一种地佐辛制作工艺流程的制作方法

本发明涉及医药化学技术领域，具体为一种地佐辛制作工艺流程。

背景技术：

地佐辛(13-氨基-5，6，7，8，9，10，11，12-八氢-5-甲基-5，11-亚甲基苯并环癸烯-3-醇)为白色或类白色结晶性粉末，无臭。本品在甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解，在丙酮、乙酸乙酯或氯仿中略溶，在水中几乎不溶，地佐辛是一种强效阿片类镇痛药。地佐辛能缓解术后疼痛，其镇痛强度、起效时间和作用持续时间与吗啡相当。当稳态血药浓度超过5～9ng/ml时，产生缓解术后疼痛的作用；当平均峰浓度达到45ng/ml时则出现不良反应。出现最大镇痛作用的时间比血药浓度达峰时间晚20～60分钟，由于地佐辛具有良好的耐受性和安全性，市场和医疗机构认可度不断提升，因此它的临床需求也不断增大，有望成为市场前景良好的阿片生物碱类镇痛药。

目前，现有的地佐辛制作工艺流程的合成步骤较多，操作比较繁琐，合成周期较长，部分反应条件苛刻，个别反应的安全性不高，因而原料和制剂的成本都较高，从而地佐辛的用药成本偏高，为此，我们提出了一种地佐辛制作工艺流程。

技术实现要素：

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种地佐辛制作工艺流程，解决了合成步骤较多，操作比较繁琐，合成周期较长，部分反应条件苛刻，个别反应的安全性不高的问题。

(二)技术方案

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种地佐辛制作工艺流程，包括如下步骤：

1)地佐胺盐的合成；

2)甲基地佐辛盐的合成；

3)地佐辛粗品的合成；

4)地佐辛粗品的精制与包装。

优选的，所述地佐胺盐的合成工艺包括如下步骤：

1)阮氏镍工序：首先，在开口的100l反应釜中，加入78kg纯化水，开启搅拌，缓慢加入32.8kg氢氧化钠，搅拌溶解，然后，开启降温装置，降温至50℃～60℃，关闭降温装置，搅拌下分批加入50％铝镍合金7.87kg，然后，加毕，搅拌10min，开启升温装置，升温至95℃～100℃，保温搅拌30min，关闭升温装置，然后，开启降温装置，降温至40℃以下，停止搅拌，静置15分钟，用真空吸取上层碱水层，用纯化水洗洗涤3-4次，每次40kg，直至ph为7-8，最后放至不锈钢桶中，最后，用无水乙醇洗2次，每次4l，密封于不锈钢桶中，备用；

2)氢化工序：首先，在50l高压反应釜中，加入阮氏镍、32.8l乙醇、6.56l氨水、地佐酮肟3.28kg，然后，用氮气置换三次，置换压力均为0.2mpa±0.02mpa，最后1次开启搅拌，搅拌2分钟，再用氢气置换三次，置换压力均为0.2mpa±0.02mpa，最后1次开启搅拌，搅拌2分钟，然后，开启搅拌，通入高纯氢，开启升温装置，控制温度为45±5℃，控制氢气压力为3.0±0.5mpa，持续通入氢气，搅拌反应20-24小时，tlc跟踪(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝3∶8)，再者，停止搅拌，关闭氢气阀，排出氢气，用氮气置换三次，置换压力均为0.2mpa±0.02mpa，开启搅拌，在氮气氛围中放料，最后，过滤，阮氏镍在未干时，用无水乙醇洗涤3次，每次1l，滤液减压浓缩至无液体流出，得淡黄色油状物；

3)成盐工序：首先，在80l反应釜中，加入油状物(油状物用部分无水乙醇转移)和26.3l乙醇，开启搅拌，搅拌溶解，然后，滴加浓盐酸，直至ph调至1-2，待析出大量结晶时，开启加热装置，回流30分钟，关闭加热装置，最后，开启降温和搅拌装置，于0℃～5℃析晶4h，关闭降温装置后放料，离心，取出滤饼于55℃～65℃真空干燥，得白色固体(即地佐胺盐)，计算收率。

