本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种手性4-(n-苄氧羰基)吡咯烷酮的合成方法。
背景技术：
手性4-(n-苄氧羰基)吡咯烷酮是一类非常重要的精细化学品及中间体，可用于合成第四代喹诺酮类抗菌药物莫西沙星及具有治疗子宫内膜异位症或子宫平滑肌瘤活性的化合物吡咯烷酮苯胺类化合物。然而，现有技术中手性4-(n-苄氧羰基)吡咯烷酮的合成常常以2-吡咯烷酮为起始原料，不仅成本高，而且需要后期进行手性拆分获得需要的光学构型，这潜在地增加了工艺成本。因此，有必要开发一种低成本的手性4-(n-苄氧羰基)吡咯烷酮的合成方法。
技术实现要素：
为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种手性4-(n-苄氧羰基)吡咯烷酮的合成方法。该方法以l-天冬酰胺为起始原料，合成路线不需要手性拆分，工艺成本低，适合工业化生产。除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比为质量百分比。
本发明的目的是通过这样的技术方案实现的：
一种手性4-(n-苄氧羰基)吡咯烷酮的合成方法，采用以下合成路线：
l-天冬酰胺与氯甲酸苄酯反应制备化合物1过程中，为了加快反应进程，同时获得较为满意的收率，反应溶剂采用四氢呋喃和水的混合溶剂，四氢呋喃与水的体积比为1:1.5～2.5。由于产物的极性较大，在水中也有溶解性，采用四氢呋喃和水的混合溶剂时，为了减少产物分离时的损失，产物分离过程中在-5～0℃条件下使用盐酸调节ph至2-3。
在化合物1与重氮甲烷反应制备化合物2过程中，先要制备好产生重氮甲烷的原料n-甲基亚硝基脲，在向氢氧化钠液中加n-甲基亚硝基脲时一次不宜加太多的量，以免气体发生反应太过剧烈，在停止通入重氮甲烷后，反应液应当继续搅拌待多余的重氮甲烷挥发后再蒸掉溶剂，否则旋干后产物为油状物。
在化合物2经还原制备化合物3过程中，使用单一反应溶剂时收率不够理想，因此使用无水四氢呋喃与无水甲醇形成的复合溶剂反应，无水四氢呋喃与无水甲醇体积比为3～5:1。在反应过程中体系会剧烈产气，优选先加入化合物2、硼氢化钠和无水四氢呋喃，在-5～0℃反应10～20min，再加入无水甲醇继续反应30～40min，然后将反应体系移至室温继续反应，直至反应完全。在反应的后处理过程中，反应液不能完全旋干，否则在后面的萃取过程中不容易分层，影响萃取效率，将反应液浓缩至浆状即可。
在化合物3制备化合物4过程中，先决定采用溴代后成环的方法，使用nbs或者四溴化碳作为溴提供体，四(三苯基)磷作催化剂，在四氢呋喃或者二氯甲烷中反应得到了溴代产物，然后溴代产物在氢化钠作碱的条件下成环，但是得到的产物核磁氢谱没有发生裂分，碳谱中的一个羰基峰移位，发明人后来利用二维谱hmbc,hmqc确认，没有获得目标产物。进一步探索后，发明人将化合物3和50％氢化钠(氢化钠总质量的一半)加入到反应容器中，氮气置换后加入四氢呋喃，加入甲磺酰氯，室温下反应15～20h后加入剩下的氢化钠，将反应体系在45～55℃反应20～25h，成功制得化合物4(手性4-(n-苄氧羰基)吡咯烷酮)。
上述手性4-(n-苄氧羰基)吡咯烷酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)用四氢呋喃与水体积比为1:1.5～2.5形成的混合溶剂溶解l-天冬酰胺，于0℃下加入氯甲酸苄酯，然后将反应体系移至室温反应6h，然后将反应体系移至-5～0℃，加入2.4mmol/l的盐酸调节ph至2-3，过滤，滤饼烘干，得到化合物1；
(2)将化合物1加入到反应容器中，加入四氢呋喃于室温下搅拌，加入适量浓度为1g/ml的氢氧化钠溶液，然后加入n-甲基亚硝基脲，使得化合物1与n-甲基亚硝基脲产生的重氮甲烷反应制备得到化合物2；
(3)将化合物2和硼氢化钠加入到反应容器中，加入无水四氢呋喃，在-5～0℃反应10～20min，再加入无水甲醇继续反应30～40min，然后将反应体系移至室温继续反应，直至反应完全；无水四氢呋喃与无水甲醇体积比为3～5:1；
(4)将化合物3和50％氢化钠(氢化钠总质量的一半)加入到反应容器中，氮气置换后加入四氢呋喃，于0℃加入甲磺酰氯，室温下反应20h后加入剩下的50％氢化钠，将反应体系在45～55℃反应22h，分离得到化合物4(手性4-(n-苄氧羰基)吡咯烷酮)。
有益效果：
本发明提供一种手性4-(n-苄氧羰基)吡咯烷酮的合成方法，使用易于获得且价格便宜的l-天冬酰胺为起始原料，经过氨基保护、重氮化反应、羰基还原、成环共四步反应制得手性4-(n-苄氧羰基)吡咯烷酮，反应过程不需要手性拆分，整个路线设计新颖，实用性较强，且收率高，反应速度快，副产物少，非常适合工业化应用。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
化合物1的制备路线：
具体过程为：
将10g(75.76mmol)的l-天冬酰胺，氧化镁4.55g(113.64mmol)加入到250ml的楔形烧瓶中，加入水80ml，四氢呋喃40ml并在0℃下搅拌，10min后缓慢加入氯甲酸苄酯14.22g(83.33mmol)，然后将反应移至室温下，6h后tlc监测(ea/meoh＝1/1)原料反应完全，结束反应，将反应移至低温下，加入盐酸(2.4mmol/l)调节反应液ph至2-3，有大量的白色固体析出，过滤，并用水冲洗滤饼，将滤饼烘干收16.6g白色固体，收率：83.24％。ms(m/z)267(m+1)；1hnmr(400mhz,cd3od)δ:7.38-7.29(m,5h),5.10(s,2h),4.54(m,1h),2.77-2.73(m,2h).
