一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法与流程

文档序号:17917990发布日期:2019-06-14 23:54

本发明涉及医药化学合成领域,具体涉及一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法。



背景技术:

5-氨基乙酰丙酸盐酸盐(5-Aminolevulinic acid,5-ALA),是自然界中普遍存在的重要天然氨基酸,它是叶绿素、血红素等化合物的合成前体。其在农业上可作为植物生产调节剂,提高作物产量,增强抗逆性,还可作为杀虫剂、除草剂,在医药上可用治疗痤疮、角化病等,作为新一代光动力学药物,又可用于癌症、肿瘤的治疗和诊断,同时在化妆品以及保健品等领域也有广泛的应用。

目前已知的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐合成方法有很多种,但是多数工艺合成难度较高,原料难得,很难进行大规模工业化生产。现有的一些合成工艺中通过合成一中间体,然后再经过还原水解反应得到5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。中间体的制备工艺在整个5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的制备过程中显得尤为重要。而现有的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的制备工艺不仅原料不易得,且制备过程复杂,通常需要多次萃取洗涤,这会产生大量的废水(废水产生量为产品的100~150倍v/w),导致时间成本、环保成本居高不下。开发出一种更加便捷高效且环保的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体合成工艺,是5-氨基乙酰丙酸盐酸盐制备技术的关键。



技术实现要素:

为解决上述技术问题,本发明的目的在于提供一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法,该制备方法所使用的原料易得,制备工艺简单,大大减少废水的产生,避免萃取洗涤步骤,降低成本,便于绿色高效的合成5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。

为实现上述技术目的,达到上述技术效果,本发明通过以下技术方案实现:一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法,包括以下步骤:

(1)以结构式Ⅰ所示的化合物在缩合试剂及盐存在的条件下,在有机溶剂中与结构式Ⅱ所示的化合物发生缩合反应得到结构式Ⅲ所示的化合物,其中,R1、R2、R3分别为氢、甲基,乙氧基或甲氧基,R4为氢、钾或者钠,R5、R6分别为氢、甲基、乙氧基或甲氧基,缩合反应完成后,通过蒸馏除去溶剂,然后进行酸化,再通过过滤除盐,得到结构式Ⅲ所示的化合物的酸溶液;

(2)向步骤(1)得到的酸溶液中加入羟胺化试剂,使得以结构式Ⅲ所示的化合物在羟胺化试剂条件下,在溶剂中,发生羟胺化反应得到结构式Ⅳ所示的化合物;

(3)将羟胺化反应完成后的溶液,经过过滤、浓缩,最后利用重结晶溶剂进行重结晶得到结构式Ⅳ所示的化合物中间体。

优选的,步骤(1)所用的盐为氯化钠、氯化镁、硫酸镁的一种或者多种。

优选的,步骤(1)所用的缩合试剂为羰基二咪唑。

优选的,步骤(1)所用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃中的一种或多种。

优选的,在步骤(1)中,进行酸化时所用的酸为甲酸、乙酸、磷酸中的一种或多种,所用的酸量为结构式Ⅰ所示的化合物原料的5~10倍。

优选的,步骤(2)所用的羟胺化试剂为亚硝酸钠。

优选的,在步骤(3)中,重结晶溶剂为乙酸乙酯、石油醚、正庚烷、甲基叔丁基醚中的一种或多种。

优选的,步骤(1)中的投料比为结构式Ⅰ所示的化合物:缩合试剂:结构式Ⅱ所示的化合物:盐=1mol:1~1.3mol:1mol:1mol。

优选的,步骤(2)中的投料比为结构式Ⅲ所示的化合物:羟胺化试剂=1mol:1~1.3mol。

本发明的有益效果是:本发明5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的制备方法所使用的原料易得,避免使用贵金属、污染重的原料,反应条件温和;步骤(1)的反应完成后经过蒸馏、酸化和过滤步骤得到酸溶液,步骤(2)直接利用酸溶液和羟胺化试剂进行羟胺化反应,反应完成后经过过滤、浓缩和重结晶得到化合物中间体,这种后处理工艺操作简单,工艺稳定,溶剂可以重复使用,避免繁杂的萃取洗涤操作,避免使用大量的工艺用水,大大减少原料成本及环保成本,产品纯化简单,收率较高,适合进行工业化生产。

具体实施方式

下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述,以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解,从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。

实施例1

将30g丁二酸单甲酯和260mL四氢呋喃加入到500mL三口圆底烧瓶中,分批加入40.5g羰基二咪唑,室温下搅拌1小时,然后加入35.46g丙二酸单甲酯钾盐和21.62g氯化镁,40℃下搅拌反应15小时,TLC检测反应完成后,蒸馏除去溶剂,加入180mL乙酸进行酸化,过滤除盐,得到结构式Ⅲ所示化合物的乙酸溶液。

将上一步得到的溶液直接进行下一步反应,加入到250mL圆底烧瓶中,然后加入14.32g亚硝酸钠,加入完成后,在室温下反应20小时,反应过程中,乙酸溶液中的乙酸可以作为该反应过程中的溶剂,从而对溶剂进行重复利用;TLC检测反应完成后,过滤,浓缩,用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到结构式Ⅳ所示的化合物中间体36.4g。图谱数据为:1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.72(2H,-CH2-),3.19(2H,-CH2-),3.72(3H,-CH3),3.89(3H,-CH3),10.64(1H,-OH)。

实施例2

将25g丁二酸单甲酯和220mL四氢呋喃加入到500mL三口圆底烧瓶中,分批加入39.89g羰基二咪唑,室温下搅拌1小时,然后加入29.55g丙二酸单甲酯钾盐和18.02g氯化镁,40℃下搅拌反应20小时,TLC检测反应完成后,蒸馏除去溶剂,加入150mL乙酸进行酸化,过滤除盐,得到结构式Ⅲ所示化合物的乙酸溶液。

将上一步得到的溶液直接进行下一步反应,加入到250mL圆底烧瓶中,然后加入11.93g亚硝酸钠,加入完成后,在室温下反应22小时,反应过程中,乙酸溶液中的乙酸可以作为该反应过程中的溶剂,从而对溶剂进行重复利用;TLC检测反应完成后,过滤,浓缩,用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到结构式Ⅳ所示的化合物中间体30.75g。图谱数据同实施例1。

实施例1和实施例2得到的中间体均可以经过还原水解反应即可得到5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。反应式如下:

本发明5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的制备方法所使用的原料易得,制备工艺简单,大大减少废水的产生,避免萃取洗涤步骤,降低成本,便于绿色高效的合成5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。

以上所述仅为本发明的实施例,并非因此限制本发明的专利范围,凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换,或直接或间接运用在其他相关的技术领域,均同理包括在本发明的专利保护范围内。

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