丙氧基苯甲酸乙酯的油状产物。将得到的油和ipa(100ml)加入至加压容器中。随后，向其中加入5％pd-c(湿)(1.00g)，并在室温下使其吸收h2气(理论量：1eq.)。吸收完成后，通过过滤移除催化剂，将滤液浓缩至干。向浓缩的反应混合物中加入meoh(50ml)和水(100ml)，接着进行冷却和熟化。通过过滤收集沉淀的结晶，在40℃干燥，得到化合物(29a)(39.4g)。
化合物(29a)：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ1.35(t,j＝7.3hz,3h),1.36(d,j＝6.4hz,6h),4.32(q,j＝7.3hz,2h),4.67(sept,j＝6.4hz,1h),6.08(s,1h),6.92(d,j＝8.3hz,1h),7.53(d,j＝1.8hz,1h),7.60(dd,j＝8.3hz,1.8hz,1h).
(18-2)化合物(31a)的合成
将化合物(29a)(148g,660mmol)、氯二氟乙酸钠(121g,1.2eq.)和碳酸钾(109g,1.2eq.)加入至dmf(1480ml)中，在搅拌下于大约90℃对混合物加热2小时。将混合物冷却至室温后，通过过滤除去无机盐。向其中加入acoet(1480ml)和水(1480ml)，进行萃取和液体分离。再次用acoet(740ml)萃取水层。将收集的有机层浓缩至干，获得油状产物。向得到的油中加入etoh(740ml)并使其溶解，向其中加入浓盐酸(148ml)，接着在回流下加热1小时。反应完成后，蒸馏除去etoh，然后向残余物中加入水(740ml)、甲苯(1480ml)和25％naoh水溶液(148ml)，并进行萃取和液体分离。用水(740ml)洗有机层后，将其浓缩至干，获得油状产物。向得到的油中加入meoh(592ml)并使其溶解，加入25％naoh水溶液(104ml)，接着在回流下加热1小时。将得到的产物冷却至30℃以下，向其中加入水(888ml)和浓盐酸(74.0ml)，接着进行冷却和熟化。通过过滤收集沉淀的结晶，并于60℃干燥，得到化合物(31a)(95.1g)。
化合物(31a)：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ1.38(d,j＝6.0hz,6h),4.65(sept,j＝6.0hz,1h),6.65(t,j＝75hz,1h),7.21(d,j＝8.7hz,1h),7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.69(dd,j＝8.7hz,2.0hz,1h).
(18-3)化合物(28a)的合成
将化合物(31a)(87.0g,353mmol)加入至乙腈(261ml)中，然后向其中加入cdi(1,1’-羰基二咪唑)(68.8g,1.2eq.)。在室温下对混合物搅拌1小时，获得活性酯溶液。将溶液加入到水(1044ml)和25％氨水(87.0ml)的混合溶液中，于0℃搅拌2小时，通过过滤获得沉淀的结晶。于60℃对获得的结晶加以干燥，得到化合物(28a)(79.5g)。
化合物(28a)：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ1.36(d,j＝6.0hz,6h),4.65(sept,j＝6.0hz,1h),5.64(br-s,1h),6.03(br-s,1h),6.61(t,j＝75hz,1h),7.17(d,j＝8.3hz,1h),7.23(dd,j＝8.3hz,1.8hz,1h),7.53(d,j＝1.8hz,1h).
(18-4)化合物(12a)的合成
将甲苯(50.0ml)加入至化合物(28a)(50.0g,204mmol)和分子筛3a(ms3a)(50.0g)中，向其中加入1-乙酰氧3-氯丙酮(1,3-aca)(36.0ml,1.5eq.)，接着在回流下加热22小时。加入甲苯(100ml)并将混合物冷却至室温后，通过过滤除去ms3a。向得到的溶液中加入甲苯(250ml)、水(100ml)和25％naoh水溶液(25ml)，进行萃取和液体分离。将得到的有机层浓缩至干，获得油状产物。将得到的油溶于meoh(250ml)中，并向其中加入水(200ml)和25％naoh水溶液(50ml)，接着在回流下加热15分钟。将得到的混合物冷却后，通过过滤收集沉淀的结晶，并于80℃干燥，获得化合物(12a)的粗产物。将粗产物加热并溶解于meoh(100ml)中，并向其中加入水(100ml)。将反应混合物冷却后，通过过滤收集沉淀的结晶，并于80℃干燥，得到化合物(12a)(49.6g)。
化合物(12a)：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ1.40(d,j＝6.0hz,6h),2.33(br-s,1h),4.68(d,j＝5.5hz,2h),4.70(sept,j＝6.0hz,1h),6.62(t,j＝75hz,1h),7.22(d,j＝8.2hz,1h),7.59(dd,j＝8.2hz,1.8hz,1h),7.64(s,1h),7.66(d,j＝1.8hz,1h).
