本发明涉及医药化学合成领域，具体涉及一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法。
背景技术：
5-氨基乙酰丙酸盐酸盐(5-aminolevulinicacid，5-ala)，是自然界中普遍存在的重要天然氨基酸，它是叶绿素、血红素等化合物的合成前体。其在农业上可作为植物生产调节剂，提高作物产量，增强抗逆性，还可作为杀虫剂、除草剂，在医药上可用治疗痤疮、角化病等，作为新一代光动力学药物，又可用于癌症、肿瘤的治疗和诊断，同时在化妆品以及保健品等领域也有广泛的应用。
目前已知的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐合成方法有很多种，但是多数工艺合成难度较高，原料难得，很难进行大规模工业化生产。现有的一些合成工艺中通过合成一中间体，然后再经过还原水解反应得到5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。中间体的制备工艺在整个5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的制备过程中显得尤为重要。而现有的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的制备工艺不仅原料不易得，且制备过程复杂，通常需要多次萃取洗涤，这会产生大量的废水(废水产生量为产品的100～150倍v/w)，导致时间成本、环保成本居高不下。开发出一种更加便捷高效且环保的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体合成工艺，是5-氨基乙酰丙酸盐酸盐制备技术的关键。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法，该制备方法所使用的原料易得，制备工艺简单，大大减少废水的产生，避免萃取洗涤步骤，降低成本，便于绿色高效的合成5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法，包括以下步骤：
(1)以结构式ⅰ所示的化合物在缩合试剂及盐存在的条件下，在有机溶剂中与结构式ⅱ所示的化合物发生缩合反应得到结构式ⅲ所示的化合物，其中，r1、r2、r3分别为氢、甲基，乙氧基或甲氧基，r4为氢、钾或者钠，r5、r6分别为氢、甲基、乙氧基或甲氧基，缩合反应完成后，通过蒸馏除去溶剂，然后进行酸化，再通过过滤除盐，得到结构式ⅲ所示的化合物的酸溶液；
(2)向步骤(1)得到的酸溶液中加入羟胺化试剂，使得以结构式ⅲ所示的化合物在羟胺化试剂条件下，在溶剂中，发生羟胺化反应得到结构式ⅳ所示的化合物；
(3)将羟胺化反应完成后的溶液，经过过滤、浓缩，最后利用重结晶溶剂进行重结晶得到结构式ⅳ所示的化合物中间体。
优选的，步骤(1)所用的盐为氯化钠、氯化镁、硫酸镁的一种或者多种。
优选的，步骤(1)所用的缩合试剂为羰基二咪唑。
优选的，步骤(1)所用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃中的一种或多种。
优选的，在步骤(1)中，进行酸化时所用的酸为甲酸、乙酸、磷酸中的一种或多种，所用的酸量为结构式ⅰ所示的化合物原料的5～10倍。
优选的，步骤(2)所用的羟胺化试剂为亚硝酸钠。
优选的，在步骤(3)中，重结晶溶剂为乙酸乙酯、石油醚、正庚烷、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
优选的，步骤(1)中的投料比为结构式ⅰ所示的化合物：缩合试剂：结构式ⅱ所示的化合物:盐＝1mol：1～1.3mol：1mol：1mol。
优选的，步骤(2)中的投料比为结构式ⅲ所示的化合物:羟胺化试剂＝1mol：1～1.3mol。
本发明的有益效果是：本发明5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的制备方法所使用的原料易得，避免使用贵金属、污染重的原料，反应条件温和；步骤(1)的反应完成后经过蒸馏、酸化和过滤步骤得到酸溶液，步骤(2)直接利用酸溶液和羟胺化试剂进行羟胺化反应，反应完成后经过过滤、浓缩和重结晶得到化合物中间体，这种后处理工艺操作简单，工艺稳定，溶剂可以重复使用，避免繁杂的萃取洗涤操作，避免使用大量的工艺用水，大大减少原料成本及环保成本，产品纯化简单，收率较高，适合进行工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1
将30g丁二酸单甲酯和260ml四氢呋喃加入到500ml三口圆底烧瓶中，分批加入40.5g羰基二咪唑，室温下搅拌1小时，然后加入35.46g丙二酸单甲酯钾盐和21.62g氯化镁，40℃下搅拌反应15小时，tlc检测反应完成后，蒸馏除去溶剂，加入180ml乙酸进行酸化，过滤除盐，得到结构式ⅲ所示化合物的乙酸溶液。
将上一步得到的溶液直接进行下一步反应，加入到250ml圆底烧瓶中，然后加入14.32g亚硝酸钠，加入完成后，在室温下反应20小时，反应过程中，乙酸溶液中的乙酸可以作为该反应过程中的溶剂，从而对溶剂进行重复利用；tlc检测反应完成后，过滤，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到结构式ⅳ所示的化合物中间体36.4g。图谱数据为：1hnmr(cdcl3，400mhz)δ：2.72(2h，-ch2-)，3.19(2h，-ch2-)，3.72(3h，-ch3)，3.89(3h，-ch3)，10.64(1h，-oh)。
实施例2
将25g丁二酸单甲酯和220ml四氢呋喃加入到500ml三口圆底烧瓶中，分批加入39.89g羰基二咪唑，室温下搅拌1小时，然后加入29.55g丙二酸单甲酯钾盐和18.02g氯化镁，40℃下搅拌反应20小时，tlc检测反应完成后，蒸馏除去溶剂，加入150ml乙酸进行酸化，过滤除盐，得到结构式ⅲ所示化合物的乙酸溶液。
将上一步得到的溶液直接进行下一步反应，加入到250ml圆底烧瓶中，然后加入11.93g亚硝酸钠，加入完成后，在室温下反应22小时，反应过程中，乙酸溶液中的乙酸可以作为该反应过程中的溶剂，从而对溶剂进行重复利用；tlc检测反应完成后，过滤，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到结构式ⅳ所示的化合物中间体30.75g。图谱数据同实施例1。
实施例1和实施例2得到的中间体均可以经过还原水解反应即可得到5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。反应式如下：
本发明5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的制备方法所使用的原料易得，制备工艺简单，大大减少废水的产生，避免萃取洗涤步骤，降低成本，便于绿色高效的合成5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。