优选的，所述甲基地佐辛盐的合成工艺包括如下步骤：

1)一次游离：首先，在反应釜中，加入5.76kg地佐胺盐、28kg纯化水和24kg乙酸乙酯，开启搅拌，滴加浓氨水，直至ph值为9～10，搅拌15min，然后，关闭搅拌，静置分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取3次，每次7.5l，合并有机相，最后，有机相用纯化水洗两次，每次7.5l，有机相减压浓缩，蒸除溶剂，得油状物，即一次游离碱；

2)一次拆分：首先，在100l反应釜中，加入2.91kgl-酒石酸和37.4kg无水甲醇，开启搅拌，搅拌溶解后，分批加入一次游离碱/无水甲醇(35kg)溶液搅拌15分钟，然后，加入部分晶种，搅拌至浑浊后，关闭搅拌，在20±10℃环境下，静置析晶2天后过滤，滤液备用，然后，滤饼用无水甲醇(w/v＝1∶40)进行重结晶，待全溶后，常压蒸出约75％无水甲醇，放料至不锈钢桶中，冷却至室温，放置2h以上过滤，合并2次滤液，最后，滤液减压浓缩，蒸除溶剂，得白色固体，即一次拆分产物；

3)二次游离：首先，反应釜中，加入一次拆分产物、28kg纯化水和24kg乙酸乙酯，开启搅拌，后滴加浓氨水，直至ph值为9～10，搅拌15min，然后，关闭搅拌，静置分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取3次，每次7.5l，合并有机相，最后，有机相用纯化水洗两次，每次7.5l，同时有机相减压浓缩，蒸除溶剂，得油状物，即二次游离碱；

4)二次拆分：首先，在100l反应釜中，加入d-酒石酸2.19kg和19.2l无水甲醇，开启搅拌，待搅拌溶解后，分批加入二次游离碱/无水甲醇(19.2l)溶液，搅拌15分钟，然后，关闭搅拌，在20±10℃环境下，静置析晶30小时左右，最后，过滤得湿的甲基地佐辛盐粗品；

5)重结晶：首先，在100l反应釜中，加入湿的甲基地佐辛盐粗品和40倍体积无水甲醇，开启搅拌和加热装置，加热至回流，待全溶后，常压蒸出约75％无水甲醇，关闭加热装置，放料至不锈钢桶中，然后，待冷却至室温后，静置析晶6h以上，后过滤，得滤饼，即湿的甲基地佐辛盐精品，最后，滤饼置于真空干燥箱中，在60℃左右真空干燥至干(真空度≥0.07mpa)，得白色结晶，计算收率。

优选的，所述地佐辛粗品的合成工艺包括如下步骤：

1)脱甲基工序：在反应釜中，加入1.82kg甲基地佐辛盐和48％氢溴酸16l，开启搅拌，通入氮气保护，开启升温装置，待回流平稳后，回流反应2小时，关闭升温装置，开启降温装置，然后，待温度降至80℃左右，关闭降温装置，开启升温装置和水循环真空系统，蒸除溶剂，得固体，趁热过滤，用400ml纯化水洗涤，滤液冷却至室温后，放置冰柜中，冷却析晶4h以上，最后，过滤，得地佐辛氢溴酸盐固体；

2)碱化工序：首先，在100l反应釜中，加入地佐辛氢溴酸盐和62kg纯化水，搅拌溶解(若未溶可补加5.4l水)，然后，滴加浓氨水，直至ph值为9～10，搅拌15min后过滤，滤饼用纯化水洗2～3次，每次1l水，直至ph值为7～8，最后，滤饼置于真空干燥箱中，在60℃左右真空干燥至干(真空度≥0.07mpa)，得地佐辛粗品，计算收率。

优选的，所述地佐辛粗品的精制与包装工艺为：

1)精制工序：首先，在反应釜中，加入地佐辛粗品780g和50％乙醇19.5l，开启搅拌，同时，开启加热装置，升温至回流，溶解后，再加入39g活性炭，回流15分钟，然后，趁热过滤，活性炭用50％乙醇500ml洗涤，合并滤液，然后，将滤液转移入冰柜中，降温至5℃以下，析晶12小时以上后过滤，用300ml冰50％乙醇洗涤滤饼，最后，滤饼置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥至干(真空度≥0.07mpa)，得白色地佐辛精品，计算收率；