实施例19(化合物(12b)的合成)
按照下述反应流程制造了化合物(12b)。
(19-1)化合物(29b)的合成
将化合物(3)(48.0g,176mmol)、dmf(192ml)、碳酸钾(48.8g,2eq.)装入反应容器。向其中加入异丁基溴(38.3ml,2eq.)，在搅拌下、于大约80℃对混合物加热2小时。混合物冷却至室温后，向其中加入水(288ml)，无机盐被溶解。然后向其中加入etoac(288ml)，进行萃取和液体分离。用水(480ml)洗有机层，然后将其浓缩至干，获得4-(苄氧基)-3-异丁氧基苯甲酸乙酯的油状产物。将得到的油和thf(96ml)加入至加压容器中。随后，向其中加入5％pd-c(湿)(960mg)，并在室温下使其吸收h2气(理论量：1eq.)。吸收完成后，通过过滤移除催化剂，将滤液浓缩至干。向浓缩的反应混合物中加入meoh(48ml)和水(96ml)，接着进行冷却和熟化。通过过滤收集沉淀的结晶，在40℃干燥，得到化合物(29b)(41.2g)。
化合物(29b)：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ1.03(d,j＝6.4hz,6h),1.36(t,j＝7.2hz,3h),2.13(sept,j＝6.4hz,1h),3.85(d,j＝6.4hz,2h),4.33(q,j＝7.2hz,1h),6.92(d,j＝8.0hz,1h),7.50(d,j＝2.0hz,1h),7.61(dd,j＝8.0hz,2.0hz,1h).
(19-2)化合物(31b)的合成
将dmf(390ml)加入到化合物(29b)(39.0g,164mmol)、氯二氟乙酸钠(29.9g,1.2eq.)和碳酸钾(45.2g,2eq.)中，在搅拌下于大约90℃对混合物加热2小时。将混合物冷却至室温后，通过过滤除去无机盐，向其中加入acoet(312ml)和水(312ml)，进行萃取和液体分离。用acoet(195ml)再次萃取水层，将收集的有机层浓缩至干，获得油状产物。向得到的油中加入etoh(195ml)并使其溶解，向其中加入浓盐酸(19.5ml)，并在回流下加热1小时。反应完成后，蒸馏除去etoh，然后向残余物中加入水(195ml)、甲苯(351ml)和25％naoh水溶液(39ml)，并进行萃取和液体分离。用水(195ml)洗有机层后，将其浓缩至干，获得油状产物。向得到的油中加入meoh(156ml)并使其溶解，加入25％naoh水溶液(27ml)，接着在回流下加热1小时。将得到的产物冷却至30℃以下，向其中加入水(234ml)和浓盐酸(20ml)，接着进行冷却和熟化。通过过滤收集沉淀的结晶，并于60℃干燥，得到化合物(31b)的粗产物(24.7g)。通过加热将该粗产物溶于meoh(25ml)中，并向其中加入水(25ml)，接着进行冷却和熟化。然后通过过滤收集沉淀的结晶，将获得的结晶在60℃干燥，得到化合物(31b)(22.8g)。
化合物(31b)：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ1.03(d,j＝6.4hz,6h),2.15(sept,j＝6.4hz,1h),3.83(d,j＝6.4hz,2h),6.64(t,j＝74hz,1h),7.21(d,j＝8.4hz,1h),7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.70(dd,j＝8.4hz,2.0hz,1h).
(19-3)化合物(28b)的合成
将化合物(31b)(22.4g,75.2mmol)加入至乙腈(112ml)中，然后向其中加入cdi(1,1’-羰基二咪唑)(16.7g,1.2eq.)。在室温下对混合物搅拌1小时，获得活性酯溶液。将溶液加入到水(267ml)和25％氨水(45ml)的混合溶液中，于0℃搅拌1小时。通过过滤获得沉淀的结晶。于60℃对获得的结晶加以干燥，得到化合物(28b)(20.2g)。
化合物(28b)：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ1.03(d,j＝6.4hz,6h),2.13(sept,j＝6.4hz,1h),3.83(d,j＝6.4hz,2h),5.58(br-s,1h),6.01(br-s,1h),6.61(t,j＝75hz,1h),7.18(d,j＝8.0hz,1h),7.23(dd,j＝8.0hz,2.0hz,1h),7.51(d,j＝2.0hz,1h).