实施例2
化合物2的制备路线：
具体过程为：
将化合物115g(56.37mmol)加入到250ml楔形烧瓶中，加入175ml四氢呋喃并在室温下搅拌。将事先配置好的冷冻的氢氧化钠溶液100ml(1g/ml)加入40ml乙醚液封，加入n-甲基亚硝基脲并将产生的重氮甲烷通入到反应中。至反应液变黄且不褪色，tlc监测(ea/meoh＝5/1)原料反应完全，停止通入，继续搅拌待多余的重氮甲烷挥发后，蒸发掉溶剂，烘干得到13.7g淡黄色固体，收率86.76％。ms(m/z)281(m+1)；1hnmr(400mhz,cd3od)δ:7.37-7.31(m,5h),5.12(s,2h),4.58(m,1h),3.74(s,3h),2.78-2.75(m,2h).
在化合物2的合成过程中，先要制备好产生重氮甲烷的原料n-甲基亚硝基脲，制备过程如下：向1l的楔形烧瓶中加入140ml的甲氨溶液，加水稀释至300ml，在-15℃下搅拌，向体系中滴加浓盐酸140ml，滴毕后将反应移至室温，加入300g尿素，并在110℃下回流18-20h后将反应液冷却，加入110g亚硝酸钠并搅拌溶清待用；用2l的三口瓶中加水600ml，将60ml浓硫酸滴下稀释，并在-15℃下机械搅拌，将回流后的反应液缓慢加入到稀释的硫酸中，有大量淡红色的泡沫状固体产生，抽滤，即得淡红色的产物n-甲基亚硝基脲，置于冰箱中保存待用。
实施例3
化合物3的制备路线：
具体过程为：
将5g(17.85mmol)的化合物2和1.35g(35.65mmol)硼氢化钠加入到100ml楔形烧瓶中，加入40ml无水四氢呋喃并在瓶塞上插入氮气球，并在0℃下搅拌，10min再在加入10ml无水甲醇，体系剧烈产气且原料逐渐溶清，30min后将反应移至室温下进行。5h后tlc监测(ea/meoh＝10/1)原料反应完全。将反应移至低温下，加入2ml饱和碳酸氢钠溶液，将反应液旋蒸至浆状后加入45ml乙酸乙酯，水25ml分层，用乙酸乙酯(45mlx3)萃取水层，合并有机层，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱分离(ea/meoh＝10/1-5/1)得3.29g白色固体，收率73.11％。ms(m/z)253(m+1)；1hnmr(400mhz,cd3od)δ:7.37-7.29(m,5h),5.09(s,2h),4.03(m,1h),3.58-3.55(m,2h),2.53-2.38(m,2h).
实施例4
化合物4的制备路线：
具体过程为：
将0.8g(3.17mmol)化合物3和氢化钠165mg(4.13mmol)加入到100ml两口瓶中，氮气置换后加入60ml干燥的四氢呋喃，在0℃下搅拌。再加入0.68g(6.34mmol)的甲磺酰氯，在室温下搅拌20h后加入165mg(4.13mmol)氢化钠到体系中，并将反应移至50℃下搅拌22h后，tlc监测(ea/meoh＝10/1)原料基本反应完全。将溶剂旋蒸掉后硅胶柱色谱(dcm/ea＝2/1-1/1)分离得0.47g白色固体，收率63.3％。ms(m/z)235(m+1)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.36-7.26(m,5h),5.66(s,2h),5.08(s,2h),4.45-4.41(m,2h),4.20(m,1h),2.77(dd,j＝16,8hz,1h),2.41(dd,j＝16,4hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:175.4,155.8,135.9,128.6,128.4,128.2,73.6,67.248.0,34.8。