2)内包装操作过程：药用塑料袋称重，复核人独立复核皮重，将干燥后待包装产品装入药用塑料袋，称重，复核人独立复核产品毛重，在药用塑料袋中充入定量的氮气，用塑封机封口，使药用塑料袋密封严密，套一层铝塑袋，用塑封机封口，使铝塑袋密封严密，从物料口移出洁净区进入外包间，待贴标签；

3)外包装操作过程：从洁净区移到外包间后，将标签打好，字迹要清晰、内容要准确，打好的标签复核批号、生产日期、重量、有效期至等信息，正确无误，贴到包装桶上，标签贴端正牢固即可。

优选的，所述地佐胺盐的质量标准为在105℃干燥至恒重，失重不得过0.5％，高效液相色谱法测纯度各杂质峰的峰面积比应不大于1.0％，所述甲基地佐辛盐的质量标准为在105℃干燥至恒重，失重不得过0.5％，[α]25d≥-31°，所述地佐辛粗品的质量标准为熔点163℃～169℃，比旋度为-50°至-55°，在105℃干燥至恒重，失重不得过1.0％。

优选的，所述地佐辛成品包装前的取样过程包括以下步骤：

1)取样工具：清洁、干燥的取样勺、与产品内包装容器材质一致的容器(如塑料袋)盛装；

2)取样方法：依照相应操作规程取样，在包装时未封口前随机取样，应覆盖生产前中后的所有样品，样品混合均匀，验证三批取样量为一次全检量、留样量、稳定性考察量，之后取样量为一次全检量、留样量，最后成品容器上不再贴封签，在已取样的容器外悬挂“已取样”牌。

优选的，所述地佐辛成品的质量标准为白色或类白色结晶性粉末，无臭，熔点为165℃～169℃，比旋度为-50°至-55°，最大单个杂质应不大于0.1％；各杂质总和不得大于0.5％，含甲醇应不得过0.3％、乙醇应不得过0.5％、含乙酸乙酯不得过0.5％、含吡啶不得过0.02％，镍残留≤25ppm，减失重量不得过0.5％，遗留残渣不得过0.1％，含重金属不得过百万分之十，(+)地佐辛≤1.0％，按干燥品计算，含c16h23no应为98.5％～102.0％。

优选的，所述地佐胺盐的合成工艺中使用的设备有型号为xk3103b电子秤，型号为sf-100l100l反应釜，型号为whfs-50高压氢化反应釜，型号为lbf450离心机，型号为lbf300离心机1，型号为zkxf真空干燥箱，所述甲基地佐辛盐的合成工艺中使用的设备有型号为xk3103b电子秤，型号为lbf450离心机，型号为lbf300离心机1，型号为zkxf真空干燥箱，所述地佐辛粗品的合成工艺中使用的设备有xk3103b电子秤，型号为sf-100l100l反应釜，型号为lbf450离心机，型号为lbf300离心机1，型号为zkxf真空干燥箱，地佐辛粗品的精制工艺中使用的设备有xk3103b电子秤，型号为lbf450离心机，型号为lbf300离心机1，型号为zkxf真空干燥箱，型号为tl-7粗滤器1，型号为sf-100l100l结晶釜1，型号为20b粉碎过筛机1。

(三)有益效果

本发明提供了一种地佐辛制作工艺流程，具备以下有益效果：

1、本发明通过地佐胺盐、甲基地佐辛盐、地佐辛粗品的合成以及地佐辛粗品的精制与包装四道工序，优化合成步骤以及反应条件，合成周期缩短，同时详细叙述地佐胺盐、甲基地佐辛盐、地佐辛粗品的合成以及地佐辛粗品的精制的详细过程，明确关键工艺参数以及产品的质量标准，使得地佐辛合成工艺过程能够快速把握关键控制点，有助于该合成反应高效稳定进行。