(19-4)化合物(12b)的合成
将化合物(28b)(19.5g,86.1mmol)和分子筛3a(ms3a)(19.5g)加入到甲苯(20ml)中。向其中加入1-乙酰氧3-氯丙酮(1,3-aca)(13.3ml,1.5eq.)，接着在回流下加热15小时。向其中加入甲苯(39ml)并将混合物冷却至室温后，通过过滤除去ms3a。向得到的溶液中加入甲苯(98ml)、水(98ml)和25％naoh水溶液(20ml)，进行萃取和液体分离。将得到的有机层浓缩至干，获得油状产物。将得到的油溶于meoh(98ml)中，并向其中加入水(78ml)和25％naoh水溶液(20ml)，接着在回流下加热15分钟。将得到的混合物冷却后，通过过滤收集沉淀的结晶，并于80℃干燥，获得化合物(12b)的粗产物(20.2g)。通过加热将粗产物溶解于meoh(78ml)中，并向其中加入水(78ml)。将混合物冷却后，通过过滤收集沉淀的结晶，并于80℃干燥，得到化合物(12b)(19.4g)。
化合物(12b)：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ1.04(d,j＝6.4hz,6h),2.15(sept,j＝6.4hz,1h),3.85(d,j＝6.4hz,2h),4.66(s,2h),6.60(t,j＝75.1hz,1h),7.21(d,j＝8.2hz,1h),7.56(dd,j＝8.2hz,1.8hz,1h),7.61(d,j＝1.8hz,1h),7.63(s,1h).
实施例20
按照下述反应制造了化合物(1a)。
化合物(1a)的合成
将化合物(16a)(10.0g,29.9mmol)加入至acoet(100ml)中，然后向其中加入三乙胺(15.1ml,3.6eq.)，接着在室温下搅拌1小时。将溶液冷却至大约0℃。另外单独地，将n-甲基吡咯烷酮(200μl)和acoet(50ml)加入到2-乙氧基苯甲酸(5.95g,1.2eq.)中，并向其中加入亚硫酰氯(2.83ml,1.3eq.)，接着通过在回流下加热1小时，从而制备2-乙氧基苯甲酰氯的溶液。于0℃将该2-乙氧基苯甲酰氯溶液加入到如前文所述获得的含有化合物(16a)的溶液中，接着在相同温度下搅拌30分钟。反应完成后，向其中加入水(50ml)和浓盐酸(5ml)，进行萃取和液体分离。随后，用水(50ml)和25％naoh水溶液(5ml)洗有机层，并将其浓缩至干，获得油状产物。将etoh(50ml)和水(20ml)加入到油状产物中并使其溶解，再向其中加入晶种，之后冷却并熟化。然后通过过滤收集沉淀的结晶，将其在45℃干燥，得到化合物(1a)(9.70g)。
化合物(1a)：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ1.40(d,j＝6.0hz,6h),1.49(t,j＝6.9hz,3h),4.19(q,j＝6.9hz,2h),4.63(d,j＝5.5hz,2h)4.69(sept,j＝6.0hz,1h),6.63(t,j＝75hz,1h),6.95(d,j＝8.2hz,1h),7.08(t,j＝7.8hz,1h),7.23(d,j＝8.2hz1h),7.43(td,j＝8.0,1.4hz,1h),7.59(dd,j＝8.2,1.8hz,1h)7.67(d,j＝1.8hz,1h),7.67(s,1h),8.24(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),8.56(br-s,1h).
实施例21
按照下述反应制造了化合物(1b)。
化合物(1b)的合成
除了用化合物(16b)和(17b)代替化合物(16a)和(17a)之外，通过按照实施例20的处理，获得了化合物(1b)。
化合物(1b)：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ1.04(d,j＝6.9hz,6h),2.14(sept,j＝6.9hz,1h),2.74(s,3h),3.86(d,j＝6.9hz,2h),4.58(d,j＝5.5hz,2h),6.60(t,j＝75hz,1h),7.20(d,j＝8.2hz,1h),7.30(dd,j＝8.0,4.6hz,1h),7.56(dd,j＝8.2,1.8hz,2h),7.60(d,j＝1.8hz,1h),7.66(s,1h),8.38(dd,j＝4.6,1.4hz1h),8.59(br-s,1h).
因为本发明的制造方法在其全部制造工艺期间不使用对人有害的二卤代酮化合物，因此，从对参与其制造的人员的健康和/或安全的角度来说是优选的。此外，因为该方法可以在全部制造工艺期间不使用柱色谱的情况下进行纯化，因此是在工业规模上有效的方法。