2、本发明明确各中间体的操作工序的关键工艺参数以及各中间体的质量标准，保证中间体的合成质量，利于提高最终地佐辛成品质量。

3、本发明对于地佐辛成品的包装前取样过程中的具体步骤进行明确，可以佐辛成品包装前的产品质量进行抽检，明确产品状体以保证产品的质量，提高成品率。

附图说明

图1为本发明的工艺流程示意图；

图2为地佐胺盐的合成工艺流程示意图；

图3为甲基地佐辛盐的合成工艺流程示意图；

图4为地佐辛粗品的合成工艺流程示意图；

图5为地佐辛粗品的精制与包装工艺流程示意图；

图6为本发明的合成路线图；

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例一：

如图2所示，本发明实施例提供地佐胺盐的合成工艺包括如下步骤：

1)阮氏镍工序：首先，在开口的型号为sf-100l反应釜中，加入78kg纯化水，开启搅拌，缓慢加入32.8kg氢氧化钠，搅拌溶解，然后，开启降温装置，降温至50℃，关闭降温装置，搅拌下分批加入50％铝镍合金7.87kg，然后，加毕，搅拌10min，开启升温装置，升温至97℃，保温搅拌30min，关闭升温装置，然后，开启降温装置，降温至40℃，停止搅拌，静置15分钟，用真空吸取上层碱水层，用纯化水洗洗涤3次，每次40kg，直至ph为7.5，最后放至不锈钢桶中，最后，用无水乙醇洗2次，每次4l，密封于不锈钢桶中，备用；

2)氢化工序：首先，在50l型号为whfs-50高压反应釜中，加入阮氏镍、32.8l乙醇、6.56l氨水、地佐酮肟3.28kg，然后，用氮气置换三次，置换压力均为0.22mpa，最后1次开启搅拌，搅拌2分钟，再用氢气置换三次，置换压力均为0.22mpa，最后1次开启搅拌，搅拌2分钟，然后，开启搅拌，通入高纯氢，开启升温装置，控制温度为45℃，控制氢气压力为3.5mpa，持续通入氢气，搅拌反应20小时，tlc跟踪(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝3∶8)，再者，停止搅拌，关闭氢气阀，排出氢气，用氮气置换三次，置换压力均为0.22mpa，开启搅拌，在氮气氛围中放料，最后，过滤，阮氏镍在未干时，用无水乙醇洗涤3次，每次1l，滤液减压浓缩至无液体流出，得淡黄色油状物；

3)成盐工序：首先，在80l反应釜中，加入油状物(油状物用部分无水乙醇转移)和26.3l乙醇，开启搅拌，搅拌溶解，然后，滴加浓盐酸，直至ph调至1.5，待析出大量结晶时，开启加热装置，回流30分钟，关闭加热装置，最后，开启降温和搅拌装置，于2℃析晶4h，关闭降温装置后放料，离心，取出滤饼于60℃真空干燥，得白色固体(即地佐胺盐)，计算收率。

实施例二：

如图3所示，本发明实施例提供甲基地佐辛盐的合成工艺包括如下步骤：

1)一次游离：首先，在型号为sf-100l反应釜中，加入5.76kg地佐胺盐、28kg纯化水和24kg乙酸乙酯，开启搅拌，滴加浓氨水，直至ph值为9.5，搅拌15min，然后，关闭搅拌，静置分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取3次，每次7.5l，合并有机相，最后，有机相用纯化水洗两次，每次7.5l，有机相减压浓缩，蒸除溶剂，得油状物，即一次游离碱；

2)一次拆分：首先，在型号为sf-100l反应釜中，加入2.91kgl-酒石酸和37.4kg无水甲醇，开启搅拌，搅拌溶解后，分批加入一次游离碱/无水甲醇(35kg)溶液搅拌15分钟，然后，加入部分晶种，搅拌至浑浊后，关闭搅拌，在20℃环境下，静置析晶2天后过滤，滤液备用，然后，滤饼用无水甲醇(w/v＝1∶40)进行重结晶，待全溶后，常压蒸出约75％无水甲醇，放料至不锈钢桶中，冷却至室温，放置2h以上过滤，合并2次滤液，最后，滤液减压浓缩，蒸除溶剂，得白色固体，即一次拆分产物；

3)二次游离：首先，型号为sf-100l反应釜中，加入一次拆分产物、28kg纯化水和24kg乙酸乙酯，开启搅拌，后滴加浓氨水，直至ph值为9，搅拌15min，然后，关闭搅拌，静置分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取3次，每次7.5l，合并有机相，最后，有机相用纯化水洗两次，每次7.5l，同时有机相减压浓缩，蒸除溶剂，得油状物，即二次游离碱；

4)二次拆分：首先，在型号为sf-100l反应釜中，加入d-酒石酸2.19kg和19.2l无水甲醇，开启搅拌，待搅拌溶解后，分批加入二次游离碱/无水甲醇(19.2l)溶液，搅拌15分钟，然后，关闭搅拌，在20℃环境下，静置析晶30小时，最后，过滤得湿的甲基地佐辛盐粗品；

5)重结晶：首先，在型号为sf-100l反应釜中，加入湿的甲基地佐辛盐粗品和40倍体积无水甲醇，开启搅拌和加热装置，加热至回流，待全溶后，常压蒸出约75％无水甲醇，关闭加热装置，放料至不锈钢桶中，然后，待冷却至室温后，静置析晶6h，后过滤，得滤饼，即湿的甲基地佐辛盐精品，最后，滤饼置于型号为zkxf真空干燥箱中，在60℃左右真空干燥至干(真空度≥0.07mpa)，得白色结晶，计算收率。

实施例三：

如图4所示，本发明实施例提供地佐辛粗品的合成工艺包括如下步骤：

1)脱甲基工序：在型号为sf-100l反应釜中，加入1.82kg甲基地佐辛盐和48％氢溴酸16l，开启搅拌，通入氮气保护，开启升温装置，待回流平稳后，回流反应2小时，关闭升温装置，开启降温装置，然后，待温度降至80℃左右，关闭降温装置，开启升温装置和水循环真空系统，蒸除溶剂，得固体，趁热过滤，用400ml纯化水洗涤，滤液冷却至室温后，放置冰柜中，冷却析晶4h以上，最后，过滤，得地佐辛氢溴酸盐固体；

2)碱化工序：首先，在型号为sf-100l反应釜中，加入地佐辛氢溴酸盐和62kg纯化水，搅拌溶解(若未溶可补加5.4l水)，然后，滴加浓氨水，直至ph值为9.5，搅拌15min后过滤，滤饼用纯化水洗2次，每次1l水，直至ph值为7.5，最后，滤饼置于型号为zkxf真空干燥箱中，在60℃左右真空干燥至干(真空度≥0.07mpa)，得地佐辛粗品，计算收率。

实施例四：

如图4所示，本发明实施例提供地佐辛粗品的精制与包装工艺为：

1)精制工序：首先，在sf-100l反应釜中，加入地佐辛粗品780g和50％乙醇19.5l，开启搅拌，同时，开启加热装置，升温至回流，溶解后，再加入39g活性炭，回流15分钟，然后，趁热过滤，活性炭用50％乙醇500ml洗涤，合并滤液，然后，将滤液转移入冰柜中，降温至5℃，析晶12小时后过滤，用300ml冰50％乙醇洗涤滤饼，最后，滤饼置于型号为zkxf真空干燥箱中，在50℃真空干燥至干(真空度≥0.07mpa)，得白色地佐辛精品，计算收率；

2)内包装操作过程：药用塑料袋称重，复核人独立复核皮重，将干燥后待包装产品装入药用塑料袋，称重，复核人独立复核产品毛重，在药用塑料袋中充入定量的氮气，用塑封机封口，使药用塑料袋密封严密，套一层铝塑袋，用塑封机封口，使铝塑袋密封严密，从物料口移出洁净区进入外包间，待贴标签；

3)外包装操作过程：从洁净区移到外包间后，将标签打好，字迹要清晰、内容要准确，打好的标签复核批号、生产日期、重量、有效期至等信息，正确无误，贴到包装桶上，标签贴端正牢固即可。

需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个引用结构”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。